營養調控腸道免疫細胞活化機制研究進展

摘 要：腸道微環境是由腸道細胞、微生物及其代謝產物組成的微觀內環境，對腸黏膜免疫系統的結構與功能的塑造至關重要。本文系統地綜述了腸道微環境營養代謝影響腸黏膜免疫細胞命運的作用機制，以期更好地理解腸道微環境與腸道免疫，為腸道健康和相關疾病的治療提供參考。

關鍵詞：腸道微環境；免疫細胞；腸道微生物；營養代謝

中圖分類號：S815

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）07-2846-13

收稿日期：2023-09-28

基金項目：國家重點研發計劃（2022YFD1300403）；國家自然科學基金（U22A20510）；國家自然科學基金青年基金項目（32102571）；湖南省自然科學基金優秀青年項目（2022JJ20027）；中國農業科研系統專項基金（CARS-35）；云南省重大科技專項（202102AE090046）

作者簡介：宋云方（2000-），女，四川南充人，碩士生，主要從事仔豬腸道發育與免疫研究，E-mail：18084080964@163.com

*通信作者：王 婧，主要從事仔豬腸道發育、母仔營養傳遞及調控研究，E-mail：jingwang023@hunau.edu.cn

Research Progress on the Mechanism of Nutrition Regulating Intestinal Immune

Cell Activation

SONGYunfang^1，2，CHENGHao^1，2，FENGLuya^1，2，BAIPing⁴，DENGYuankun^1，2，

XIAYaoyao³，TANBi’e^1，2，WANGJing^1，2*

（1.Animal Nutrition Genomics and Germplasm Innovation Center，College of Animal

Science and Technology，Hunan Agricultural University，Changsha410128，China;

2.Yuelushan Laboratory，Changsha410128，China; 3.College of Animal Science

and Technology，Southwest University，Chongqing400715，China; 4.Yunnan

Southwest Agriculture and Animal Husbandry Group Co.，Ltd，Kunming650224，China）

Abstract：The intestinal microenvironment is amicroscopic internal environment composed of intestinal cells，microorganisms and their metabolites，which is crucial to the structure and function shaping of intestinal mucosal immune system.This paper systematically reviews the mechanisms of intestinal microenvironment nutrition metabolism affecting the fate of intestinal mucosal immune cells，in order to better understanding the intestinal microenvironment and intestinal immunity，and providing references for the treatment of intestinal health and related diseases.

Key words：intestinal microenvironment; immune cells; gut microbes; nutrient metabolism

*Corresponding author：WANG Jing，E-mail：jingwang023@hunau.edu.cn

健康的腸道對于多種生理過程至關重要，它在免疫防御和營養的消化、吸收方面均發揮著顯著作用^[1-2]。腸道穩態失衡可能會導致多種疾病的發生和進展^[3]，如炎癥性腸病、腸道腫瘤^[4]。腸道微環境由腸道細胞、腸道微生物及其代謝產物共同組成^[5]，其中各組分的平衡是維護腸道屏障的完整性和阻止有害物質滲透的關鍵^[6]。不同微生物組成和細胞比例可影響腸道微環境中代謝產物濃度和酸堿度（pH）等，繼而改變免疫細胞的增殖與分化命運^[7]。腸道作為機體最大的免疫器官，其微環境的改變直接影響著腸道免疫平衡和感染防御機能，進而對宿主健康產生重要影響^[8]。

本文綜述了近幾年腸道微環境與免疫細胞命運調控機制的相關報道，探討調控腸道免疫細胞分化的關鍵途徑、腸道微環境各營養物質與腸道免疫細胞增殖和分化間的相互作用、飲食與微生物對腸道微環境和免疫的影響，旨在為營養干預調控腸道健康和相關疾病提供參考。

1 腸道微環境

腸道微環境由腸道細胞、微生物及其代謝產物組成，是免疫細胞發育、增殖、分化過程中所處的微觀內環境^[5]。腸道微環境受多種因素的影響，包括腸腔內微生物的載量和種類在不同腸段有較大差異^[9-10]、消化道內pH從胃到結腸逐級升高以及腸腔內氧氣含量和代謝產物隨微生物區系的變化而改變^[11]。

