耳垂瘢痕疙瘩的形成機制及臨床治療研究進展

[摘要]瘢痕疙瘩是機體對真皮損傷的過度組織反應，發生于真皮網狀層，表現為超出原始創面邊界并侵入周圍健康皮膚的隆起性真皮病灶。最突出的特征是成纖維細胞增殖及細胞外基質的廣泛沉積。瘢痕疙瘩常見于上胸部、肩部、后背上方以及頭頸部，在頭頸部時尤其好發于耳朵，會隨著時間進行性增大，常伴隨疼痛及瘙癢癥狀，耳垂瘢痕疙瘩有多種治療方法，但復發率都很高，在臨床上如何有效控制瘢痕疙瘩的發生及復發仍然是個難題，針對耳垂瘢痕疙瘩形成機制進行深入研究，有助于確定特定的靶點途徑，減少疾病的發生。對比研究耳垂瘢痕疙瘩的各種治療手段也有助于患者選擇最佳治療方案，減少疾病復發率，提高患者術后生活質量。

[關鍵詞]耳垂瘢痕疙瘩；施萬細胞；血管內皮功能障礙；外科手術；術后放療；藥物治療

[中圖分類號]R619+.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2024）10-0183-04

Research Progress on Formation Mechanism and Clinical Treatment of Earlobe Keloid

WU Shihan1， Adila·ABULIZI2， XU Hui1

（ 1.Department of Oral and Maxillofacial Surgery， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830001， Xinjiang， China; 2. Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， Xinjiang， China ）

Abstract： Keloid is the body's excessive tissue response to dermal injury， often occurring in the dermis as swelled dermal lesions that extend beyond the original wound boundary and invade the surrounding healthy skin. The most prominent feature is fibroblast proliferation and extensive deposition of extracellular matrix. Keloid is frequently observed on the anterior chest，shoulders， posterior upper back， and craniofacial region， especially occured on ears when keloid grows on the head. It will gradually increase with time， often accompanied by pain and itching symptoms. Earlobe keloid has a variety of treatment methods， however ，which has high recurrence rate， Conducting thorough research on the process of earlobe keloid formation can aid in identifying specific target pathways and reducing the incidence of the disease. Additionally， a comparative analysis of various treatment methods for earlobe keloid can acyMemWYRw59euZLXv2mOggopcjE7A2C/0bktJ52JfaQ=ssist patients in selecting the most effective treatment plan， reducing the likelihood of recurrence， and enhancing their quality of life after surgery.

Key words： earlobe keloid; schwann cells; vascular endothelial dysfunction; surgical operation; postoperative radiotherapy; drug treatment

瘢痕疙瘩是不能轉移的發生于真皮層中的良性纖維增生性腫瘤，是皮膚受損傷口愈合過程中過度的組織反應，19世紀法國皮膚病學之父Jean Louis Alibert首次在現代文獻中描述了這種腫瘤性質的瘢痕，并稱其為“keloide”，具備水平侵入性生長特點，常超出最初的創口邊緣，進入周圍健康的皮膚組織[1]。當瘢痕疙瘩發生于耳朵時好發于耳垂，常呈腎形[2]，耳后瘢痕疙瘩則呈水平長圓形或垂直腎形，耳垂瘢痕疙瘩常伴隨局部充血以及持續性瘙癢、間歇性疼痛癥狀，只有16.7%的患者無伴隨癥狀[3]。在受到外部刺激后瘢痕疙瘩易破潰出血發生感染。目前多采用手術切除以治療耳垂瘢痕疙瘩，然而復發率較高，尤其耳周瘢痕疙瘩患者的復發率高于耳垂和其他頭頸部位[2]。本文就耳垂瘢痕疙瘩的發病機制及臨床治療研究進展進行分析和總結。

