多發(fā)性骨髓瘤患者胸部CT 第4 胸椎平面人體成分與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性分析

［摘 要］ 目的：利用深度學(xué)習(xí)模型自動(dòng)分割初診多發(fā)性骨髓瘤 （MM） 患者胸部CT第4胸椎平面4種人體成分，探討4種人體成分與MM患者預(yù)后的相關(guān)性。方法：對2017年1月-2021年12月于本院確診的MM 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，收集患者的年齡、性別、體質(zhì)量、身高和體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 等臨床信息， 收集患者血清中乳酸脫氫酶（LDH）、血鈣（Ca）、血肌酐（Scr）、白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、β2-微球蛋白（β2-MG） 和血清游離輕鏈水平等實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，利用深度學(xué)習(xí)模型分別將79 例規(guī)律進(jìn)行療效評價(jià)MM 患者的胸部CT 影像結(jié)果分割為胸大肌、胸小肌、皮下脂肪和縱隔脂肪4 種人體成分，采用Image J 軟件分別測量第4 胸椎平面4 種人體成分面積，分析其與MM 患者預(yù)后的相關(guān)性，并進(jìn)行 Kaplan-Meier生存分析。結(jié)果：單因素分析，皮下脂肪面積、血 Ca水平、Scr 水平和國際分期系統(tǒng)（ISS） 分期與MM 患者總生存期（OS） 有關(guān)（HR=2. 260， 95%CI：1. 116～4. 578， P=0. 024； HR=2. 088， 95%CI： 1. 007～4. 327， P=0. 048； HR=2. 209， 95%CI：1. 105～4. 414，P=0. 025；HR=1. 730，95%CI：1. 040～2. 879，P=0. 035）。多因素分析，4 種人體成分中皮下脂肪面積是影響MM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（95%CI： 1. 228～5. 782， P=0. 013）。Log-Rank 檢驗(yàn)，在所有患者中，與皮下脂肪面積高值組比較，皮下脂肪面積低值組MM 患者OS 縮短（P=0. 018）；在不同性別患者中，皮下脂肪面積高值組與皮下脂肪面積低值組MM 患者OS 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）；在未行造血干細(xì)胞移植的患者中，與皮下脂肪面積高值組比較，皮下脂肪面積低值組患者 OS縮短 （P=0. 037）。結(jié)論：第 4胸椎平面 4種人體成分中，皮下脂肪組織面積與MM 患者OS 有關(guān)，是MM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而縱隔脂肪組織、胸大肌和胸小肌面積對MM患者的預(yù)后無預(yù)測作用。

［關(guān)鍵詞］ 多發(fā)性骨髓瘤； 計(jì)算機(jī)斷層掃描； 人體成分； 深度學(xué)習(xí)模型

［中圖分類號］ R733. 3; R814. 42 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma ， MM） 是一種以骨髓漿細(xì)胞異常增殖為病理特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，高發(fā)年齡為50～60 歲，男性略多于女性［1］。MM 患者病情進(jìn)展相對緩慢，不同的個(gè)體異質(zhì)性比較大，對各種化療藥物的反應(yīng)有明顯不同，預(yù)后也存在較大的差異。人體成分是腫瘤患者治療過程中反映患者營養(yǎng)狀況的指標(biāo)之一，可隨著人的年齡和疾病的發(fā)展而變化，因此分析人體成分的變化對于評估患者的預(yù)后和診療情況至關(guān)重要。隨著人工智能的發(fā)展及其在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的應(yīng)用，基于人工智能的全自動(dòng)分割和量化工具逐漸取代了早期耗時(shí)和耗力的人工和半自動(dòng)化的人體成分分割方法，使得人體成分分析在臨床研究中廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)針對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)研究［2］ 顯示： 皮下脂肪含量較高的結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出更長的無病生存期。一項(xiàng)對接受明確放化療的頭頸部癌癥患者的研究［3］ 顯示：高皮下脂肪含量與無轉(zhuǎn)移生存期和總生存期（overall survival， OS） 有關(guān)聯(lián)。TAKEOKA 等［4］收集了56 例初診MM 患者的計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT） 影像或氟代脫氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose， 18F-FDG） 正電子發(fā)射（positron emission tomography，PET） /CT 影像資料，利用閾值法將第3 腰椎平面的人體成分分為皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪和骨骼肌并測量其面積，結(jié)果顯示： 低皮下脂肪組織含量與初診MM 患者較差的預(yù)后有關(guān)聯(lián)。本研究利用深度學(xué)習(xí)模型自動(dòng)分割MM 患者胸部CT 第4 胸椎平面的人體成分，將人體成分分為皮下脂肪、縱隔脂肪、胸大肌和胸小肌4 個(gè)部分，利用Image J 軟件測量各部分人體成分面積并對患者進(jìn)行生存分析， 以期闡明人體成分與MM 患者預(yù)后的關(guān)系，為MM 患者進(jìn)一步治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1 一般資料