腸道微環境對維持腸道黏膜免疫平衡、保護黏膜屏障、誘導免疫耐受具有重要意義。在腸道受到外源或內源抗原攻擊時，不同腸段獨特的微環境可以激活不同的免疫細胞群，并發起相應的免疫分子防御^[7]。腸道微環境可調節免疫細胞分布、活化和功能，影響腸道黏膜免疫應答的調控，維持腸道黏膜免疫的平衡^[12]。此外，腸道微環境還參與誘導腸道黏膜的免疫耐受，防止過度免疫，減少腸道黏膜炎癥和自身免疫疾病的發生^[13]。總之，腸道微環境與免疫細胞共同組成了腸道的一道屏障，維持著腸道穩態，對宿主抗感染的能力至關重要。

其中，腸道免疫細胞通過多種信號通路和因子進行調控，以適應腸道微環境的需要。T細胞分化受到T細胞受體（TCR）和CD28-CD80/86共刺激分子等信號通路的激活，細胞因子信號通路和Notch信號通路也在其中發揮重要作用^[14-15]。B細胞分化則受到B細胞受體（BCR）、CD40/CD40L、Toll樣受體（TLR）和細胞因子等信號通路的調控，產生不同亞型的抗體^[14，16]。巨噬細胞通過細胞因子和TLR通路進行調控，而樹突細胞的分化則受到FMS樣酪氨酸激酶3配體（FLT3L）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、TLR等信號通路的調控^[14]。這些信號通路不僅在腸道微環境中相互作用，還與微環境營養代謝有著密切的聯系。

2 微環境營養代謝與免疫細胞命運

在微環境中，離子濃度、酸堿度、氧氣水平和代謝產物等都可以直接或間接影響腸道免疫細胞的分化和功能^[17-18]。以下對5類腸道微環境中主要的營養物質及其代謝產物進行了總結，并討論其對免疫細胞命運的調控作用。

2.1 氨基酸及其代謝產物與免疫細胞命運

氨基酸代謝是細胞命運的決定因素，尤其是功能性氨基酸調節細胞的增殖、凋亡和分化，促進腸道健康^[19]。腸道微環境失調時，部分氨基酸含量顯著上調或下調，提示其參與腸道免疫調控^[20-21]。在某些情況下，某些特定的氨基酸已被證明會對腸道微環境中的免疫細胞分化和凋亡起到調節作用（表1）。

2.1.1 氨基酸及其代謝產物調節腸道T細胞分化

T細胞的活化、增殖與分化等生理過程均依賴于氨基酸的運輸和代謝^[17]。氨基酸通過影響代謝途徑和表觀遺傳調控，決定T細胞的命運及功能。谷氨酰胺代謝產生的α-酮戊二酸（α-KG）能夠改變哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號傳導相關的特定基因位點，促進CD8⁺T細胞活化^[17]。此外，特定的氨基酸供應和調節可以影響T細胞分化。例如，在體外T細胞活化期間添加精氨酸促進T細胞氧化磷酸化，適當地減少T細胞培養基中的谷氨酰胺和甲硫氨酸含量可調節T細胞谷氨酰胺代謝和染色質甲基化程度，誘導更多的記憶T細胞產生^[17-18]。

氨基酸還可以與細胞表面受體結合，調節T細胞的分化和功能。如色氨酸代謝產物犬尿氨酸被T細胞攝取后，與芳香烴受體（AhR）結合，促進調節性T細胞（Tregs）的細胞分化，同時抑制效應T細胞的功能^[22]。此外，吲哚乙酸（IAA）通過激活AhR、下調孤兒核受體（RORγt）和信號轉導及轉錄激活蛋白3（STAT3）來降低輔助性T細胞17（Th17）的數量^[23]。苯丙氨酸與異亮氨酸經轉運體SLC7A5進入T細胞后，促進Th1細胞極化^[24]。