1 耳垂瘢痕疙瘩的臨床表現

耳垂瘢痕至少存在兩種不同的表型，扁平擴展型和凸起生長型[1]，其發病率受種族影響，與皮膚色素沉著成正比，與家族遺傳也呈顯性相關，同時受內分泌系統激素水平變化的影響。黑人和西班牙裔人群中瘢痕疙瘩發病率4.5%～16.0%[1]，有瘢痕疙瘩家族史的患者發生瘢痕疙瘩的風險較常人增加了4.2倍[3-4]，病患一級親屬的遺傳率為72.45%[5]。耳垂瘢痕疙瘩往往在青春期及妊娠期迅速生長，絕經期消退，懷孕是其復發最強的影響因素之一，因為雌激素水平升高有血管舒張作用，會加重局部炎癥并促進瘢痕疙瘩的生長[6]，高血壓與耳垂瘢痕疙瘩的形成及臨床嚴重程度也相關。現有文獻中年齡最小的耳垂瘢痕疙瘩患者是1例9個月大的女孩，在經歷耳穿刺后出現雙側耳垂瘢痕疙瘩[2]。耳垂瘢痕疙瘩膠原蛋白的合成是正常皮膚的20倍，是增生性瘢痕的3倍[7]，而促進基質分解的分子則較少，這可以解釋為何瘢痕疙瘩不易退化。

2 耳垂瘢痕疙瘩的發病機制

耳垂瘢痕疙瘩是一種多因素疾病，由遺傳易感性、全身條件和局部傷口條件決定，受真皮和血管的機械生物學失調影響。繼發于其他疾病之后的概率為84.3%。創傷導致其發生的概率為66.7%，皮膚炎癥導致瘢痕疙瘩發生的概率為17.6%[3]。靶向治療這些機制可能是一級預防或治愈這類疾病的有效方法。

2.1 遺傳基因與免疫機制促進耳垂瘢痕疙瘩形成：Yan X等[8]提出中國人的18q21.1染色體上可能存在瘢痕疙瘩易感位點。主要組織相容性復合體（Major histocompatibility complex，MHC），也稱為人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）系統，已被證明與自身免疫病癥相關，而瘢痕疙瘩的免疫表型特征之一為免疫細胞的浸潤。Lu WS等[9]提出HLA-DQA1和HLA-DQB1等位基因與華裔人群瘢痕疙瘩的發生密切相關。血管內皮細胞也可以在一定條件下作為免疫炎癥效應物HLA-DRA和HLA-DRB在MHC中高表達，促進耳垂瘢痕疙瘩的發展[10]，未來針對耳部瘢痕疙瘩的致病基因點以及MHC驅動耳垂瘢痕疙瘩形成所涉及的具體機制進行深入研究，對防治耳垂瘢痕疙瘩發生具有重要意義。

2.2 內皮功能障礙致炎癥反應加速耳垂瘢痕疙瘩發展：耳垂瘢痕疙瘩的產生與傷口愈合過程中血管內皮功能障礙有關（即過度的血管通透性）。血管內皮功能障礙會延長傷口愈合過程中的炎癥階段，是血管壁內皮細胞之間間隙擴張，炎癥細胞遷移到間質空間并在血管周圍堆積的結果，而高血壓會導致內皮功能障礙[11]。高血壓還可以通過血管緊張素（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）促進成纖維細胞的增殖、遷移和細胞外基質的產生，并通過血管內皮細胞生長因子、血管通透性因子提高血管通透性，助力炎癥發展，利用高血壓用藥維拉帕米進行瘢痕疙瘩的治療可以緩解局部癥狀[12]，以上研究均證明內皮功能障礙在耳垂瘢痕疙瘩的發病機制中起著推動作用。未來針對內皮功能障礙促進瘢痕疙瘩發展的調查研究十分重要，將抑制異常血管生成和血管高滲透性作為防止耳垂瘢痕疙瘩形成的研究焦點很有必要，對患有高血壓的患者術后進行定期嚴格的隨訪也便于及時發現和治療瘢痕疙瘩。