回顧性分析2017年1月-2021年12 月于本院初診的MM 患者， 收集并整理患者的臨床信息，選取79 例進(jìn)行規(guī)律治療的MM 患者為研究對象，進(jìn)行人體成分分析及其與患者預(yù)后的相關(guān)性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際骨髓瘤研究小組（International Myeloma Working Group， IMWG） 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5] 的新診斷的MM （newly diagnosed MM，NDMM） 患者； ②有完整的臨床資料； ③規(guī)律治療前行胸部CT 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)其他類型惡性腫瘤；②依從性較差的患者；③由各種原因引起CT 圖像質(zhì)量較差無法識(shí)別的患者。其中男性37 例， 女性42 例， 年齡45～79 歲； IgG 型36 例，IgA 型22 例，IgD 型2 例，輕鏈型15 例，不分泌型4 例。收集MM 患者臨床信息和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）， 血清中乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血鈣（calcium，Ca）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin， β2-MG） 和游離輕鏈水平， 規(guī)律治療前胸部 CT 檢查結(jié)果、國際分期系統(tǒng)（International Staging Systerm， ISS） 分期治療方法、確診日期、死亡日期和最后一次隨訪日期。

1. 2 治療方法

所有MM患者均接受基于蛋白酶體抑制劑的化療方案，其中6 例患者接受造血干細(xì)胞移植。以第一次化療日作為隨訪起點(diǎn)，采用復(fù)診和電話回訪等方式進(jìn)行隨訪， 并規(guī)定2023 年2 月20 日為最后隨訪日期， 患者從確診疾病到死亡所經(jīng)歷的時(shí)間間隔為OS。

1. 3 圖像分析

根據(jù)患者胸部 CT 平掃圖像，選取第4 胸椎平面，采用深度學(xué)習(xí)模型全自動(dòng)分割，將第4 胸椎平面胸部CT 影像分割為皮下脂肪、縱隔脂肪、胸大肌和胸小肌，并利用Image J 圖像處理軟件計(jì)算胸大肌、胸小肌、皮下脂肪和縱隔脂肪面積。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 26. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類資料（患者性別、高LDH、低Hb、高Ca、高Scr、低Alb、高β2-MG、受累/非受累輕鏈、ISS 分期、治療方法和死亡率） 以百分率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2 檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法。 MM 患者年齡和 BMI 以 -x±s 表示，皮下脂肪面積、縱隔脂肪面積、胸大肌面積和胸小肌面積以中位數(shù)（ 四分位區(qū)間）［M （P25，P75）］ 表示，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析， 計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）。采用Kaplan-Meier 生存曲線對MM 患者進(jìn)行生存分析， 并進(jìn)行Log-Rank 檢驗(yàn)。以Plt;0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2. 1 MM患者基線特征

本研究共納入 MM患者79 例，平均年齡（61. 5±8. 7） 歲，男性37 例，女性42 例，中位隨訪時(shí)間為22 （5～73） 個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)共有45 例患者死亡。MM 患者基線特征見表1。

2. 2 MM 患者預(yù)后因素分析

將 4種人體成分以中位數(shù)為界分為低值組和高值組，單因素分析顯示：皮下脂肪面積lt; 中位數(shù)、血Cagt;2. 65 mmol·L-1、Scr≥177 μmol·L-1 和更高的ISS 分期與較短的OS有 關(guān)（HR=2. 260， 95%CI 1. 116～4. 578， P=0. 024； HR=2. 088， 95%CI 1. 007～4. 327， P=0. 048； HR=2. 209， 95%CI 1. 105～4. 414， P=0. 025； HR=1. 730， 95%CI 1. 040～2. 879， P=0. 035）。見表2。

將MM 患者皮下脂肪面積、BMI、性別、確診年齡、LDH、Hb、Ca、Scr、Alb、β2-MG、受累/非受累輕鏈、ISS 分期和治療方法納入模型1 進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：皮下脂肪面積低值組與皮下脂肪面積高值組MM 患者OS 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 95%CI 1. 200～7. 064 ， P=0. 018 ）， 低Alb 組與高Alb 組MM 患者OS 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 95%CI 1. 245～11. 163 ， P=0. 019 ）。將MM 患者皮下脂肪面積、LDH、Hb、Ca、Scr、Alb、β2-MG、受累/非受累輕鏈和ISS 分期納入模型2 進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：皮下脂肪面積低值組與皮下脂肪面積高值組MM 患者OS 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI 1. 503～8. 129，P=0. 004），低Alb 組與高Alb 組MM 患者OS 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI 1. 072～9. 200， P=0. 037）。將MM 患者皮下脂肪面積、LDH、Ca、Alb 和β2-MG納入模型3 進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：皮下脂肪面積低值組與皮下脂肪面積高值組MM 患者OS 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI 1. 228～5. 782，P=0. 013）。見表3。

