國際標準化比值與急性呼吸窘迫綜合征患者住院病死率的關系

【摘要】目的基于真實世界的大規模臨床數據庫探究國際標準化比值（INR）與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者住院病死率之間的關系。

方法研究以來自美國重癥監護數據庫（MIMIC-IV）中符合2012年柏林定義的ARDS患者為研究對象，依據其入ICU后24小時內INR值以三分位數方法分為三組，分別為：Q1組（INR＜1.2），Q2組（1.2≤INR＜1.6），Q3組（INR≥1.6）。采用logistic多因素回歸模型和限制性立方樣條分析評估INR和ARDS患者住院病死率之間的相關性，并進一步進行亞組和交互作用分析。

結果共有760例患者被納入研究，平均年齡為（60.1±17.3）歲，其中54.1%為男性。INR水平與ARDS患者住院病死率有關（P＜0.001），Q3組（INR≥1.6）與住院病死率增加明顯相關（OR=2.46，95% CI 1.5～4.01，Plt;0.001），在調整全部協變量后，效應值仍顯著（OR=2.22，95% CI 1.28～3.84，Plt;0.05）。限制性立方樣條分析發現，INR水平與ARDS患者住院病死率之間呈線性關系（Pgt;0.05）。亞組分析顯示，INR水平在年齡、性別、ARDS嚴重程度、是否合并心肌梗死及是否合并糖尿病亞組之間無顯著交互作用（Pgt;0.05）。

結論INR水平與ARDS患者住院病死率呈線性關系，高INR水平與住院病死率升高有關。

【關鍵詞】國際標準化比值；急性呼吸窘迫綜合征；住院病死率；MIMIC-IV

中圖分類號：R563.8文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.11.003

【Abstract】ObjectiveTo explore relationship between international normalized ratio （INR） and in-hospital case fatality rate in patients with acute respiratory distress syndrome （ARDS） based on a large-scale clinical database in the real world.

MethodsIn this study， ARDS patients who met 2012 Berlin definition from the Medical Information Mart for Intensive Care IV （MIMIC-IV） of American intensive care database were selected as research objects. According to their INR values within 24 hours of admission to the ICU， they were divided into three groups by third quartile method， namely： Q1 group （INRlt;1.2）， Q2 group （1.2≤INRlt;1.6）， and Q3 group （INR≥1.6）. Multivariate logistic regression models and restricted cubic splines were used to evaluate correlation between INR and in-hospital case fatality rate in ARDS patients. And subgroups and interactions were further analyzed.

ResultsA total of 760 patients were included in the study， with an average age of （60.1 ± 17.3） years， of which 54.1% were male. The level of INR was related to the in-hospital case fatality rate of ARDS patients （Plt;0.001）， and the Q3 group （INR≥1.6） was significantly correlated with an increase in in-hospital case fatality rate （OR=2.46， 95% CI 1.5-4.01， Plt;0.001）. After adjusting for all covariates， the effect value was still significant （OR=2.22， 95% CI 1.28-3.84， Plt;0.05）. Restrictive cubic spline analysis found a linear relationship between INR levels and in-hospital case fatality rate in ARDS patients （Pgt;0.05）. Subgroup analysis showed that there was no significant interaction between INR level and age， gender， ARDS severity， and whether myocardial infarction and diabetes were combined （Pgt;0.05）.

ConclusionINR level shows a linear correlation of the in-hospital case fatality rate in ARDS patients， and high INR level is associated with increased in-hospital case fatality rate.

