2-APB抑制靜壓力誘導髁突軟骨細胞凋亡的作用及機制研究

[摘要]目的：探討TRPM7抑制劑2-APB對靜壓力誘導的髁突軟骨細胞凋亡抑制作用及其機制。方法：通過胰蛋白酶消化法提取大鼠髁突軟骨細胞，施加不同條件靜壓力條件，給予不同條件2-APB干預后，以Flou-3AM熒光探針檢測胞內鈣離子濃度，以流式細胞術檢測細胞凋亡率，以Western Blot檢測p38蛋白表達，以RT-PCR檢測P38mRNA表達水平。進一步采用p38抑制劑進行干預處理，分析細胞凋亡情況變化。結果：不同壓力條件下細胞內鈣離子濃度與細胞凋亡率變化趨勢高度一致，Pearson相關系數值為0.916（P＜0.01），有著顯著的正相關關系。2-APB可明顯抑制靜壓力誘導的胞內鈣離子濃度增高（P＜0.01）；2-APB與BAPTA-AM對胞內鈣離子濃度抑制效果差異無統計學意義（P＞0.05）。2-APB可明顯抑制靜壓力誘導的細胞凋亡率升高及p38蛋白、mRNA高表達（P＜0.01）。SB203580可明顯抑制靜壓力誘導的細胞凋亡率升高（P＜0.01）。結論：2-APB對靜壓力誘導的髁突軟骨細胞凋亡有抑制作用，其機制可能與抑制TRPM7有關。靜壓力作用下TRPM7介導的鈣離子增高是引發細胞凋亡損傷的途徑，p38在其中發揮了重要作用，抑制TRPM7介導的鈣離子內流可能成為緩解壓力誘導細胞損傷的途徑。

[關鍵詞]靜壓力；髁突軟骨；TRPM7；p38通道；細胞凋亡

[中圖分類號]R782.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2024）10-0007-06

The Role and Mechanism of 2-APB Inhibits the Apoptosis of Condylar Chondrocytes Induced by Static Pressure

Guzhalinuer·ABABAIKELI1， XIAO Peng1，2

（ 1.Department of Stomatology， the Seventh Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830028， Xinjiang， China; 2.Department of Stomatology， the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830063，

Xinjiang， China ）

Abstract： Objective To explore the inhibitory effect and mechanism of TRPM7 inhibitor 2-APB on static pressure induced by apoptosis of condylar chondrocytes. Methods The rat condylar chondrocytes were extracted through trypsin digestion method.Different static pressure conditions were administered.After the 2-APB intervention， intracellular calcium concentration was detected by Flou-3AM fluorescence probe. The apoptosis rate was detected by flow cytometry. The expression of p38 protein was detected by Western Blot，and the expression of p38mRNA was detected by RT-PCR. p38 inhibitor was further used to intervene and analyze the changes of cell apoptosis. Results Under different pressure conditions， the change trend of intracellular calcium concentration was highly consistent with that of cell apoptosis rate. The Pearson correlation value was 0.916 （P＜0.01）， showing a significant positive correlation. 2-APB significantly inhibited the increase of intracellular calcium concentration induced by static pressure （P＜0.01）. There was no significant difference between 2-APB and BAPTA-AM in inhibiting intracellular calcium concentration （P＞0.05）. 2-APB could significantly inhibit the increase of cell apoptosis rate and the high expression of p38 protein and mRNA induced by static pressure（P＜0.01）. SB203580 could significantly inhibit the increase of cell apoptosis rate induced by static pressure（P＜0.01）. Conclusion The increase of calcium ion mediated by TRPM7 under static pressure is the way to cause cell apoptosis injury， and p38 plays an important role in it. Inhibiting TRPM7 mediated calcium ion influx may be a way to alleviate cell apoptosis induced by static pressure.

