維生素D是靈丹妙藥嗎？

維生素D“造神”

有一段時期，維生素D被說得像是一種“靈丹妙藥”。一個世紀前，人們開始用維生素D來治療佝僂病。佝僂病是一種兒童疾病，會導致骨骼脆弱和變形。到21世紀初，一些研究者通過收集大量的研究數據后認為，人體內維生素D水平低可能和癌癥、心血管疾病、癡呆、抑郁癥、糖尿病、自身免疫性疾病、骨折、呼吸系統疾病和帕金森病等有關。一些著述和報道提出，只要提高體內這種維生素的水平，如曬太陽或者服用維生素D補充劑，就可以治愈任何困擾人類的疾病。

這一時期，至少有兩本名為《維生素D治療》的書出版。一些與維生素D相關的書和新聞報道的標題中還會出現“革命”和“奇跡”等字眼。不少人越來越擔心攝入的維生素不夠。在《早安美國》的一期節目中，一位名為黛安娜·索耶的記者宣稱有多達1億美國人缺乏維生素D。節目中的嘉賓——奧茲醫生則告訴觀眾，可以通過一個簡單的血液測試來確定自己體內維生素D的水平。他表示，曬太陽是獲取這種維生素最好的方式。但如果仍然不夠，他建議可以服用魚肝油或維生素D補充劑。

美國哈佛大學醫學院的內分泌學家和流行病學家瓊·曼森是一些大規模維生素D相關研究的首席研究員。她說，在很多名人和維生素生產公司的鼓動下，人們開始相信維生素D或許是一種“靈丹妙藥”。含有維生素D的補充劑銷量飆升，檢測維生素D水平的人數也大幅上升。

但事實卻并非如此。盡管成千上萬項研究將維生素D水平低和多種疾病聯系起來，但當科學家試圖用維生素D來預防或治療這些疾病時，這種“神奇”的補充劑卻一敗涂地。“如果人們提高體內維生素D的水平，生活就會變得更好”的想法，看起來就是一種幻想。與此同時，人們普遍缺乏維生素D的說法也變得站不住腳。事實證明，普遍缺乏維生素D這一觀點最初是由一種誤解引發的。對美國全國人口的抽樣調查顯示，絕大多數人體內都有足夠的維生素D。

毫無疑問，維生素D在保持人體健康中發揮著重要的作用。它幫助人體吸收并存儲鈣和磷，這2種元素對骨骼的生長都至關重要。但是，除了少數群體（例如母乳喂養的嬰兒和有特殊疾病的人），大多數人可能并不需要服用維生素D補充劑。維生素D被發現，而后被迅速推上神壇，但最終被打回原形，這一過程表明科學探索道路有時充滿曲折。這也是一個具有警示性的故事，提醒人們不要自以為是地去理解科研成果。最重要的是，它顯示出科學自我修正的特質，以及知識如何隨著時間推移而逐漸完善。

陽光與獲取維生素D

在人類歷史的大部分時間里，人們主要通過曬太陽來獲取維生素D。事實證明，人類在這一點上有一點像植物：可以通過類似光合作用的過程，利用紫外線獲得人體所需要的物質。當戶外的中波紫外線（UVB）照射人們的皮膚時，會引發連鎖反應，它會將人皮膚中一種被稱為甾醇的化合物，轉化為一種維生素D前體。這個分子再經過幾步反應，就會變成具有活性的維生素D。這種分子能促進腸道對鈣的吸收，增加骨骼礦化。它還能增強免疫系統的功能，抑制人體內的炎癥反應。而維生素D之所以具有這些功能，部分是因為它能影響炎癥化合物的產生，抑制促炎細胞的形成。目前，一些研究人員正在研究維生素D是否可以阻止新冠病毒感染者出現嚴重的炎癥反應。

在工業革命時期，空氣中的煙霧和煙塵讓天空昏暗，人體合成維生素D更加困難，在擁擠、煙霧籠罩的城市生活的兒童，佝僂病發病率明顯增加。19世紀末，研究人員記錄到佝僂病的流行率存在地理差異，并指出這可能與陽光有關。20世紀20年代，美國約翰·霍普金斯大學的生物化學家埃爾默·麥科勒姆在魚肝油中發現并命名了維生素D。1928年，德國化學家阿道夫·奧多·萊因霍爾德·溫道斯因發現人體如何利用陽光合成維生素D而獲得諾貝爾化學獎。“維生素”一詞由波蘭科學家卡齊米爾·芬克創造，他將“vita”（在拉丁語中意為“生命”）和“amine”（氨基酸，構成生命的基礎物質）相結合，創造了這個詞語。將這種此前未知的物質稱為“維生素”，無疑賦予了它一個有益的光環。《維生素狂熱：維生素如何徹底改變我們對食物的看法》一書的作者凱瑟琳·普賴斯說，這個詞創造了一種“安全和健康的氛圍”。