2.3 機械力驅動耳垂瘢痕疙瘩發展：瘢痕疙瘩通常發生在皮膚拉伸張力較大的部位，即使基因上容易產生瘢痕疙瘩的患者，也需要皮膚張力或外部機械力來驅動瘢痕疙瘩的發展。耳垂瘢痕疙瘩多由穿刺引起，病患也多有耳垂部位傷口感染史，并且睡眠時耳垂易與枕頭產生摩擦，日常佩戴耳環受其拉力的影響，也許都與瘢痕疙瘩發生在頭頸部時好發于耳朵相關[13]。瘢痕疙瘩發育過程中，機械信號通路常與缺氧、炎癥和血管生成的通路之間存在廣泛的串擾，并且耳垂瘢痕疙瘩的治療也有一部分是通過凝膠板或膠帶固定以減少周圍皮膚機械力完成的[14]。對機械力參與推進耳垂瘢痕疙瘩發展進行深入探索研究可為日后防范瘢痕疙瘩生長提供新的研究方向。

2.4 施萬細胞參與并促進耳垂瘢痕疙瘩發展：耳垂瘢痕疙瘩進行性擴大與成纖維細胞增殖及細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）成分堆積有關，患者通過皮膚組織中的周圍神經系統（Peripheral nervous system，PNS）感受到瘢痕疙瘩帶來的疼痛及瘙癢。施萬細胞（Schwann cells，SCs）是PNS的主要神經元細胞，健康皮膚受損時SCs發揮促進傷口愈合的作用，然而耳垂瘢痕疙瘩中的SCs表現出獨特的促纖維化表型，數量也是正常皮膚的10倍以上，且SCs前10個上調的差異表達基因與ECM結構成分相關[15]。

施萬細胞通過SEMA3C信號通路及MK/PTN家族與ECM群體中的間充質成纖維細胞（Mesenchymal fibroblasts，FB-MSE）發生作用，FB-MSE則通過MK/PTN家族促進SCs的增殖和遷移[15-16]，進而加速施萬細胞在耳垂瘢痕疙瘩中的形成。施萬細胞還通過聯合巨噬細胞促進耳垂瘢痕疙瘩擴張，通常M1巨噬細胞具有促炎和降解基質的作用，M2巨噬細胞則有助于基質形成堆積。然而，耳垂瘢痕疙瘩中SCs促進巨噬細胞的M2極化，且巨噬細胞產生抑制SCs分化的因子，以此間接參與耳垂瘢痕疙瘩的擴展[17]。在耳垂瘢痕疙瘩發病的進展中SCs除了發揮參與神經系統信號傳導感受疼痛及瘙癢這一基本功能外，還同時參與了ECM相關細胞群的結構組成，它與巨噬細胞的串擾也促進了瘢痕疙瘩擴張，研究施萬細胞為日后耳垂瘢痕疙瘩的靶向治療提供了可能性。

3 耳垂瘢痕疙瘩的治療方法

利用JSW瘢痕量表對耳垂瘢痕疙瘩進行評估，有助于外科醫生選擇最為合適的治療方案[18]。具有瘢痕增生特性的小耳垂病變可采用保守治療，如：皮質類固醇注射。治療耳垂上具有瘢痕疙瘩特征的耳葉病變，首選方法是手術。

3.1 耳垂瘢痕疙瘩的手術治療：當瘢痕疙瘩位于耳垂時通常采用“楔形切口”切除瘢痕疙瘩，若復發則通過楔形切除后行一期縫合。位于耳廓軟骨時，保持耳廓的形態很重要，多采用“核心切除法”。當手術切除的耳垂瘢痕疙瘩復發黏附于頰部皮膚時可通過“Z成形術”或利用局部皮瓣移植來重建耳垂的形狀。瘢痕疙瘩切除后采用6-0型的尼龍或聚丙烯縫合線行淺表縫合關閉創口[18-19]。臨床經驗表明，縫合時遵循“5As+1B”的原則，即術中無菌操作，非創傷性術式，控制出血量，縫合時進針點靠近創口邊緣，嚴密覆蓋創面行減張縫合，可有效降低瘢痕疙瘩的術后復發率[20]。若僅通過手術切除瘢痕疙瘩，復發率為45%～100%[19]，大多數在治療2年內復發，耳部瘢痕疙瘩的復發率低于身體其他部位，復發間隔也較長，因此需要2年以上的隨訪[21]。