Key words： static pressure; condylar cartilage; trpm7; p38 channel; apoptosis

顳下頜關節紊亂病（Temporomandibular disorders，TMD）是口腔科的常見病，其在青少年人群中發病率較高，顳下頜關節髁突骨吸收不僅破壞了髁突正常形態，而且妨礙髁突的生長發育，導致下頜偏斜、小下頜畸形、前牙開牙合等口頜面畸形，嚴重影響患者的面容和身心健康[1-4]。青少年顳下頜關節紊亂病引起髁突骨吸收的機制尚不明確，部分學者認為髁突吸收與髁突受關節盤擠壓關系密切[5-6]。髁突軟骨具有終身改建能力，尤其在適當大小的力學刺激能促進髁突軟骨細胞的增殖和生長，但是過度持久的機械壓力會直接損害關節軟骨細胞的合成代謝等功能[7-9]。前期研究發現一定壓力可引起髁突軟骨細胞的凋亡增加，p38通道抑制劑可明顯抑制此現象，但其中的機制沒有闡明[10]。

壓力可激活瞬時電位受體（Transient receptor potential，TRP）melastatin亞家族7（TRPM7）并誘導了細胞凋亡[11]。TRPM7作為存在于細胞膜上的壓力敏感通道，可介導Ca2+內流，內流的Ca2+激活p38通道誘導了細胞凋亡的發生[12-14]。Ca2+是細胞最重要的第二信使之一，對細胞的發生發展起著重要的調控作用。BAPTA-AM是研究Ca2+對細胞功能調節作用的標準工具藥，BAPTA-AM進入細胞后在脂酶作用下釋出BAPTA，快速與Ca2+絡合，有效控制細胞內Ca2+水平[15]。

p38 MAPK是MAPK家族中控制炎癥反應最重要的成員之一，可被生理性應激等因素激活，SB203580作為一種p38 MAPK特異性抑制劑，可使其失去激酶活性[16]。基于此，本研究在前期研究的基礎上，引入TRPM7和p38信號通路，探討壓力作用下髁突軟骨細胞出現的凋亡等損傷的機制，有助于闡釋顳下頜關節紊亂病的病因與機制，為臨床預防、治療青少年期髁突受壓而導致的骨質破壞吸收提供理論支持。

1 資料和方法

1.1 實驗動物：健康的6周齡Sprague Dawley（SD）青少年期大鼠，雌雄不拘，由新疆醫科大學動物實驗中心提供，生產許可證號：SYXK（新）2017-001。

1.1.1 試劑：膠原酶（Worthington公司，貨號LS004174）；FBS（Gibco公司，貨號2068801CP）；Annexin V-FITC/PI試劑盒（BD公司，貨號556547）；Fluo-3 AM（Life Technologies公司，貨號F23915）；2-APB（Gene Operation公司，貨號ILL1031-0020MG）；BAPTA-AM（MedChemExpress公司，貨號HY-100545）；qPCR反應試劑盒（Vazyme公司，貨號Q711-02）；SB203580（MEKCK公司，貨號S8307-1MG）。

1.1.2 儀器：倒置拍照顯微鏡（Leica公司，型號DMI3000B）；流式細胞儀（BD公司，型號FACSVerse）；熒光顯微鏡（Leica公司，型號IX71）；酶標檢測儀（Molecular Devices公司，型號SpectraMax i3）；電泳儀（BIO-RAD公司，型號mini protean 3 cell）；電轉儀（大連競邁科技公司，型號PS-9）；一體式化學發光成像儀（BIO-RAD公司；型號ChemiDocXRS+）；Real-time檢測儀（Roche公司，型號LightCycler? 480II）。

1.2 方法

1.2.1 原代髁突軟骨細胞的提取、培養及鑒定：組織取材及細胞培養方法參考前期實驗[17]，取6周齡SD大鼠脫頸處死，75%酒精消毒，剖開關節取出髁突，PBS中去除干凈表面雜質，將組織剪碎成1 mm3以下，加入0.25%胰酶，37℃預消化1～2 h，之后換成Ⅱ型膠原酶，4℃消化過夜。次日終止消化，收集細胞懸液，1 500 rpm離心5 min，去上清，留沉淀，用完全培養基重懸接種。