麥科勒姆在美國威斯康星大學麥迪遜分校任職時，他的博士生哈里·斯廷博克發現通過用紫外線照射大鼠和它們的飼料，能制造維生素D。這一發現也促使人們開始制造維生素D強化食物。當植物、動物和真菌細胞被紫外線照射時，其中的甾醇化合物就會轉化。例如，將雞暴露在中波紫外線下，可以提高雞肉和蛋黃中的維生素D含量。在現今的補充劑中，大多數維生素D都來自經過紫外線輻照的羊毛脂，這是一種從羊毛中提取的油脂。斯廷博克還發現，給奶牛喂食經過紫外線輻照的飼料，或將輻照過的脂肪提取物混合到牛奶中，都可以提高其中的維生素D水平。現如今，一些日常最常見的食物中也會使用羊毛脂來源的維生素，如營養強化牛奶和其他奶制品。

1936年，約瑟夫·施利茨釀酒公司推出了“陽光維生素D”啤酒。該公司的廣告宣稱喝含有陽光維生素D的施利茨啤酒有益健康。然而，啤酒并不是一種健康的飲品。美國塔夫茨醫學中心的內分泌、糖尿病和代謝科主任阿納斯塔西奧斯·皮塔斯說：“從演化學上看，通過皮膚合成算是獲得維生素D的一種自然、適宜的方式。”事實證明，人們并不是需要很多的陽光才能獲得足夠的維生素D。2010年的一項研究指出，從4月至10月，生活在波士頓的人每天只需要將25%的皮膚暴露在陽光下3—8分鐘，就可以獲得足夠的維生素D。當然，某些緯度的地區可能很難有這么多的陽光。

幸運的是，人的身體已經具備了應對這種變化的能力。皮塔斯說，人的肝臟和脂肪細胞會儲存維生素D，以備未來所需。這意味著你并不需要每天都服用大劑量的維生素D補充劑。皮塔斯說，人體內儲備的維生素D通常能維持10—12周左右，即使人們在冬天無法通過陽光獲得大量的維生素D，肝臟仍然能維持體內的維生素D循環，幫助人體維持足夠的鈣、磷水平。他說，冬季人體內的維生素D下降是很正常的，但只有當人體內的維生素D水平很低時才需要引起注意。不過，隨著一些研究顯示，補充維生素D可能會降低心臟病、癌癥、糖尿病和一系列其他疾病的風險，人們開始對額外補充維生素D更感興趣。

更有力的研究

曼森說，問題之一在于，支持這個結論的證據大多來自觀察性研究，這種類型的研究分析并不能顯示因果關系，還可能會產生一些誤導性的結論。這些觀察性研究分析了維生素D水平和一些特定的健康問題之間的關聯，并比較了有疾病和無疾病人群體內的維生素D水平。例如，弗雷明漢心臟研究中心一項發表于2008年的研究，對1700多名沒有心血管疾病的人進行了約5年的跟蹤調查，發現維生素D水平低的人患心臟病的風險更高。曼森說，這些研究結果激發了人們對維生素D的熱情，隨之而來的還有大量不實宣傳。

糖尿病似乎也與人體內的維生素D水平有關。2010年發表的一項研究對挪威特羅姆瑟近6100人進行了為期11年的跟蹤調查。研究發現，排除體重的影響后，人們的2型糖尿病發病率與血液中維生素D水平呈負相關，較高的維生素D水平也與更少的糖尿病病例相關。一項于2011年發表的類似研究對澳大利亞6500多人進行了為期5年的跟蹤調查，發現維生素D水平最高的參與者患糖尿病的風險最低。

這些觀察性研究都有一個根本的弱點：它們可以搭建維生素D和某種疾病之間的關聯，但無法證明兩者之間存在因果關系，或者即使其中存在因果關系，也無法確定兩者孰因孰果。你可以試想一下：一個人擁有的財富和他們所開汽車的價格之間有很強的關聯，但這并不意味著買一輛昂貴的車就會讓你富有。