3.2 耳垂瘢痕疙瘩的術后放療：放療可以通過殺死大量增殖的成纖維細胞及血管內皮細胞，來限制傷口過度的愈合反應，并通過抑制異常血管的生成來減少局部炎癥，減緩瘢痕疙瘩的生長發育[22-23]。病灶外手術切除聯合術后放療，被認為是治療耐藥性耳垂瘢痕疙瘩最有效的方案[24]。由于復發率較低，耳垂瘢痕疙瘩推薦的術后放療方案為2次10 Gy，共2 d[18]。一項對耳垂瘢痕疙瘩術后2 d內行3次15 Gy的放療方案中，在后期26個月的隨訪里，86.7%的病例沒有復發[24]。針對耳部瘢痕疙瘩患者進行的Meta分析中，1 105例接受術后放療的患者復發率為14%[25]，另一項研究中，14例耳垂瘢痕疙瘩患者經術后放療，1年內3例出現復發[26]。目前認為手術切除結合放射治療耳垂瘢痕疙瘩是安全有效的，尚沒有報道表明術后放療可誘發耳垂惡性腫瘤，但不建議對12歲以下的兒童及妊娠期患者實行放射治療[20]。

3.3 耳垂瘢痕疙瘩的藥物治療

3.3.1 皮質類固醇：皮質類固醇用藥可緩解瘢痕疙瘩的瘙癢及疼痛癥狀并減緩瘢痕疙瘩的生長，它通過誘導血管收縮來減少瘢痕疙瘩內的血流量以阻止炎癥因子在血管周圍的傳遞并減少異常的血管生成[27]。是治療瘢痕疙瘩的有效方式之一，然而，它的缺點在于會減退局部皮膚色素沉著并擴張毛細血管，使得周圍組織萎縮皮膚表面變得不規則[28]。

臨床上常用的藥物為曲安奈德，將10%曲安奈德晶體混懸液與利多卡因聯合注射進入病灶以治療耳部瘢痕疙瘩，孫賀[29]曾對42例患者的67個耳部瘢痕疙瘩進行術后皮下醋酸曲安奈德注射，每周2次，共4周。其中2個瘢痕疙瘩在術后半年復發，復發率為3%，但復發后瘢痕疙瘩體積均小于術前1/2，采用與之前相同的治療方案后，1年內無復發。對于青少年耳垂瘢痕疙瘩的治療，Khan FA等[30]認為對于小的耳部瘢痕病變僅通過皮質類固醇注射即可，對于較大的病變，建議手術聯合皮質類固醇注射。

注射曲安奈德時要注意多點少量，且推注力度切勿過大。1例女性患者曾在右側耳垂瘢痕疙瘩注射利多卡因與曲安奈德的混合溶液后出現內耳動脈栓塞導致右耳神經性耳聾。因此，采用藥物注射治療耳垂瘢痕時要密切關注患者的反應，一旦發生內耳動脈栓塞，立即行溶栓，抗凝基礎上及時給予高壓氧治療，并配合糖皮質激素減輕血管神經水腫，盡可能挽回聽力[31]。總體而言，皮質類固醇是治療耳垂瘢痕疙瘩的有效輔助治療方式之一。

3.3.2 A型肉毒毒素：A型肉毒素可預防術后瘢痕增生，具有緩解瘢痕疙瘩痛癢癥狀及縮小其體積的功能[20]。它通過誘導肌肉組織癱瘓，從而降低創口周圍的張力并通過抑制膠原形成來縮小耳垂瘢痕疙瘩，作為放射治療的輔助手段，在手術切除前縮小瘢痕疙瘩，從而減少放療的照射視野，已成為一種明確有效的治療方式，在臨床上得以應用[32]。

