骨管技術在Ⅱ期下頜骨藥物相關性頜骨壞死手術中的應用初探

[摘要] 目的 探討手術聯合骨管技術在Ⅱ期下頜骨藥物相關性頜骨壞死（MRONJ） 治療中的效果。方法 納入2020 年6 月—2023 年6 月期間21 例行手術治療的Ⅱ期下頜骨MRONJ 患者，回顧分析患者的臨床資料（性別、年齡、原發疾病、藥物名稱及給藥方式、術前是否停藥和預后）。其中男性14 例，女性7 例，發病時平均年齡為（68.33±10.74） 歲。根據美國口腔頜面外科醫師協會的指南對患者進行分期，納入患者為Ⅱ期下頜骨MRONJ，治療方式為頜骨部分切除術聯合骨管技術，術中軟組織無張力嚴密縫合。術后定期隨訪，并根據患者的臨床表現及影像學檢查等評價手術療效。采用簡版SF-12 量表對所有患者進行術前和術后生活質量評價。結果 本組患者共21 例，術后隨訪8～38 個月，17 例患者黏膜愈合良好（80.95%），臨床伴隨癥狀消失，無新的死骨形成。患者術后生活質量評分［（83.62±5.90） 分］ 顯著高于術前［（63.67±4.70） 分］（Plt;0.05）。結論 手術聯合骨管技術在較為難治的Ⅱ期MRONJ 患者中是一種有效的治療方法，成功率高。

[關鍵詞] 下頜骨； 藥物相關性頜骨壞死； 手術治療； 頜骨部分切除術

[中圖分類號] R782.05 [文獻標志碼] A [doi] 10.7518/hxkq.2024.2024133

藥物相關性頜骨壞死（medication-related osteonecrosisof the jaw，MRONJ） 是長期使用抗骨吸收（如雙膦酸鹽類）、抗血管生成如抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體（貝伐單抗等）、酪氨酸激酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（manmalinan targetof rapamycin，mTOR） 抑制劑、抗腫瘤壞死因子（如依那西普）、抗cd20 抗體（利妥昔單抗）、免疫調節劑（甲氨蝶呤、皮質類固醇） 甚至一些選擇性雌激素受體調節劑（如他莫昔芬） 類藥物預防和治療骨質疏松癥、多發性骨髓瘤、惡性腫瘤、高鈣血癥和骨轉移等疾病所引起的嚴重并發癥，對患者的生活質量和社會心理等方面均造成嚴重的負面影響[1-3]。目前有關MRONJ 的發病機制眾多，但是其確切的發病機制仍不清楚，其中雙膦酸鹽類和抗血管生成藥物使血管生成受到抑制是其中發病機制之一，造成頜骨局部缺血，引起軟組織和骨組織壞死[4]，并通過深入研究蛋白質、基因及miRNAs 的特異性變化，進一步揭示了MRONJ疾病背后的分子機制[4-5]。但是臨床治療一直是一個難題，本研究通過頜骨部分切除術聯合骨管技術，增加病變區域余留頜骨血液供應，以解決血管生成受到抑制的問題，回顧性探討該方法在較為難治的Ⅱ期下頜骨MRONJ 患者中的治療效果，以期為臨床提供參考。

1 材料和方法

1.1 病例資料

本研究為回顧性研究，研究經南京大學醫學院附屬口腔醫院倫理委員會批準［批準號：2016-NL-005 （KS）］，患者均簽署知情同意書。納入2020 年6 月—2023 年6 月就診于南京大學醫學院附屬口腔醫院·南京市口腔醫院口腔頜面外科一病區收治的Ⅱ期下頜骨MRONJ 經手術聯合骨管技術治療的21 例患者，其中男性14 例，女性7 例，發病時年齡為（68.33±10.74） 歲。在21 例患者中，骨質疏松2 例，惡性腫瘤19 例（前列腺癌5 例，乳腺癌4 例，肺癌5 例，膀胱癌1 例，惡性淋巴瘤1例，腎惡性腫瘤2 例，胸腺癌1 例）。3 例患者用藥方式為口服，1 例口服阿侖膦酸鈉，1 例口服培唑帕尼，1 例口服三苯氯胺；2 例患者為皮下注射醋酸戈舍瑞林；16 例患者用藥方式為靜脈注射，其中12 例患者靜脈注射唑來膦酸，3 例患者靜脈注射雙膦酸鹽類藥物但具體不詳，1 例患者靜脈注射唑來膦酸及帕博利珠單抗和貝伐單抗。5 例患者發病前無明顯誘因，16 例患者發病前有誘發因素，其中14 例患者有術前拔牙史，1 例患者有牙齒自行脫落史，1 例患者為殘根感染。5 例患者術前停藥（停藥時間大于3 個月），16 例患者術前未停藥（表1）。納入研究的21 例患者均無放療史、語言障礙和智力障礙。

1.2 臨床癥狀

所有患者均有死骨暴露，顏色為灰白色或灰黑色。16 例患者有死骨周圍軟組織紅腫和疼痛癥狀，12 例患者有溢膿現象，8 例患者存在口內瘺管，2 例患者伴有張口受限癥狀，1 例患者伴有下唇麻木癥狀。所有患者病變均已超過8 周，均無頜骨放療及轉移史。