1.2.2 細胞分組及處理

1.2.2.1 不同壓力條件下細胞凋亡率及鈣離子濃度：按照不同加壓條件分為0 kPa、8 kPa、16 kPa、32 kPa、64 kPa分別加壓1 h，選擇32 kPa壓力分別作用0 h、0.5 h、1 h、3 h。加壓方式采用靜水壓力，加壓設備同前期實驗設備[10]。

1.2.2.2 TRPM7抑制劑2-APB對胞內鈣離子的抑制作用：分32 kPa、32 kPa+2-APB（20μm）和32 kPa+BAPTA-AM（10μm）組，加壓完畢后收集細胞檢測胞內鈣離子濃度。

1.2.2.3 TRPM7抑制劑2-APB對p38信號的激活作用和細胞凋亡率影響：分0 kPa、32 kPa、2-APB（20μm）和32 kPa+2-APB（20μm）組，對各組細胞加壓后收集細胞分別檢測p38蛋白、mRNA表達和各組細胞凋亡率。

1.2.2.4 p38抑制劑SB203580對細胞凋亡率的影響：為了進一步證明靜壓力誘導的髁突軟骨細胞凋亡與p38 MAPK信號通路有關，根據培養基中加入SB203580的情況，將髁突軟骨細胞分成32 kPa和32 kPa+SB203580（10μm）組，檢測兩組細胞凋亡率。

1.2.2.5 Fluo-3AM熒光探針檢測胞內鈣離子水平：細胞接種于6孔板中，按1.2.2.3分組進行處理，每孔加入Fluo-3 AM探針使其作用濃度為1μmol/L，37℃避光染色孵育1 h，PBS洗滌2次，洗滌后37℃避光孵育30 min。用熒光顯微鏡觀察拍照，用酶標儀檢測并讀取熒光值。

1.2.2.6 Western Blot檢測p38蛋白表達：細胞接種于6孔板中，給予相應處理后，用預冷的PBS輕洗，加入含蛋白酶抑制劑PMSF的RIPA裂解液裂解細胞提取各組總蛋白，蛋白定量分裝后經SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳分離，采用濕法轉膜1 h，5%BSA室溫封閉1 h，加入相應的一抗（p-p38、p38），4℃孵育過夜。次日，TBST洗滌后加入二抗，37℃孵育1 h，避光加入ECL化學發光液，采用Bio-Rad蛋白質印跡成像系統采集圖像，Image Lab 4.0軟件分析蛋白條帶灰度值。

1.2.2.7 RT-PCR檢測p38基因表達：收獲對數生長期的細胞，按TRIZOL實際說明書提取總RNA，經紫外分光光度計定量RNA濃度和純度，逆轉錄合成cDNA，RT反應條件37℃ 5 min，42℃ 60 min，70℃ 10 min。將反應體系置PCR擴增儀上94℃預變性10 min，然后開始PCR循環：94℃ 20 s，60℃ 20 s，72℃ 20 s，共40個循環。

1.2.2.8 流式細胞術檢測細胞凋亡率：各組細胞處理后，用不含EDTA的胰酶消化，1 500 rpm離心5 min收集細胞。4℃預冷PBS洗滌細胞，加入300μl的1×Binding Buffer懸浮細胞，加入10μl的Annexin V-FITC和5μl的PI染色混勻后，避光，室溫孵育15 min，用PBS將每管液體量補至1 ml后流式細胞分選儀下檢測細胞凋亡情況。