納入縱隔脂肪面積、BMI、性別、確診年齡、LDH、Hb、Ca、Scr、Alb、β2-MG、受累/非受累輕鏈、ISS 分期和治療方法進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：所有納入變量對MM 患者OS 均無明顯影響（Pgt;0. 05）。見表4。

納入胸大肌面積、BMI、性別、確診年齡、LDH、Hb、Ca、Scr、Alb、β2-MG、受累/非受累輕鏈、ISS 分期和治療方法進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：所有納入變量對MM 患者OS 均無明顯影響（Pgt;0. 05）。見表5。

納入胸小肌面積、BMI、性別、確診年齡、LDH、Hb、Ca、Scr、Alb、β2-MG、受累/非受累輕鏈、ISS 分期和治療方法進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：所有納入變量對MM 患者OS 均無明顯影響（Pgt;0. 05）。見表6。

2. 3 MM 患者生存分析

Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示： 79 例MM 患者中皮下脂肪面積高值組MM 患者中位生存時(shí)間gt;30 個(gè)月， 皮下脂肪面積低值組MM 患者中位生存時(shí)間為24 個(gè)月，與皮下脂肪面積高值組比較， 皮下脂肪面積低值組MM 患者OS 縮短（P=0. 018）（圖1A）； 在男性或女性患者中比較，皮下脂肪面積高值組與皮下脂肪面積低值組患者OS 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LogRank P=0. 161， P=0. 068）（圖1B 和1C）；在未采用造血干細(xì)胞移植的患者中，皮下脂肪面積高值組MM 患者中位生存時(shí)間gt;30 個(gè)月， 皮下脂肪面積低值組MM 患者中位生存時(shí)間為22 個(gè)月，與皮下脂肪面積高值組比較，皮下脂肪面積低值組MM 患者OS 縮短（P=0. 037）（圖1D）。

3 討 論

MM 是血液系統(tǒng)惡性腫瘤中第二大常見疾病，約占血液系統(tǒng)疾病發(fā)病率的10%， 占所有惡性腫瘤發(fā)病率的1% ［6］，其中中老年人多發(fā)。隨著年齡的增長和人口老齡化，MM 發(fā)病率也在逐年增加。近年來，隨著免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和造血干細(xì)胞移植等治療方法的出現(xiàn)，MM 患者預(yù)后也得到極大的改善，但是幾乎所有的患者在治療后期均出現(xiàn)再一次復(fù)發(fā)，其生存時(shí)間差異較大，幾個(gè)月到十幾年不等，10 年生存率只有17%［7］。因此，針對MM 患者預(yù)后的研究對于臨床醫(yī)生制定合適的治療方法、及早干預(yù)可能出現(xiàn)的影響患者預(yù)后的不良反應(yīng)、改善患者生存質(zhì)量和延長患者的生存時(shí)間至關(guān)重要。

由于 MM 病因不明， 起病隱匿， 進(jìn)展緩慢，容易造成漏診和誤診。MM 是一種涉及多個(gè)系統(tǒng)或器官的血液系統(tǒng)疾病，其臨床診斷也有別于其他惡性腫瘤，需要有明顯的外周器官損害的臨床癥狀，如腎功能損害或者溶骨性改變。一旦診斷為MM，患者的病情往往較重，因此需要有更為明確的指標(biāo)判斷患者預(yù)后，制定合理的治療策略并監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)。近年來，針對 MM 患者預(yù)后的研究從年齡、Hb 水平、血清游離輕鏈和腎功能等臨床參數(shù)到生物學(xué)參數(shù)如漿細(xì)胞的增殖活性和β2-MG。隨著二代測序和二代流式細(xì)胞術(shù)的發(fā)展，采用細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志物判斷MM 患者的預(yù)后也被廣泛關(guān)注。MM 的診斷依賴于影像學(xué)檢查，同時(shí)通過人體成分分析和深度學(xué)習(xí)模型可對MM 患者的影像學(xué)圖像進(jìn)行分割和分析，WANG 等［8］ 利用深度學(xué)習(xí)模型對MM 患者的CT 圖像進(jìn)行分割，并且證實(shí)了深度學(xué)習(xí)模型在病灶區(qū)域分割和標(biāo)記中的準(zhǔn)確性及可靠性。