此外，氨基酸可為三羧酸循環提供中間產物，參與免疫應答。如L型氨基酸轉運蛋白1（LAT1）在T細胞中表達，維持了活化T細胞對支鏈氨基酸（BCAA）的持續供應，這對Th1和Th17細胞的生成非常重要^[25]。支鏈氨基酸轉氨酶（BCAT1）將BCAA轉化為支鏈α-酮酸，繼而脫羧形成輔酶A（CoA）衍生物，從而增強糖酵解，以支持Th1和Th17細胞的生成^[25]。

最后，氨基酸還能塑造胞外氧化還原環境，調節細胞免疫。如谷胱甘肽（GSH）分解為半胱氨酸，降低細胞外氧化還原電位，從而促進CD4T⁺_eff細胞增殖^[25]。此外，Tregs細胞需要消耗GSH來維持功能^[25]。

2.1.2 氨基酸及其代謝產物與腸道B細胞命運

胞內外的氨基酸及其代謝產物水平在控制B細胞分化中起重要作用，氨基酸增加或缺乏會改變腸道B細胞亞型組成^[26-27]。如甲硫氨酸缺乏時肉雞十二指腸和空腸中IgA⁺B細胞數量減少，以及sIgA、IgA、IgG和IgM的含量也減少^[26]。硫代半胱氨酸通過增加B細胞中丙酮酸激酶同工酶2（PKM2）的蛋白表達和糖酵解酶活性，激活B細胞^[27]。γ-氨基丁酸（GABA）缺乏會改變腸道IgA⁺B細胞反應；而GABA能夠通過GABA-GABAR-mTORC1信號傳導促進生發中心（GC）B細胞分化，增加腸道派氏結IgA⁺B細胞數量^[28]。色氨酸通過AhR調節產生IL-10的CD19CD21^+++hiCD24^hi Bregs的分化和功能^[29]。同時，色氨酸代謝產物IAA和內毒素（LPS）聯合作用通過TLR4激活核轉錄因子-κB（NF-κB），誘導IL-35⁺B細胞的生成，并促進孕烷X受體（PXR）、類視黃醇X受體（RXR）和組成型雄甾烷受體（CAR）的活性，從而誘導IL-35表達^[29]。

2.1.3 氨基酸及其代謝產物調控腸道巨噬細胞極化

氨基酸代謝參與調控巨噬細胞的分化和功能，通過影響不同的信號通路和代謝需求，調節腸道微生物群落，從而間接調控巨噬細胞的分化和功能。精氨酸和脯氨酸代謝增強可以促進淋巴結中巨噬細胞反應，刺激漿細胞分化和IgG產生^[30]。而絲氨酸代謝缺乏，會導致S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依賴性組蛋白H3賴氨酸27三甲基化的啟動子豐度降低，從而增加胰島素樣生長因子1（IGF1）的表達^[31]。IGF1隨后激活p38依賴性Janus激酶（JAK）-STAT1軸以促進M1巨噬細胞極化并抑制STAT6介導的M2巨噬細胞激活^[31]。此外，GABA缺乏通過增加其啟動子區域的DNA甲基化抑制轉錄因子KID3的表達，降低巨噬細胞中IL-1β的產生^[32]。谷氨酰胺代謝需求增加，會導致谷氨酰胺在微環境中積累，谷氨酰胺產生的α-KG通過抑制NF-κB通路來限制M1巨噬細胞的激活，而蛋氨酸缺乏會抑制LPS誘導的巨噬細胞的IL-1β表達，從而抑制M1巨噬細胞極化^[33-36]。精氨酸的耗竭可抑制M2巨噬細胞極化，犬尿氨酸的積累促進M2巨噬細胞極化，此外，補充精氨酸可以顯著增加小鼠M1巨噬細胞的數量^[33-37]。