1.3 手術聯合骨管技術治療方案流程

術前應用抗生素1 d，并用氯已定含漱液及1%過氧化氫漱口。手術操作過程（圖1、2）：在病變區域做切口和翻開黏骨膜瓣暴露病變范圍，見病變骨質為灰黑色或灰白色；徹底刮除肉芽組織；用咬骨鉗摘除死骨，然后在冷卻水下磨除周圍死骨，磨除時常伴有惡臭，球鉆打磨周圍骨質，將骨邊緣磨平形成淺碟形，直至新鮮血液流出；用車針（最大直徑1.1 mm 和工作頭長度6 mm） 在病變區域下方骨質硬化區和周圍區域鉆孔行骨管制備，骨管密度間隔5 mm，深度為4～6 mm；術中盡量保留下牙槽血管神經束；生理鹽水和3%過氧化氫交替沖洗，充分止血；直接拉攏縫合黏骨膜瓣，如果存在張力則松解頰側骨膜后再行軟組織縫合。術中將病變組織行病理學檢查，明確病變性質。術后繼續應用抗生素7 d，并使用氯己定含漱液漱口；半流食2 d，之后改為軟食；14 d 后拆線。

1.4 生活質量評價

采用簡版SF-12 量表（The 12-item Short FormSurvey） 對所有患者進行術前和術后生活質量評價，此量表的評價指標包括生理評分（physicalcomposite scale scores，PCS） 和心理評分（mentalhealth composite scale scores，MCS） 兩大方面，PCS 和MCS 的得分根據SF-12 量表使用手冊的標準算法進行計算。SF-12 的總分為100 分，0 分為最差，100 分為最好，得分≥50 分為正常，PCS 和MCS 分數越低代表健康狀態越差。

1.5 隨訪

術后至少隨訪6 個月。復查內容：黏膜是否完全愈合，臨床伴隨癥狀腫脹、溢膿、疼痛、張口受限等是否消失，影像學檢查病變部位骨質情況。

1.6 統計學分析

數據采用SPSS 27.0 軟件進行統計學分析，分別采用K-S 檢驗和F 檢驗數據的正態性及方差齊性，計量資料均符合正態分布，用xˉ±s 表示；手術前后PCS、MCS 和SF-12 的總分評分數據方差齊，采用配對t 檢驗分析，以雙側Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術資料

本組共21 例患者，治療方式均為頜骨部分切除術聯合骨管技術，手術均在全麻下完成。術中要求軟組織無張力嚴密縫合，其中3 例直接拉攏縫合黏骨膜瓣，18 例松解頰側骨膜后再行縫合。患者在術后均進行組織病理學檢查，結果示：骨組織急、慢性炎癥或伴死骨形成或肉芽組織形成，結合臨床符合MRONJ。

2.2 術后隨訪結果

術后隨訪時間8～38 個月，平均18.71 個月。大多數患者（80.95%，17/21） 黏膜完全愈合，臨床伴隨癥狀消失，無新的死骨形成；共有4 例患者術后復發，1 例患者術后2 月左下后牙區反復腫痛，33、34 區骨質暴露；1 例患者術后10 月左下后牙區腫痛溢膿，死骨暴露；1 例患者術后半年左下后牙區腫痛，死骨暴露；1 例患者術后8 月左下后牙區腫痛明顯，大面積死骨暴露。其中前3 例患者復發時仍處于Ⅱ期，最后1 例患者復發時較嚴重，變為Ⅲ期；3 例患者均在原發病灶的鄰近部位復發。

2.3 生活質量評價結果

所有患者生活質量評價得分情況見表2。患者術后生活質量評分、PCS、MCS 均顯著高于術前（Plt;0.05）。綜上，術后患者生活質量較術前提高，生理健康和心理健康也較術前提高。

3 討論

目前針對MRONJ 的治療方法尚無統一標準，主要有保守治療（如漱口、抗生素），手術治療和輔助性治療（如高壓氧治療、自體熒光引導下手術治療、特立帕肽、自體濃縮血小板和骨形態發生蛋白2 等） [6-7]；Bouland 等[8]的細胞療法研究旨在利用脂肪組織間質血管部分（adipose-tissue stromalvascular fraction，AT-SVF） 和富白細胞-血小板纖維蛋白（leukocyte-platelet-rich fibrin，L-PRF）的再生特性治療MRONJ，也取得了一定的成效。保守治療方案可以減輕伴隨感染的急性癥狀，如腫脹、流膿、疼痛等，但感染和骨破壞呈進行性進展，需要完全切除感染組織和壞死骨，這才是傷口愈合的必要條件，因此現在越來越多學者[7-11]認為手術治療是MRONJ 最標準的治療方法。據研究[9-12]表明，如果治療成功的標準為在無骨暴露和繼發感染情況下的黏膜愈合，則保守治療的成功率為0～20%，而手術治療的成功率為75%～90%。手術過程中要徹底去除異常肉芽組織和病變骨組織，術中根據骨的顏色和質地差別及有新鮮血液滲出作為手術切除邊界，并應嚴格去除所有銳骨邊緣，以減少銳骨邊緣引起薄黏膜的繼發穿孔，術中無張力下嚴密縫合。手術治療方案可因分期不同和上下頜骨部位不同而異，除了對患者全身狀況較差、不能耐受手術、預期壽命較短的患者進行保守治療外，其余患者考慮手術治療。對于位于下頜骨的病變，第1、2 階段患者行頜骨部分切除術；第3 階段患者行下頜骨節段性截骨術，需進行修復重建的患者可行重建鈦板植入術或游離皮瓣移植術[7，11-12]。對于位于上頜骨的病變，第1、2 階段患者行頜骨部分切除術，術中用黏骨膜瓣或頰脂墊瓣或鄰近皮瓣進行軟組織封閉；第3 階段患者，病變已涉及上頜竇，則需建立與口腔的交通，術后患者病情穩定后，可使用贗復體封閉口鼻瘺或上頜竇瘺 [13-14]。本課題組已在MRONJ 治療中做了一系列相關研究[11，14-17]。