1.3 統計學分析：采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析處理，實驗數據采用（xˉ±s）記錄，多組內總體比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用SNK法；兩組間比較采用t檢驗；不同壓力條件下胞內鈣離子濃度與細胞凋亡率關系采用Pearson相關分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 壓力誘導細胞凋亡及胞內鈣離子濃度升高條件的確定：流式細胞術結果和胞內鈣離子檢測結果顯示，不同壓力值加壓1 h細胞凋亡率變化（0 kPa/1 h、8 kPa/1 h、16 kPa/1 h、32 kPa/1 h、64 kPa/1 h），壓力值為32 kPa，不同時間點細胞凋亡率變化（32 kPa/0 h、32 kPa/0.5 h、32 kPa/1 h、32 kPa/3 h），細胞凋亡率（見圖1～2）和胞內鈣離子（見圖3～4）濃度變化趨勢高度一致；在同一加壓時間下，細胞凋亡率和胞內鈣離子濃度隨壓力增加呈現出先降低后升高再降低的趨勢；在同一壓力值條件下，細胞凋亡率和胞內鈣離子濃度呈現隨時間延長而升高的趨勢；在多種壓力條件下，細胞凋亡率和胞內鈣離子濃度兩者Pearson相關系數值為0.916（P＜0.01），即不同壓力條件下細胞凋亡率與胞內鈣離子濃度之間有著顯著的正相關關系。在壓力條件為32 kPa/1 h下細胞出現明顯凋亡且穩定，故選擇32 kPa/1 h壓力條件用于后續實驗。

2.2 TRPM7抑制劑2-APB對壓力誘導的胞內鈣離子濃度、細胞凋亡和p38蛋白、mRNA表達的影響

2.2.1 免疫熒光結果：32 kPa組鈣離子數量較密集，其余兩組數量稀疏，鈣離子濃度明顯低于32 kpa組；32kPa+2-APB（20μm）組可明顯抑制胞內鈣離子濃度和細胞凋亡率（P＜0.05）；與32kPa+BAPTA-AM（10μm）相比，32kPa+2-APB（20μm）組胞內鈣離子濃度差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖5。

2.2.2 流式細胞分選儀結果顯示：與32 kPa組相比，32 kPa+2-APB（20μm）組可明顯抑制細胞凋亡率（P＜0.001）；與32 kPa+2-APB（20μm）組相比，2-APB（20 μm）組可明顯抑制細胞凋亡率（P＜0.001）。見圖6。

2.2.3 Western Blot和RT-PCR：結果顯示，與32 kPa組相比，32 kPa+2-APB（20μm）組可明顯抑制32 kPa/1 h壓力條件下p38蛋白、mRNA表達水平（P＜0.001）。與32 kPa+2-APB（20μm）組對比，2-APB（20μm）組明顯抑制p38的蛋白、mRNA的表達增高（P＜0.05）。相反，2-APB（20μm）組、32 kPa組p38的蛋白、mRNA的表達增高。見圖7～8。

2.3 p38抑制劑SB203580對壓力誘導的細胞凋亡的影響：流式細胞分選儀結果顯示，與32 kPa組比較，32 kPa+SB203580（10μm）可明顯抑制32 kPa/1 h壓力條件誘導的細胞凋亡率（P＜0.05），結果表明p38 MAPK抑制劑SB203580 部分逆轉了靜壓力誘導的髁突軟骨細胞凋亡作用。見圖9。

3 討論

顳下頜關節紊亂病是一種能夠累及整個顳下頜關節組織，導致患者口頜功能障礙及嚴重疼痛的慢性退行性疾病，其病因與機制復雜，至今尚未有明確的定論，其中咬合紊亂因素和精神心理因素為兩個重要危險因素[1]。在行使咀嚼等功能時，異常的咬合關系導致的關節異常受力可能是誘發顳下頜關節紊亂病的重要原因。單側咬合接觸等咬合紊亂情況下出現的髁突表面應力改變[18]。患者緊咬牙情況下，顳肌、咬肌等升頜肌群發生等長收縮，產生肌力更大，對髁突則形成持續長時間應力，增加髁突受壓[19-20]，以上兩者可能是造成TMD的病因之一。本實驗中通過機械應激刺激建立動物模型，采取的壓力方式為靜壓力，對緊咬牙情況所致的顳下頜關節改變具有更好的指導意義。

壓力可引起細胞凋亡的現象已被眾多學者證實，并在醫學不同學科領域有不同程度的應用研究，但壓力在顳下頜關節疾病中的致病機制尚未完全闡明。前期的實驗初探證實了TRPM7和p38通道在壓力誘導的髁突軟骨細胞凋亡中發揮了作用[10-11]。TRPM7作為通道激酶之一，常表達于哺乳動物細胞中，其對細胞遷移，細胞增殖等細胞活動中發揮著一定的調控作用[21-23]，TRPM7作為壓力敏感通道并可介導Ca2+內流，從而在炎癥控制中發揮著重要作用。