美國北卡羅來納大學三角研究所循證實踐中心的副主任利拉·卡瓦蒂說：“哪怕其中存在某種關聯，也并不意味著我們調整血清中的維生素D水平，就能解決問題。”因為還有其他因素在發揮作用。例如，服用維生素D補充劑的人可能會更注重自己的健康，會做其他一些事情來保護自己免受疾病的侵襲，而那些健康狀況不佳的人可能會花更少的時間待在戶外，進而無法從陽光中獲取維生素D。

約翰·霍普金斯大學公共衛生學院衛生服務與結果研究中心副主任約迪·西格爾表示，由于這些原因，隨機對照試驗一直被認為是最有力的醫學證據。在隨機對照試驗中，研究人員招募一組參與者，并隨機將他們分到不同的組別接受不同的治療（試驗藥物或安慰劑）。這樣的隨機設計旨在顯示實驗組和安慰劑組之間的任何差異，更有可能是由于治療干預，而不是其他變量引起的。

2009年，曼森和她的研究團隊開始了迄今規模最大、影響最深遠的維生素D隨機試驗——VITAL。這項研究跟蹤了近26000名大體健康的成年人，他們被隨機分配到接受2000個國際單位（IU，一些生物活性物質的藥理計量單位，1IU=25ng維生素D3晶體）維生素D的實驗組和安慰劑組，平均隨訪時間為5.3年。參與者中男女的比例幾乎相等。這項研究旨在觀察維生素D補充劑是否可以預防癌癥或心血管疾病。

研究的結果令人震驚，維生素D不僅沒有降低癌癥或心臟病的發病率，而且試驗還發現維生素D并不能預防跌倒，改善認知功能，減少心房顫動，減少偏頭痛頻率，改善卒中結局，減少年齡相關性黃斑變性，減輕膝關節疼痛和降低骨折風險。曼森說，維生素D不能降低骨折風險的結果，確實“讓許多人大吃一驚”。

額外補充維生素D也不會降低患糖尿病的風險。在一項于2019年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的試驗中，皮塔斯和他的同事將2400多名有患糖尿病風險的人隨機分組，讓他們每天分別服用4000IU的維生素D或者安慰劑，2.5年后，每組中有相似數量的人患上糖尿病。

維生素D評估性研究（ViDA）是另一項隨機性研究，該項目在新西蘭共招募了5110名50歲—84歲之間的志愿者，并將他們隨機分為兩組。一組每月服用安慰劑，另一組每月服用200000IU的維生素D——這一劑量遠遠高于每日推薦的攝入量。研究發現，人體內的維生素D水平對患心血管疾病、急性呼吸道感染、非脊柱骨折、跌倒以及所有類型的癌癥都沒有明顯影響。其他的一些試驗發現，補充維生素D并不能降低死亡率或患浸潤性癌癥的風險。美國緬因州醫學中心研究所的內分泌學家克利福德·羅森說，在2020年左右，這些研究結果以及VITAL的其他研究成果，開始讓人們越來越懷疑維生素D的作用。

ViDA試驗確實發現，那些在研究開始時缺乏維生素D的人適當補充維生素D，會有一定的益處。但是，如何準確定義“缺乏”呢？顯然并不是像很多醫生所認為的那樣。一個廣為流傳的觀念是，大部分美國人缺乏維生素D，不過曼森表示這和人們對10多年前美國醫學研究所（IOM，現稱美國國家醫學院）設定的維生素D正常水平的“誤解和誤用”有關。

健康的維生素D水平

2011年，美國國家醫學院召集了一個專家委員會，全面分析了當前所有維生素D和健康相關的研究。基于這些證據，該委員會得出結論：當血液中維生素D的水平達到12—16ng/ml（經過標準的維生素D血液檢測）時，它在增強骨骼上的益處就到達了平臺期。他們還發現，當血液中維生素D的濃度超過20ng/ml時，對健康沒有任何益處。因此，他們將20ng/ml設定為建議值的上限，同時指出大多數人血液中維生素D濃度都正好處于16ng/ml。

根據參與美國國家健康和營養檢查調查（NHANES）的研究人員收集的美國總人口維生素D水平測量結果，2011年大多數人的維生素D水平都在20ng/ml或以上。羅森表示，自那以后，美國普通人的維生素D水平實際上都有所上升，絕大多數人都處于醫療認可的合理范圍內。他也是美國國家醫學院委員會成員。