3.4 耳垂瘢痕疙瘩的物理治療

3.4.1 冷凍療法：耳垂瘢痕疙瘩的冷凍治療是通過低溫選擇性地破壞病變組織引起壞死。冷凍療法通常采用直接接觸或噴霧以及病灶內注射等形式縮小瘢痕疙瘩的體積[19]。一項針對7例患有耳垂瘢痕疙瘩患者的回顧性分析：在瘢痕疙瘩發育的6～24個月內進行冷凍治療，其中5例患者瘢痕疙瘩完全變平，另1例患者的瘢痕疙瘩厚度減少至最初的25%。還有1例患者因疼痛而停止了治療，隨訪的4年半內均未出現復發[33]。對另1個有7年生長史的耳垂瘢痕疙瘩進行3次冷凍治療，間隔為1個月，每次冷凍時間為30～40 s，解凍時間為2 min，3個月后瘢痕疙瘩完全平整，5年內無復發[34]。目前尚未出現因冷凍治療造成耳垂壞死的案例，除局部疼痛外，冷凍療法無副作用，可作為有效且安全的治療方式之一[33]。

3.4.2 CO2激光治療：激光治療耳垂瘢痕疙瘩是通過破壞瘢痕疙瘩中的毛細血管來抑制膠原纖維形成，以縮小瘢痕疙瘩的體積。CO2激光器可切除所有纖維化組織，切除耳垂瘢痕疙瘩后無需縫合，但可能導致水皰、結痂、紫癜等并發癥出現，對于膚色較深的患者更易發生[35]，對21例耳部瘢痕疙瘩患者進行CO2激光治療，6個月內瘢痕疙瘩病變完全緩解。另一項對40例患者的41個耳垂瘢痕疙瘩進行激光治療，7年的隨訪期間，14.6%的病灶出現瘢痕增生但未有復發[36]。CO2激光切除瘢痕疙瘩較傳統手術切除具有出血量少的優點，可作為耳垂瘢痕疙瘩有效的治療方式之一進行臨床推廣。

3.4.3 壓力治療：通過彈性物持續加壓來促進傷口愈合，作為術后耳垂瘢痕疙瘩的輔助治療顯示出良好的效果，由于壓力會誘導局部組織缺氧，降低成纖維細胞的活性促進膠原降解有助于抑制瘢痕疙瘩生長。一般耳垂部的壓力區間為24～35 kPa，療程一般為每天30 min，持續6個月[37]。Hao YH等[38]對45例耳垂瘢痕疙瘩患者采用手術聯合激素治療后，利用9～10 nm的圓形磁鐵進行1.33～3.3 kPa、每天8 h以上的壓力治療，持續時間1年，治愈率達87.2%。壓力療法通常利用釹磁盤進行耳垂瘢痕疙瘩術后輔助治療，目前逐漸得到認可[39]。

4 小結和展望

耳垂作為頭頸部瘢痕疙瘩的好發部位，其發病機制目前尚未完全明確，耳垂瘢痕疙瘩是多因素疾病，這些因素相互影響失調，造成瘢痕疙瘩產生。對發病機制的深入探索為耳垂瘢痕疙瘩的基因治療及靶向治療提供了新的思路。耳垂瘢痕疙瘩臨床治療技術與理念也在不斷革新，國內外大量研究表明只有聯合治療才能獲得理想療效。筆者認為未來的研究應當將重點集中在以下幾點：①基于免疫系統MHC分子對耳垂瘢痕疙瘩致病機制進行深入研究以制定防范措施；②完善血管內皮功能障礙中對防止異常血管生成以及血管高滲透性的研究，以豐富關于耳垂瘢痕疙瘩的治療策略；③對施萬細胞參與促進瘢痕疙瘩生長制定疫苗，防范耳垂瘢痕疙瘩發展。

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[收稿日期]2023-11-29

本文引用格式：伍詩涵，阿地拉·阿布力孜，許輝.耳垂瘢痕疙瘩的形成機制及臨床治療研究進展[J].中國美容醫學，2024，33（10）：183-187.