【Keywords】international normalized ratio （INR）; acute respiratory distress syndrome （ARDS）; in-hospital case fatality rate; Medical Information Mart for Intensive Care IV （MIMIC-IV）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）是由于彌漫性肺間質及肺泡水腫所導致的，以進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的臨床綜合征［1］，常繼發于嚴重感染、休克、創傷及燒傷等疾病。ARDS患者一般需要重癥監護和機械通氣支持，且具有較高的死亡率［2］。盡管近年來對ARDS的治療和管理取得了一定進展，但仍缺乏有效的預測因子來評估患者預后。

國際標準化比值（international normalized ratio， INR）是指患者凝血酶原時間與正常對照凝血酶原時間之比的國際敏感度指數（ISI）次方。ISI的作用是校正不同凝血活酶試劑之間的差異，從而確保不同實驗室和不同測量條件下的結果具有可比性。INR作為臨床上常用的凝血功能檢測指標之一，常用于評估凝血狀態和抗凝治療的監測，以便及時發現凝血功能異常。有研究表明，INR在預測膿毒癥、急性腎損傷以及癌癥患者預后中是一個獨立的危險因素，與患者死亡率增加相關［3-5］。凝血功能異常在ARDS患者中是常見的，然而在關于ARDS預后的研究中，卻鮮有研究將INR納入分析。

因此，本研究通過對大規模的臨床數據進行回顧性分析，旨在探討INR與ARDS患者住院病死率之間的關系，以期揭示INR在評估ARDS患者預后中的潛在預測價值，為臨床醫生提供更多關于ARDS患者預后評估的參考依據，并為個性化治療提供支持。

1資料與方法

1.1一般資料

本次回顧性隊列研究使用的數據來自重癥監護醫療信息市場美國重癥監護數據庫（MIMIC-IV）（2.2版）。MIMIC-IV包含了2008—2019年貝斯以色列女執事醫療中心ICU患者的住院數據。這些數據被匿名化處理，麻省理工學院和貝斯以色列女執事醫療中心的倫理機構審查委員會均已批準作者（認證號：48510611）使用該數據庫進行研究，可以免除倫理審核。

納入標準：（1）首次入住ICU且在24小時內符合2012年柏林定義的ARDS患者；（2）年齡gt;18歲。排除標準：（1）INR記錄缺失的患者；（2）惡性腫瘤患者；（3）入住ICU 48小時內死亡患者；（4）臨床資料缺失gt;5%的患者。

1.2方法

根據已發表的文獻和臨床經驗，本研究從MIMIC-IV數據庫中提取以下變量：人口統計學特征、生命體征、實驗室參數、器官支持治療和合并癥。人口統計學特征包括性別、年齡、種族；生命體征包括心率、體溫；實驗室參數包括白細胞計數、血紅蛋白、氧合指數、INR、血清鉀、血肌酐；器官支持治療包括使用他汀類藥物和腎臟替代療法（RRT）；合并癥有心肌梗死、膿毒癥、糖尿病。

1.3統計學方法

基于R3.3.2和風銳統計軟件（V 1.9.1）分析數據?；颊咚械幕€特征均采用INR的三分位數進行分組。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析；非正態分布資料采用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Kruskal Wallis檢驗。分類變量以頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用單重插補來代替缺失的協變量值。采用多因素logistic回歸模型分析INR和住院病死率之間的關系。INR作為連續變量和分類變量（分為三等分）分別納入模型?；祀s因素的選擇基于臨床相關性、既往研究結果以及所有在單因素logistic回歸分析中顯示顯著性的協變量。采用四節點（5%、35%、65%、95%）限制性立方樣條分析INR和住院病死率之間的線性關聯。為了檢驗是否存在交互作用，在亞組分析中使用分層線性回歸模型和似然比檢驗。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2結果

2.1三組患者一般資料的比較

760例符合條件的患者資料被納入本次研究，根據INR水平的三分位數分組，分為Q1組（INR＜1.2），Q2組（1.2≤INR＜1.6），Q3組（INR≥1.6）。整個隊列的平均年齡為（60.1±17.3）歲；54.1%患者為男性（n=411），大多數患者為歐裔人（n=483）。三組患者在性別、年齡、種族、心率、體溫、第一天是否使用他汀類藥物、是否發生心肌梗死、是否發生膿毒血癥、是否有糖尿病、血清鉀等方面差異無統計學意義（P＞0.05），在第一天是否使用RRT、ARDS嚴重程度、氧合指數、白細胞計數、血肌酐、血紅蛋白指標等方面差異有統計學意義（P＜0.05），INR越高的組病死率越高（Q1組19.9%，Q2組20.8%，Q3組37.8%）。見表1。