2.2 脂肪酸及其代謝產物與免疫細胞命運

已知脂肪酸可以調節免疫效應細胞的功能，在腸道免疫中起重要作用（HindⅢ和BamHⅠ內切酶、Taq DNA）^[38]。它們作為細胞膜成分和合成前體，影響蛋白質結構共價修飾，調節腸道免疫細胞命運^[39]（表2）。

2.2.1 脂肪酸及其代謝產物與T細胞命運

脂肪酸對于T細胞活化和譜系具有調節作用^[40]。包括抗炎作用和激活G蛋白偶聯受體120（GPR120）來降低轉化生長因子激酶1（TAK1）磷酸化水平，抑制下游蛋白激酶（IKK）-NF-κB信號通路的活化，同時影響多種信號蛋白的募集和激活，如Src家族激酶Lck、Fyn和LAT等^[41-42]。研究還發現，給小鼠喂食二十碳五烯酸（EPA）后，CD4⁺T細胞表面的活化負反饋因子CTLA-4的表達增強^[41]。此外，脂肪酸廣泛抑制了CD4⁺T細胞的下游激活信號，包括線粒體易位、IL-2分泌和淋巴細胞增殖^[41]。長鏈ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）即二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）直接調節質膜上的IL-6/gp130信號通路，在IL-6刺激下降低gp130的二聚化，抑制STAT3磷酸化，從而抑制下游Th17分化^[41]。

亞油酸作為最豐富的ω-6脂肪酸，可以通過線粒體重編程改善CD8⁺T細胞的功能和記憶T細胞的分化^[43]。同時，妊娠母牛大量補充共軛亞油酸會增加腸系膜淋巴結中的CD4⁺T細胞亞群，并減少空腸固有層的CD4⁺T細胞亞群^[44]。共軛亞油酸可以直接抑制Th17細胞的CD25表達，并抑制其產生IL-2和IL-17^[45]。同時，間接地通過樹突（DC）細胞調節Th細胞因子的產生，使IL-2和IFN-γ的產生減少^[45]。

2.2.2 脂肪酸及其代謝產物與樹突細胞

脂肪酸能調節DCs的功能和細胞因子的產生^[46]。ω-3PUFA通過抑制p38磷酸化來抑制LPS介導的幼稚DC活化^[47]。ω-3PUFA還可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）并抑制NF-κB的活化，減少IL-12細胞因子家族成員（IL-12p70，IL-23和IL-27）的產生，降低CD40、CD80、CD86和主要組織相容性復合體II（MHC II）的表達，同時增強IL-10的產生以及IL-10R的表達^[48-49]。共軛亞油酸則抑制DC中的NF-κB活化和IL-12產生，同時促進IL-10的產生，并減少IL-17、IL-2和INF-γ的分泌^[45-46，50]。

2.3 碳水化合物及其代謝產物與免疫細胞命運

碳水化合物可以通過模式識別受體如TLR2、TLR4或AhR直接與免疫細胞互作，也可以作為益生元改變腸道微生物群結構來影響腸道免疫功能^[23，51]（表2）。

2.3.1 單糖

高單糖攝入可能導致免疫系統功能受損，改變腸道微生物群結構和腸道屏障通透性，導致慢性炎癥反應^[52]。果糖過量會導致免疫細胞代謝重排、腸道微生物群落結構改變和腸道屏障通透性破壞^[51]，從而導致致病微生物入侵腸黏膜，致病微生物與TLR4結合激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/NF-κB和JAK2/STAT3通路，導致炎癥因子增加，如IL-1β、IL-6和TNF-α^[51，53]。高葡萄糖攝入可作用于CD4⁺T細胞，通過增加線粒體活性氧（ROS）濃度激活TGF-β，與微環境中的IL-6一起誘導轉錄因子ROS的表達，促進T細胞分化為Th17細胞^[52]。此外，葡萄糖還通過激活mTOR信號通路抑制B細胞凋亡^[52]。高水平的葡萄糖攝入導致TLR4活性增加，激活NF-κB和MAPK信號通路，促進巨噬細胞產生IL-6、IL-1β和TNF-α^[52]。