大多數專家[18-21]認為沒有必要在MRONJ 手術前停藥，相對于術前未停藥患者，術前停藥并不能有效改善治療效果。對于以惡性腫瘤為原發疾病的MRONJ 患者，術前停藥對改善預后沒有效果，如果全身情況允許手術，可行手術，不用停藥[18-19，21]。對于以骨質疏松為原發疾病的MRONJ患者，停用抗骨吸收藥物同樣不會影響治療效果[20-21]。Otsuru 等[18]研究發現60、90 和120 d 的術前停藥并不能影響患者的手術效果；Morishita 等[21]研究發現3、4、6 個月的術前停藥對術后效果的影響無顯著差異。骨轉移快速進展的患者很難停藥，停藥病例多為惡性腫瘤進展相對緩慢且總體狀況良好的患者。由于術前停藥并不能改善MRONJ 術后效果，因此不建議為了治療MRONJ 而停用藥物，而是將其繼續用于治療原發疾病。

MRONJ 發生于上頜骨和下頜骨的比例為1∶3，頜骨前部和頜骨后部的比例為1∶4.8[22]。下頜骨骨壞死發生率比上頜骨高，可能是下頜骨血供較單一，出現缺血時，難以形成側支循環，更易導致骨壞死[23]。MRONJ 典型的X線表現主要為不同程度的骨質溶解破壞和骨皮質連續性中斷及骨質硬化，也可伴有死骨形成、骨膜反應等[24]，其中骨膜反應是較不常見的影像學表現。在MRONJ的眾多已知風險因素中，那些伴有根尖周骨質硬化表現的患者群體呈現出更高的罹患MRONJ 的風險傾向[25]。有研究[26]表明MRONJ 患者下頜骨的骨密度遠高于健康人的下頜骨。Kojima 等[27]的研究發現大多數下頜骨MRONJ 患者手術治療效果良好，但是在CT 影像上顯示存在骨質硬化的患者的治愈率相對較低。血管系統是向骨細胞輸送氧氣、營養物質、激素、神經遞質和生長因子的主要來源，在骨骼發育、再生和重塑中起著重要作用[28]。MRONJ 多數患者骨質破壞的同時存在骨質硬化，即使手術切除病變骨組織后，病變區域周圍的骨質硬化區的存在導致血液供應不夠充足，影響創口愈合。因此在Ⅱ期下頜骨MRONJ 患者行頜骨部分切除術后，病變區域周圍存在骨質硬化層，血供不良，在下頜骨本身血供單一的情況下更加影響骨骼的發育、再生和重塑，并增加再次感染的可能性，所以重建血液供應對于MRONJ 治療至關重要。

在口腔種植的自體骨移植中，為保證受區充足的血供，尤其是Onlay 植骨，可以在受骨區皮質骨上打孔，使血液流出以增加骨創血運，增加自體骨移植的成功率[29]。通過骨管技術向周圍骨質提供攜帶骨髓間充質干細胞和生長因子等營養物質的血液，促進傷口愈合。Guo 等[30]設計了骨管技術為基礎的改良頜骨刮治手術方案，以增強血液供應，結果比標準刮治術更有效。本研究針對較為難治的Ⅱ期下頜骨MRONJ 患者，設計了手術治療聯合骨管技術方案，通過增加病變區域余留頜骨血液供應，從而提高MRONJ 的手術治療效果。

綜上，本研究應用手術治療聯合骨管技術可有效促進Ⅱ期下頜骨MRONJ 患者的黏膜完全愈合，復發率低，是一項有效且值得推廣的治療方案。但是本研究有一定的局限性，首先，它缺乏有關給藥劑量的信息，而已知藥物劑量對MRONJ的發展有重大影響。其次樣本量小，且患者使用的藥物絕大多數為雙膦酸鹽類，使用抗血管生成和免疫調節劑等藥物的患者極少，后續需要進一步擴大樣本量。而且本研究是一項回顧性研究，未來需要更多的隨機對照試驗以獲得更多的臨床證據。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（本文編輯 杜冰）