那么，普遍缺乏維生素D的觀念是從何而來的呢？首先，一些醫護人員錯誤地將20ng/ml解釋為最低限度，而不是大多數人都處于良好水平的標志。曼森說，對此的錯誤理解是人們體內的維生素D水平需要超過20ng/ml，才能擁有良好的骨骼健康。

不過，其中的一些混亂還和另一個醫學團體——美國內分泌學會有關。該學會在美國國家醫學院發布標準的同時，發布了第二套指南。美國國家醫學院主要是針對健康人群提出建議，而美國內分泌學會的指南針對的是臨床醫師，尤其是那些需要照顧有維生素D缺乏風險的病人的護理人員。美國內分泌學會指南的制定者參考的證據與美國國家醫學院委員會基本相同，不過他們給出的結論是，低于20ng/ml都表示“缺乏”維生素D，并將21至29ng/ml的維生素D水平標記為“不足”。

美國弗吉尼亞大學醫學院的內分泌學家和臨床研究專家克里斯托弗·麥卡特尼表示，“不足”和“缺乏”這兩個詞語造成了“大量的混淆”。他補充說，美國內分泌學會的指南在很大程度上意味著每個人需要30ng/ml或更高的維生素D水平。

美國國家醫學院的指南并不支持這一結論，因此該機構的委員會在2012年發表了一篇反駁性的論文。他們認為，美國內分泌學會的指南在某些方面的結論，包括對維生素D“不足”的定義，并沒有充分的證據支持。例如，該學會的指南使用了2003年一項僅有34名參與者的研究來支持一個觀點，即維生素D的水平高于30ng/ml有利于鈣的吸收，與此同時忽略了一項包含300多人的研究。后一項研究發現，當維生素D的水平為8ng/ml時，人體對鈣的吸收接近最大值。

邁克爾·霍利克是美國內分泌學會指南的第一作者，也是波士頓大學醫學院的內分泌學家。他說，2010年的一項觀察性研究證明了這個“不足”標準的合理性：研究發現大約1/4健康的成年男性有骨軟化的跡象，這種癥狀和維生素D水平偏低有關。這項研究并沒有發現維生素D水平在30ng/ml以上的人有這種骨骼問題，因此霍利克認為30ng/ml是最小推薦值。

美國內分泌學會目前正在更新這份指南，麥卡特尼擔任了其中的方法學家。他說，新的指南將側重于隨機試驗，而不是觀察性試驗，他們將謹慎地找出其中存在的證據缺口。美國內分泌學會委員會也正在努力避免受到外界的影響。麥卡特尼說：“如今，我們的利益沖突政策更加透明和嚴格。”霍利克是內分泌學會最初指南撰寫小組的負責人，他主張補充大劑量的維生素D。雖然沒有證據表明霍利克的判斷受到一些商業關系的影響，但根據媒體調查，霍利克從多家參與維生素D補充劑制造和測試的公司獲利至少10萬美元。

霍利克因為支持維生素D促進健康的作用而出名，他還寫了一本相關的書。他每天服用6000IU的維生素D，并建議患者每天至少服用2000—3000IU的維生素D。作為對照，美國國家醫學院在2011年發布的一份報告計算出，人均的每日維生素D需求量為400IU。霍利克說，有關他的那些利益沖突“不屬實”。他承認收到了工業界的資金，但表示大部分資金“與維生素D無關”。盡管如此，該領域的一些人認為霍利克對維生素D的宣傳與他制定醫學指南的工作相沖突。

很多直接面向消費者的檢測公司在發布的信息中仍然聲稱，維生素D水平低于30ng/ml是不足的。在寫這篇文章時，作者本人也在另一家檢測公司檢查了自己的維生素D水平，檢測結果附帶的參考范圍是30—100ng/ml，這意味著低于30ng/ml是不足的。不過，進行檢測的實驗室備注了美國國家醫學院的推薦值是20ng/ml。（我的數值是32.8ng/ml，我從來不服用補充劑，但每天都會進行戶外鍛煉，這樣看來陽光真的有幫助。）

盡管很多主要醫療機構例如美國內分泌學會、美國國家醫學院和美國預防服務工作組等，并不推薦進行維生素D檢測，但美國每年進行的維生素D檢測次數仍超過了1000萬次。目前，有3個醫學學會表示支持一項建議，即“不以人群為基礎進行維生素D篩查”。