2.3.2 多糖

膳食多糖可以直接作用于TLR等信號通路影響腸道免疫細胞的命運和功能，也可以調節腸道代謝產物進而調控腸道免疫^[54-55]。據報道，β-葡聚糖（巖藻聚糖、茯苓多糖等）具有抗炎和免疫調節作用^[56]。例如，巖藻聚糖可以作用于環氧化酶2（COX-2）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS），減少促炎因子（如TNF-α，IL-6和IL-1β）的產生^[54]；或抑制TLR介導的MyD88、IKK復合物，阻礙NF-κB和MAPK活化，從而減少促炎因子的產生^[54]。茯苓多糖可能通過TLR4信號通路起作用，特別是通過MyD88依賴性途徑，增加MyD88和TRAF6表達，從而促進細胞因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ分泌^[57]。

果膠作為腸道免疫調節劑，促進腸道發育并調節腸道菌群，通過與TLR2結合，特異性抑制促炎TLR2-TLR1途徑，從而上調促炎因子如TNF-α、IFN-γ和IL-17的分泌^[58-59]。菊粉在腸道穩態和免疫力中起重要作用，通過誘導腸道產生短鏈脂肪酸（SCFAs）來增強益生菌的生長，減少黏膜炎癥^[55]。然而，過量補充精制菊粉可能導致腸腔中琥珀酸異常積累，促進結腸炎癥^[60]。

2.3.3 短鏈脂肪酸

SCFAs是腸腔內碳水化合物主要的微生物代謝產物，可減少炎癥，修復腸道屏障，并誘導特異性免疫細胞的增殖，抑制巨噬細胞和DC等反應性細胞^[61]。SCFAs可調節T細胞分化并促進腸道T細胞進入循環和遠程組織^[23，62]。乙酸鹽通過p70S6激酶（S6K）的乙酰化和核糖體蛋白S6（rS6）的磷酸化激活mTOR信號傳導，以GPR41/GPR43非依賴性方式促進Th1、Th17和產生IL-10的CD4⁺T細胞的分化^[63-64]。丙酸通過調節G蛋白偶聯受體6和細胞內組蛋白去乙酰化酶（HDAC），參與調節Th17、Tregs細胞的分化^[62]。Kim等^[65]證明，SCFAs可刺激B細胞代謝和漿細胞分化。補充丁酸鹽能增加血清素衍生物代謝物5-HIAA的水平，作用于AhR，促進Breg極化^[66]。丁酸鹽通過RAR相關的孤兒受體α（ROR-α）和核受體亞家族1，促進B細胞向產生IL-10的B細胞分化，而抑制產生IL-17的B細胞分化^[67]。SCFAs可顯著降低巨噬細胞中HDAC mRNA的表達，抑制NOD樣受體熱蛋白域相關蛋白3（NLRP3）介導的炎癥信號通路，抑制巨噬細胞激活^[23]。丁酸還可以重新編程巨噬細胞代謝，促進M2巨噬細胞極化^[23]。

2.4 其他營養元素與免疫細胞命運

2.4.1 微量元素

微量元素是多種蛋白質的組成部分，這些蛋白質充當酶、轉錄因子，或在細胞信號傳導、DNA修復和復制中扮演重要角色^[68]。鋅作為轉錄因子和DNA復制酶的配體，促進T細胞和B細胞的增殖和分化^[69]。缺鋅會導致Th1細胞因子分泌減少，改變Th1/Th2比例，增加Tregs細胞的數量和活性，同時有研究表明，鋅可抑制Th17細胞的分化^[69]。鋅轉運蛋白ZIP10促進B細胞受體信號的表達，誘導B細胞成熟和抗體的生成^[69]。ZIP8促進巨噬細胞攝取鋅，抑制過度的炎癥反應^[69]。