傳統(tǒng)意義上，惡性腫瘤患者是否存在惡病質(zhì)是根據(jù)患者的體質(zhì)量或BMI 來決定的，但是BMI 只考慮了患者的身高和體質(zhì)量，不能明確患者本身肌肉和脂肪的分布情況。另外，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與人體成分有密切關(guān)聯(lián)［9］，因此人體成分指標(biāo)被廣泛研究，并成為評估各種健康狀況（包括癌癥） 患者的重要預(yù)后標(biāo)志物［10-13］， 采用CT 圖像［14］ 進(jìn)行人體成分分析對于評估患者是否存在惡病質(zhì)更為有效。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已證實(shí)基于CT 的人體成分分析在臨床研究中可作為評估腫瘤患者預(yù)后的參數(shù)。研究［15］ 表明： 與傳統(tǒng)的臨床方法比較，從腹部CT 圖像中提取的骨骼肌、腹部脂肪和骨密度的客觀測量值為評估惡性腫瘤患者衰弱及惡病質(zhì)提供了更好的指標(biāo)。目前惡性腫瘤患者入院后常規(guī)進(jìn)行連續(xù)CT 檢查，以進(jìn)行腫瘤分期、診斷、評估治療反應(yīng)和監(jiān)測預(yù)后，為進(jìn)行人體成分分析提供了機(jī)會(huì)。因此基于CT 的人體成分分析可能有助于惡性腫瘤患者的預(yù)后危險(xiǎn)分層， 并制定相關(guān)的治療方案。

本研究旨在探討人體成分與MM 患者預(yù)后的相關(guān)性。通過收集和整理 79 例初診 MM 的患者臨床資料，利用深度學(xué)習(xí)模型分割 MM 患者胸部CT 第4 胸椎平面的人體成分，將人體成分分為皮下脂肪、縱隔脂肪、胸大肌和胸小肌4 個(gè)部分，利用Image J 軟件測量各自面積，并對患者進(jìn)行生存分析。在本研究單因素分析中，BMI、皮下脂肪面積、血Ca、Scr 和ISS 分期是MM 患者OS 的影響因素，其中低皮下脂肪面積與更短的OS 有關(guān)，縱隔脂肪、胸大肌和胸小肌面積與患者的OS 無關(guān)。本研究中多因素分析表明： 皮下脂肪面積是影響MM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，縱隔脂肪、胸大肌和胸小肌面積與 MM 患者的 OS 無關(guān)， 與TAKEOKA 等［4］ 針對MM 患者預(yù)后的研究結(jié)果一致。KIM 等［2］ 對987 例確診的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示：皮下脂肪含量較高的患者有更長的無病生存期。一項(xiàng)對接受明確放化療的頭頸部癌癥患者的研究［3］ 顯示： 高皮下脂肪含量與患者無轉(zhuǎn)移生存期和OS 有關(guān)。本研究的局限性：①本研究為單中心的回顧性研究，且樣本量較小；②雖然胸部CT 在評估患者人體成分方面已經(jīng)被研究證明其有效性和可靠性［16］，但目前針對人體成分分析常選擇腹部CT 影像第 3 腰椎平面進(jìn)行人體成分分析［17-20］， 因?yàn)榈?3 腰椎平面骨骼肌和脂肪組織的截面積與全身骨骼肌和脂肪組織體積有密切關(guān)聯(lián)［21］； ③直接利用深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行胸部 CT 的分割，未利用人工分割的MM 患者胸部CT 進(jìn)行驗(yàn)證，分割結(jié)果可能有誤差。

綜上所述，在4 種人體成分中，低皮下脂肪面積與MM 患者較短的OS 有關(guān)，是MM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，縱隔脂肪、胸大肌和胸小肌面積與MM 患者的OS 無關(guān)。今后應(yīng)充分利用人工智能對MM 患者人體成分進(jìn)行分析，進(jìn)一步明確MM 患者人體成分與預(yù)后的相關(guān)性， 指導(dǎo)臨床醫(yī)生對MM患者制定個(gè)性化治療方法并及早判斷治療后反應(yīng)，采取及時(shí)有效的干預(yù)措施。

利益沖突聲明：

所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：

白雪參與研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和論文撰寫，王晨晨參與數(shù)據(jù)收集，石張鎮(zhèn)參與數(shù)據(jù)分析和整理，畢林濤參與論文審校。

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[基金項(xiàng)目] 吉林省科技廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目（YDZJ202201ZYTS117）