2.2INR與住院病死率之間相關性的單因素logistic回歸分析

單因素分析結果顯示：年齡、種族、體溫、第一天使用RRT、ARDS嚴重程度、是否發生心肌梗死、是否發生膿毒血癥、氧合指數、血肌酐及INR均與ARDS患者的住院病死率顯著相關（P＜0.05）。見表2。

2.3不同INR水平對住院病死率影響的多因素logistic回歸模型分析

為進一步探討INR和住院病死率之間的關系。本次研究共構建了三個模型：①模型1調整了年齡、性別和種族。②模型2除調整模型1外，進一步調整體溫、第一天是否使用RRT、ARDS嚴重程度、是否發生心肌梗死、是否發生膿毒血癥、氧合指數、血肌酐。③模型3調整了全部協變量。INR作為連續變量和分類變量（分為三等分）分別納入模型。當INR作為一個連續變量進行分析時，INR的風險比（OR）在所有模型中均有顯著性（Plt;0.001）。當INR作為分類變量，在校正年齡、性別、種族（模型1）后，與Q1組相比，Q3組死亡風險增加了166%［OR=2.66，95% CI（1.6～4.42），Plt;0.001］。模型2中，Q3組的OR和95% CI為2.28（1.35～3.83）。最后，在模型3中，在校正全部協變量后，Q3組住院死亡風險效應值仍顯著增加［OR=2.22，95% CI（1.28～3.84），P=0.004］。見表3。

2.4INR與住院病死率之間的線性關系

為了深入評估INR與ARDS患者住院病死率之間的關系，在logistic回歸模型中，進行了限制性立方樣條分析。結果顯示，INR水平與住院病死率之間呈線性關系，非線性檢驗Pgt;0.05。隨著INR的增加，ARDS患者的住院病死率逐漸增加（見圖1）。

2.5INR與住院病死率關系的亞組分析

為了進一步探討INR在不同亞人群中是否存在異質性，本研究對ARDS患者進行了亞組和交互作用分析。結果顯示INR在年齡、性別、ARDS嚴重程度、是否發生心肌梗死及是否有糖尿病亞組中無顯著交互作用，統計結果都是穩健的（交互檢驗Pgt;0.05）。見圖2。

3討論

本研究對來自MIMIC-IV數據庫的760例ARDS患者進行回顧性隊列分析，發現INR水平與ARDS患者住院病死率相關。在多因素logistic回歸模型分析中顯示，與Q1組（INRlt;1.2）相比，Q3組（INR≥1.6）患者的住院病死率顯著增加。調整多個潛在混雜變量后，研究結果仍然穩健，表明INR是影響ARDS患者住院病死率的獨立危險因素。在隨后的限制性立方樣條和亞組分析中均觀察到這種關聯。