硒是氧化還原酶的組成部分，具有抗氧化作用，保護免疫細胞免受氧化應激的損害^[68]。硒可以調節硒蛋白的表達或活性來調控免疫，如增強谷胱甘肽氧化物酶（GPXs）和硫氧還蛋白還原酶（TXNRDs）的活性，降低巨噬細胞中的促炎介質，減少Th2刺激細胞因子IL-10的分泌^[68-69]。高硒飲食誘導CD4⁺T細胞分化為Th1細胞，增加IL-12p40和IFN-γ分泌^[68]。硒還可以促進M1巨噬細胞向M2巨噬細胞轉化，抑制炎癥反應^[69]。

鐵是細胞色素酶、髓過氧化物酶和其他含血紅素過氧化物酶的組成部分，在免疫反應中起核心作用^[68]。低鐵狀態有利于M1巨噬細胞和Th1細胞免疫應答；而過高濃度的鐵對巨噬細胞有抑制作用^[68]。巨噬細胞缺鐵時，會激活轉錄因子增強抑菌效果^[69]。此外，在小鼠腸道中，經腹腔補充鐵劑可引起CD4⁺T細胞減少，降低促炎因子的表達^[69]。過量的鐵會增加促炎因子的表達，抑制Tregs細胞的極化，并通過抑制酶激活誘導的胞苷脫氨酶（AID）來抑制B淋巴細胞中的DNA重組^[68]，促進B細胞增殖和漿細胞的分化^[69]。

2.4.2 維生素

維生素作為免疫調節劑在腸道免疫中發揮特殊作用，直接影響免疫細胞和免疫反應^[70]。

維生素E是一種親脂性抗氧化劑，在免疫反應期間對細胞和功能成分起保護作用^[68]。它對巨噬細胞和T細胞的增殖、分化以及抗體的產生都有影響，并能增強活化的幼稚T細胞的增殖和IL-2的分泌，上調細胞因子IL-2，TNF-α，IFN-γ和IL-10的表達^[68]。

維生素C是水溶性環境中最重要的抗氧化劑之一，它可以促進T細胞的增殖、分化和成熟，以及促進B細胞的成熟，并作為甲基胞嘧啶雙加氧酶（TET）的輔助因子，參與Th細胞的分化，維持Tregs細胞的活性^[68]。

維生素B作為酶輔助因子參與能量代謝和有機分子合成，葉酸、鈷胺素（維生素B₁₂）和維生素B₆（吡哆醛，吡哆醇和吡哆胺）在核苷酸合成以及蛋白質和DNA的甲基化中充當一個碳供體，對免疫應答有直接的調節作用^[68]。葉酸缺乏會降低樹突細胞IL-12、TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌，導致CD4⁺T淋巴細胞分化受損；而補充葉酸則會抑制T細胞的增殖和Th2細胞因子IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-17、IL-33的分泌^[68]。另外，維生素B₃（煙酸）及其衍生物在M1型巨噬細胞的成熟中發揮作用，并有助于向M2型巨噬細胞極化^[71]。維生素B₅（泛酸）干擾NF-κB和NRF2的mRNA，調節免疫細胞的分化^[71]。維生素B₉（葉酸）與Tregs細胞上的葉酸受體4（FR4）結合，當維生素B₉減少時，誘導Tregs細胞凋亡，從而導致炎癥反應加重^[71]。

視黃醇（維生素A）和RXR均在T細胞、B細胞和樹突細胞中表達^[68]。視黃醇促進DC發育和分化為特定的亞群，這些亞群將抗原呈遞給CD4⁺T細胞，誘導Th細胞向分泌IL-17的炎性Th17細胞極化^[68]。在非炎癥穩態環境中，視黃醇促進Tregs細胞發育并減少IL-6來下調Th17效應細胞的數量，而在炎癥條件下，抑制Tregs細胞的分化^[68]。此外，視黃醇還調節巨噬細胞發育和分化，增加巨噬細胞促炎因子的分泌^[68]。

維生素D與其受體結合，影響腸道免疫細胞功能。維生素D可以調節杯狀細胞分泌黏液，從而限制微生物群進入腸黏膜屏障^[71]。在腸道免疫細胞中，維生素D抑制炎癥反應，阻止NF-κB活化，促使巨噬細胞極化為M2巨噬細胞，增加IL-10的分泌，同時減少TNF-α的分泌^[71]。