然而，檢測仍在繼續。一項發表于2020年的研究檢查了美國弗吉尼亞州一個大型地區衛生系統中的醫療記錄，發現該系統中約10%的患者接受了維生素D水平測試，盡管很多測試并沒有根據患者的健康狀況來進行。研究的作者、弗吉尼亞理工學院家庭和社區醫學的助理教授米歇爾·羅克韋爾表示，其中75%的測試結果都是正常的，他同時也支持維生素D檢測是不必要的這一觀點。此外，一些被歸類為異常的檢測結果，按照美國國家醫學院的標準，可能完全沒問題。

考慮到VITAL試驗規模之大，涉及范圍之廣，許多研究人員希望它能消除人們有關維生素D補充劑益處的假想。羅森說：“人們似乎對維生素D有一種虔誠的信仰。”羅森在《新英格蘭醫學雜志》上寫了一篇社論，稱VITAL研究給出了一個“決定性的結論”：大多數人可以停止服用維生素D補充劑。然而，他遭到了同事們的抵制，他們拒絕相信維生素D不是最初認為的靈丹妙藥。“證據就在那里，”他說，“但人們并不想關注它。”

需要補充的人群

雖然大多數人不需要維生素D補充劑，但也有一些例外。由于母乳中維生素D的含量不足以滿足嬰兒的需求，因此美國兒科學會建議（部分或完全）母乳喂養的嬰兒從出生的頭幾天開始，每天補充400IU的維生素D，可以讓骨骼變得更加強壯。此外，該學會還表示，所有每天攝入維生素D強化配方奶粉或牛奶少于32盎司（約0.9升）的嬰兒和兒童，都應該補充400IU的維生素D。克羅恩病、囊性纖維化、乳糜瀉以及某些肝腎疾病都會導致維生素D缺乏，所以患這些疾病的人可能也需要維生素D補充劑。此外，需要住院治療或接受過胃旁路手術的人也可能缺乏維生素D。

然而，一些典型的檢測可能夸大了非洲血統人群的維生素D問題。標準的檢測方法是測定血液循環中一種維生素D前體——25-羥基維生素D的水平，這種前體會與一種特定的蛋白質相結合。2013年一項發表于《新英格蘭醫學雜志》的研究發現，一些存在基因變異的人的血液循環中會有更多未和蛋白質結合的維生素D前體，而結合形式的維生素D前體會較少。因此，測試由于只關注人體內結合形式的維生素D，就會低估總體的維生素D水平。這項涉及2000多人的研究發現，根據標準的血液測試，黑人的維生素D水平會低于白人，然而這些黑人都擁有強壯的骨骼和良好的鈣水平。

曼森提醒說，維生素D并不是越多越好。她說：“維生素D對健康至關重要，但我們只需要少量到適量的維生素D。”她沒有勸阻人們每天補充高達2000IU的維生素D，但她并不推薦服用更多的補充劑，因為一些研究發現，補充過量的維生素D會增加跌倒的風險。曼森說，盡管關于維生素D的試驗結果令人失望，但還需要進一步理解其中的很多東西。例如，VITAL試驗表明，在較瘦或正常體重（體重指數為25或以下）的人群中，維生素D補充劑似乎可以降低患癌癥、自身免疫性疾病以及癌癥死亡的風險。不過，在體重較大的人群中，維生素D補充劑沒有表現出來這些作用。曼森警告說，還需要進一步的研究來驗證，目前結論只是來自VITAL試驗中較小的子分析。身體脂肪過多可能會在某種程度上阻礙維生素D發揮效益。在癌癥和自身免疫性疾病中，肥胖本身就是一種危險因素，其中的聯系可能會很復雜。

皮塔斯仍然相信，對于糖尿病高危人群，維生素D可以起到預防作用。另外，一些臨床試驗和實驗室研究表明，維生素D對免疫系統有積極的影響，可以抑制炎癥。

曼森的研究小組目前正在進行兩項隨機試驗，以測試維生素D是否有助于治療新冠病毒感染。其中一項研究是關于大劑量維生素D是否可以減少新冠后遺癥中的長期衰弱性疾病出現的概率。另一項試驗則研究了每天攝入1000IU的維生素D是否可以降低患這種疾病的風險或總體癥狀的嚴重程度。

維生素具有一定的吸引力。羅森說，它們價格低廉，相對安全，銷售人員會強調它們是“天然的”，在某種程度上，這會讓人們認為它比藥物更好。他表示，安慰劑效應是其中的一個潛在因素。維生素和疾病之間的關系比最初看起來要復雜和微妙得多，這提示了人們對科學的理解總是在不斷演變。

（摘自3月14日《光明日報》）