ARDS的病理機制涉及多個重疊和相互作用的損傷反應通路的激活和失調、炎癥以及肺部和全身的凝血［6］，基本變化包括內皮損傷、凝血功能異常、纖維增生，最終造成肺實質廣泛彌漫性損傷［7］。其中，凝血功能異常主要包括血小板活化和聚集、凝血因子的異常激活和消耗、纖溶功能的抑制等。這些異常導致了微血管內的血栓形成和纖維蛋白沉積，進而加重肺部損傷和炎癥反應［8］。國外有研究發現，即使接受抗凝治療，許多COVID-19引發的ARDS患者仍然會出現危及生命的血栓并發癥［9］，表明在ARDS患者中，凝血系統和纖溶系統失衡可能會導致血栓形成及纖溶功能障礙，進一步加重患者病情。本研究結果亦表明，INR水平與ARDS患者住院病死率相關，INR越高的組病死率越高。這一發現強調了在評估和管理ARDS患者時，監測INR水平的重要性。當INR升高時，可能意味著凝血系統不平衡，導致出血風險增加和凝血能力下降。然而，引起ARDS患者發生凝血功能異常的機制目前尚不完全清楚，可能與肺損傷和炎癥反應有關。ARDS早期肺損傷會增強細胞對管壁的黏附作用，先天免疫系統被激活，血清炎癥水平升高，進一步加劇了炎癥反應和氧化應激作用［10］。有研究發現，促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α與凝血相關指標凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、INR、凝血酶時間（TT）、凝血酶原活性（PTA）、抗凝血酶（AT）和血小板計數之間存在顯著相關性，一系列炎癥反應將導致凝血級聯反應，造成血栓形成和出血的風險增加［11］。SHAVER等［12］的研究也發現這一現象，結果表明ARDS過程中的組織因子（TF）增多且主要來源于肺泡上皮受損。一項非重型肺源性ARDS患者的預后影響因素分析結果顯示，死亡組相較于存活組，中性粒細胞/淋巴細胞比值（N/L）以及纖維蛋白原、CRP水平增高，PLT和白蛋白水平更高［13］。此外，肺損傷時表達TF的炎癥細胞水平升高，TF釋放增多也會激活凝血系統［14］。上調表達TF是ARDS早期診斷的重要支持因素，同時TF也是膿毒血癥相關ARDS的獨立死亡因素［15］。既往研究均表明ARDS具有較高的炎癥水平。隨著炎癥水平的升高，凝血途徑也被激活。INR作為凝血功能異常的監測指標，高水平的INR極可能反映了患者體內凝血系統的失衡，從而加重患者病情。我們的研究在多因素logistic回歸和限制性立方樣條分析中都認為高水平的INR是ARDS患者住院死亡的危險因素。因此我們可以推論，INR升高可能與體內的炎癥介質水平相關。若INR升高伴隨炎癥標志物增高，可能使炎癥反應失控，從而影響肺部通氣功能，導致氧合不良和更高的病死率。此外，炎癥介質的上調和凝血途徑的激活使得血小板激活、改變形狀，進一步釋放炎癥和凝血標志物，并與中性粒細胞相互作用，導致血小板聚集和活化以及肺內微血管血栓形成［16］。血栓形成導致死腔通氣增加，造成嚴重的氣體交換障礙，導致住院病死率上升［17］。這提示在處理ARDS患者時需重視凝血與炎癥兩個方面的綜合管理。

本研究結果與先前的部分研究結果一致。國外的一項前瞻性研究發現，包括INR在內的特殊凝血參數與ARDS的發病率之間存在相關性，非幸存者表現出更高的PT和INR值［18］。在創傷所致ARDS患者的生存預測模型研究中也發現了同樣的現象［19］。此外，在一項關于ARDS死亡風險預測模型的研究中，INR被列為模型的其中一個因素，進一步強調了INR在預測ARDS患者預后的重要性［20］。本次研究結果與這些研究發現一致，表明INR可能在預測ARDS患者的結局中發揮作用，較高的值可能表明ARDS的風險更高，結局更差，提示INR可作為ARDS患者預后評估的重要指標之一。當然，本次研究只是發現INR與ARDS患者住院病死率有關，其中的復雜病理生理過程有待進一步研究。

本研究探討INR水平與ARDS患者住院病死率之間的關系，研究結果有望為ARDS患者的管理和治療提供新的視角，促進對該疾病的深入理解，并為改善患者預后和降低住院病死率提供重要的臨床參考。然而，本研究數據來自MIMIC-IV公開數據庫，屬于單中心研究，不可避免地存在選擇偏倚，結果存在一定局限性，未來還需通過多中心、前瞻性的研究進一步驗證。

INR水平升高與ARDS患者住院病死率增加顯著相關。因此，入住ICU時的INR水平可能是預測ARDS患者預后的新指標。

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（收稿日期：2024-07-19修回日期：2024-10-10）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西高校中青年教師科研基礎能力提升項目（2024KY0098）

第一作者簡介：韋倩清，女，主管技師，在讀碩士研究生，研究方向：臨床檢驗診斷學。 E-mail：454148025@qq.com

▲通信作者：林發全。E-mail：fqlin1998@163.com

［本文引用格式］韋倩清，廖林，林發全.國際標準化比值與急性呼吸窘迫綜合征患者住院病死率的關系［J］.右江醫學，2024，52（11）：972-978.