總之，微量元素和維生素在腸道免疫細胞分化和功能中扮演重要角色，直接影響免疫細胞和免疫反應（表3）。

3 飲食和微生物改變腸道微環境調控免疫細胞命運

腸道微環境受飲食和腸道微生物調控，變化飲食或改變腸道菌群結構都將影響微環境穩態。

3.1 飲食與腸道微環境

3.1.1 高糖與高脂飲食

高脂肪和高糖飲食模式會干擾免疫細胞發育、活化和功能，打破腸道微環境的平衡，誘發腸道疾病的發生^[72]。高糖飲食增加促炎因子分泌，使腸道中的益生菌（如乳桿菌）含量顯著減少，并增加了降解黏液細菌（如阿克曼氏菌）的定植，繼而侵蝕結腸保護性黏液層，刺激細胞因子IL-12p70和TNF-α的分泌，誘發結腸炎^[73]。高糖飲食也可能導致腸道免疫細胞的過度活化和增殖，上調活化T細胞細胞膜上的葡萄糖轉運體（GLUTs）水平，通過GLUT3依賴性組蛋白乙酰化調控Th17細胞的效應器功能，顯著促進Th17細胞數量增加，誘導IL-17表達^[74]。高脂飲食改變腸道微生物群落結構和多樣性，進而刺激免疫細胞分化失衡，促炎細胞因子分泌增多擾亂腸道微環境，導致腸道炎癥發生^[75]。有研究表明，高脂飲食減少小鼠腸道共生菌豐度，導致小腸黏膜固有層中的Th1細胞的比例升高，同時Th17細胞的比例和數量顯著降低^[76]。高脂飲食還會使色氨酸代謝和組氨酸代謝發生顯著變化，AhR配體、色氨酸代謝產物吲哚乳酸、吲哚-3-乙酸酯、1H-吲哚-3-甲醛等顯著降低，從而影響Tregs細胞的分化^[71]。

3.1.2 地中海飲食和高纖維飲食

地中海飲食（MD）富含抗氧化和抗炎物質，如單不飽和脂肪酸（MUFAs）、多不飽和脂肪酸（PUFAs）、多酚、黃酮類化合物、植物甾醇、維生素（β-胡蘿卜素、維生素C、維生素E）、礦物質和微量營養素等，可以保護腸道免疫屏障并對微生物菌群產生積極的影響^[77]。一方面，MD改變腸道微生物群落結構，調控腸道微環境，影響免疫細胞分化和功能。有研究發現，MD可以增加腸道中產生短鏈脂肪酸的微生物群，促進sIgA、SCFAs的產生，繼而發揮抗炎作用^[78-79]。富含MUFAs的MD促進乳酸菌（主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌）及其在GALT中的生物活性代謝物，誘導IL-6、IL-17A、TNF-α和IL-17產生^[71]。另一方面，MD飲食中的營養代謝物可以參與調控免疫信號通路，影響免疫細胞的命運。多酚類物質白藜蘆醇（RSV）可阻斷TLR4信號通路，從而下調Th17細胞和IL-17^[71]。槲皮素（QUE）可干擾免疫信號通路，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6產生，并抑制Th1分化^[71]。

高纖維飲食促進益生菌生長，減少有害菌定植，對腸道微環境產生積極影響^[80-81]。此外，補充低聚果糖（FOS）可以下調炎癥級聯反應，降低派氏結中促炎因子IL-1β的水平，同時劑量依賴性地增加派氏結中IL-10、IL-5和IL-6的分泌，并促進盲腸黏膜中IgA⁺B細胞的增加，使IgA濃度升高^[11，82]。