本實驗結果證實胞內Ca2+信號隨壓力條件變化呈現一定規律性變化，同時細胞凋亡率亦隨著壓力條件變化而變化，胞內Ca2+信號變化曲線與細胞凋亡率曲線形態極相似，呈明顯正相關，更加支持了胞內Ca2+信號介導了細胞凋亡發生的可能，但其中的作用機制需要進一步探討。有學者報道藥物可通過Ca2+/CaMKⅡ信號改變心肌細胞的凋亡損傷現象[24]，推測本實驗中壓力可能也通過Ca2+/CaMKⅡ信號方式誘導了細胞凋亡，可通過后續研究來進一步證實。本實驗施加TRPM7抑制劑2-APB干預后，胞內Ca2+濃度明顯下降，推測一定濃度的TRPM7抑制劑2-APB可明顯抑制壓力介導的細胞凋亡率升高，但未能完全阻斷壓力介導的細胞凋亡。由此可見TRPM7在壓力介導的細胞凋亡中發揮了重要作用，但并非唯一途徑；本實驗進一步施加了選擇性胞內Ca2+螯合劑BAPTA-AM來清除胞內Ca2+，發現2-APB抑制效果與BAPTA-AM效果差異無統計學意義。此現象說明壓力介導Ca2+內流主要通過了TRPM7通道。

p38 MAPK信號通路作為MAPK家族中的重要組成部分，在炎癥、細胞應激、細胞周期等多種生理病理過程中具有重要作用[25]。學者Liu S[26]報道，內流的Ca2+導致了p38磷酸化，即激活了p38通道。部分學者報道p38被激活后，可介導炎癥和細胞凋亡等引發一系列臨床問題[27-28]本實驗通過抑制TRPM7即抑制了Ca2+內流同樣抑制了壓力對p38的激活作用，說明壓力通過TRPM7內流的Ca2+確實可激活p38，但實驗結果顯示一定濃度的2-APB未能完全抑制壓力介導的p38活化，推測壓力介導p38活化可能存在其他途徑或抑制劑濃度偏低所致。前期實驗[7]證實不同壓力作用引起了FAS蛋白的不同表達，p38抑制劑可抑制壓力介導的FAS過表達，進一步說明FAS作為一個重要的細胞凋亡途徑，參與了壓力誘導的細胞凋亡，且此過程中有p38通道參與并發揮了重要作用。由于細胞凋亡的途徑有許多種，在靜壓力誘導的細胞凋亡中是否存在其他途徑尚需進一步證實。筆者通過近年來的臨床觀察，發現臨床中部分不可復性關節盤前移位患者1～3個月內出現明顯的髁突骨質破壞吸收和不同程度炎性疼痛，其機制可能是髁突受到移位關節盤擠壓，壓力經TRPM7激活了p38通道，而p38進一步介導了局部炎癥和細胞凋亡，提示抑制p38信號通路可減組織的炎癥反應，是否存在上述推測，需要進一步研究證實。

綜上所述，本實驗證實了抑制TRPM7明顯降低靜壓力誘導的髁突軟骨細胞凋亡，其中的機制可能為抑制了經TRPM7內流的Ca2+，進一步抑制了p38信號通道。抑制TRPM7介導的Ca2+內流，可能成為緩解壓力誘導細胞損傷的途徑。由此可見，深入研究TRPM7及p38信號通路在髁突軟骨細胞改建中的作用機制具有重要的臨床意義，將為修復軟骨缺損維持組織完整性提供新的思路和治療靶點

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[收稿日期]2023-04-10

本文引用格式：古扎麗努爾·阿巴拜克力，肖朋.2-APB抑制靜壓力誘導髁突軟骨細胞凋亡的作用及機制研究[J].中國美容醫學，2024，33（10）：7-12.