3.2 微生物與腸道微環境

腸道微生物是主要的免疫促成者，促進免疫過程，維持微環境穩態，抵抗病原體入侵^[83]。

3.2.1 細菌

腸道細菌與免疫細胞間相互作用維持腸道免疫穩態和功能。如沙門氏菌感染時，上皮內淋巴細胞（IEL）的氧化磷酸化和無氧酵解激活mTOR誘導γδ T細胞代謝重編程，促進黏膜穩態^[84]。鼠檸檬酸桿菌感染初期，三羧酸循環和氧化磷酸化會下調，隨后激活Th17細胞和3型固有淋巴細胞（ILC3），通過mTOR通路促進IL-22和IL-17A的產生^[84]。而益生菌與TLRs相互作用，抑制巨噬細胞中的NF-κB，并抑制炎癥因子的產生，一些研究還表明，益生菌通過誘導單核細胞/巨噬細胞產生IL-12來激活NK細胞^[85-86]。雙歧桿菌刺激TLR2，誘導DC成熟和IL-10產生^[86]。脆弱擬桿菌則促進Th1和Tregs的分化^[87]。

3.2.2 真菌

腸道真菌紊亂會造成嚴重的感染，真菌通過酶和毒素或細胞壁多糖影響宿主代謝和免疫^[88]。真菌識別受體通過銜接蛋白CARD9和激酶SYK觸發信號傳導，誘導結腸炎癥小體（如IL-18）的激活，促進IFN-γ的產生，抑制結腸炎癥^[89]。白色念珠菌可以易位到腸道固有層中加重腸道炎癥^[90]。它通過巨噬細胞中的低氧誘導因子-1（HIF-1）依賴性糖酵解來調節IL-7的產生，單獨或與IL-1β和IL-23聯合，通過AhR和STAT3誘導固有淋巴細胞產生IL-22^[90]。同時，IL-17結合NK細胞上的IL-17受體，促進GM-CSF分泌來抗真菌免疫^[91]。

3.2.3 病毒

炎癥性腸道病毒通過信號通路調控腸道細胞因子的產生。炎癥性腸病（IBD）病毒誘導促炎因子如IL-6、TNF和IL-15產生，而非IBD病毒則減少了病毒受體、信號適配器和干擾素刺激基因，如TLR7、TLR8、IFIT2、IFIT3、RSAD2，IFI44L等^[3]。相反，克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）病毒組能促進巨噬細胞的炎癥途徑，包括細胞因子（IL6、IL1B、IL8和IFNG）和趨化因子（CCL1、CCL20、CCL24、CXCL3和CXCL5）^[3]。病毒感染調控腸道微生物結構，改變微生物代謝產物種類，驅動細胞因子釋放。患者感染冠狀病毒COVID-19后，其腸道微生物群落結構發生顯著變化，氨基酸代謝產物顯著富集（如谷氨酰胺、蘇氨酸、脯氨酸等），驅動IL-6、IL-18、CXCL-9、CXCL-10、CXCL-13、CCL3、GM-CSF釋放^[92]。COVID-19患者腸道中B.adolescentis，F.prausnitzii，E.rectale等細菌顯著下調，可能與炎癥反應減少相關；其中，F.prausnitzii可以誘導結腸調節性T細胞的啟動，分泌抗炎細胞因子IL-10^[92]。

4 總結與展望

腸道微環境是腸道細胞、微生物及其代謝產物組成免疫細胞發育、增殖、分化過程中所處的微觀內環境。腸道免疫細胞的命運受多種信號通路調控，包括TCR信號通路、BCR信號通路和TLR信號通路等。由于細胞分化機制復雜，受到腸道微環境的營養物質及其代謝產物、微生物的共同影響和調控。雖然已有很多關于腸道營養物質及微生物調控腸道免疫細胞分化的研究，然而，腸道微環境與腸道免疫細胞分化命運的互作機制仍有待挖掘。因此，進一步研究腸道微環境中微生物及其營養代謝物對腸道免疫細胞命運調控的分子機制、挖掘關鍵調控靶標和開發營養干預新技術，對維持腸道發育和健康具有重要意義，同時能夠為相關腸道或炎癥性疾病的預防和治療提供新思路。

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（編輯 范子娟）