NLRP3在2型糖尿病中的作用機制及相關靶向治療的研究進展

【關鍵詞】2型糖尿病；NOD樣受體熱蛋白結構域蛋白3；炎癥反應；靶向治療

中圖分類號：R587.1文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.11.014

2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）是增長最快的代謝性疾病之一，據國際糖尿病聯合會 （International Diabetes Federation，IDF）全球糖尿病地圖統計，截至2021年，全球有近5億成年人患有糖尿病，占世界總人口的10.5%，其中來自中國的糖尿病患者就達到1.41億［1］。長期高血糖狀態可對多種器官及系統造成損害，導致循環系統、眼、腎、神經系統受損，心血管疾病發病風險將增加4倍。隨著對糖尿病發病機制研究的深入，人們發現糖尿病實際上是一種自身免疫性炎癥性疾病［2］。其中NOD樣受體熱蛋白結構域蛋白3（NLRP3）炎癥小體介導的信號通路在T2DM發病過程中至關重要。因此，本文將圍繞T2DM的發病機制、NLRP3炎癥小體參與的炎癥通路及針對NLRP3炎癥小體相關的治療措施進行文獻梳理。

1T2DM的發病機制

隨著對糖尿病研究的逐漸深入，T2DM發病機制的研究已取得重大進展，主要為胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗 （insulin resistance， IR）。當受體細胞對胰島素敏感性降低，為了維持機體血糖平衡，胰島需要增強其分泌活性，相應的胰島β細胞代償增加胰島素分泌。在大多數人中，這種代償性適應可維持一生正常的新陳代謝。但在某些個體中則會失敗，這取決于遺傳決定的β細胞的適應能力以及靶細胞對胰島素抵抗的嚴重程度。而長期超負荷分泌會加劇胰島β細胞損傷，減少細胞數量，加重剩余胰島β細胞工作量，產生惡性循環，當損傷達到一定程度，胰島β細胞無法滿足因胰島素抵抗而引起的胰島素增加的需求時，就會發生T2DM［3］。臨床上85%～90%的糖尿病患者為此類型。在某些時候，例如營養過剩與缺乏運動，經常出現高血糖和高脂血癥，更易發生IR和慢性炎癥。在這種情況下，β細胞由于其遺傳易感性而受到內源性、外源性刺激的影響，包括炎癥、炎癥應激、內質網應激、氧化應激、淀粉樣蛋白沉積，最終可能導致胰島細胞損傷［4］。這些因素有些會誘發炎癥反應，而有些則是炎癥反應的結果。最初這種炎癥反應會促進胰島β細胞的修復和再生，但隨著過程延長成為慢性，部分炎癥反應反而會對機體有害。因此，可以把T2DM看成一種自身炎癥反應性疾病。

2糖尿病和炎癥反應的關系

1976年首先提出T2DM的發病機制不僅是外周細胞對胰島素的敏感性降低［5］，還與胰島β細胞胰島素分泌不足有關。胰島素分泌不足不僅是T2DM的發病機制之一，更是決定疾病嚴重程度的關鍵驅動力。實際上，盡管在糖尿病發病前期至終末期的所有階段胰島素抵抗一直存在，但只要受試者的體重保持不變，抵抗程度也會隨之不變。因此，糖尿病的疾病進展階段很大程度上受到胰島細胞受損程度的影響。在糖尿病發病前期，胰島素的分泌會隨著需求代償性增加，當代償失敗時，就會發生糖尿病，隨著病情加重這種失敗會繼續發展，為了維持機體血糖平衡而增加抗糖治療，直至最終T2DM需要外源性胰島素來維持血糖穩定。為了找到代償失敗的原因，已經構建了幾種發病機制，但是這些機制不約而同地都參與了炎癥過程的不同部分。通過使用高濃度的葡萄糖環境誘導β細胞凋亡的實驗發現，高濃度葡萄糖會誘導Fas受體導致IL-1β水平升高［6］。

在探討IL-1β在T2DM發病機制中的作用時，研究者發現高濃度葡萄糖可刺激β細胞產生IL-1β，進而觸發IL-1β介導的炎癥反應，加劇β細胞的損傷。同時，IL-1β水平的升高亦加速了淀粉樣蛋白的沉積，導致β細胞功能進一步惡化。T2DM患者β細胞中IL-1β基因表達量是非糖尿病患者水平的100倍。內質網應激、氧化應激反應以及脂肪酸的生成均能促進炎癥反應的發生。此外，糖尿病作為一種自身炎癥性疾病，其證據之一在于T2DM患者胰腺組織切片中觀察到纖維化現象，其病理特征表現為淀粉樣蛋白的沉積，而纖維化實際上是慢性炎癥反應終末期的標志。

雖然胰島素炎癥這一概念是最近才與T2DM聯系在一起，但是在1型糖尿病中這一觀點已被提出過多次。二者的區別是1型糖尿病的發病過程更大程度上取決于自身免疫系統，但這兩種類型的糖尿病最終都會激活共同的信號通路［7］。同時炎癥反應介質IL-1β也會在β細胞中誘導自身，從而加劇炎癥反應。因此，可以認為胰島素炎癥屬于T2DM病理學的一個組成成分。

3NLRP3參與的炎癥通路及激活途徑

炎癥反應是指當機體受到外界刺激或病原體感染時，所產生的一系列病理生理性反應，是保護機體不受病原微生物及有害物質入侵的重要屏障。正常情況下，炎癥反應屬于一種自身保護性機體免疫應答反應，可幫助免疫系統清除機體自身內的有害刺激，并進行自我修復，然而，當炎性因子不適當或者長時間被激活就會發生過度的炎癥反應，造成組織損傷，并產生相應疾病［8-9］。炎癥反應的發生往往由多種炎癥小體參與誘導，其中包括NLR家族中的NLRP1、 NLRP3、 NLRP4、NLRP6、NLRP7和NLRP12等多種炎癥小體，而NLRP3作為其中的典型代表，也是目前被研究最多的一種關鍵調控蛋白，研究NLRP3相關炎癥信號通路的調控機制，對T2DM的診療和預防都具有重要的指導意義。

NLRP3炎癥小體是一種大分子蛋白復合物，可識別多種致病性微生物、內源性或外源性危險信號，介導多種炎癥過程，是炎癥反應中的核心成分［2］。NLRP3炎癥小體依據蛋白的結構和功能可劃分為3種結構：第一種是LRR結構域，能識別病原體或刺激信號并啟動NLRP3炎癥小體組裝，在配體識別過程中起重要作用；第二種是NACHT結構域，在受體激活過程中起重要作用；第三種是在介導下游信號傳輸中起重要作用的熱蛋白PYD結構域［10］。當機體受到病原或損傷刺激時，細胞焦亡途徑的上游反應元件啟動，激活NLRP3，與凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）、效應分子pro-caspase-1三者組裝成蛋白復合物——NLRP3炎癥小體［11］，進而激活caspase-1，活化的caspase-1可以對IL-1β和IL-18的前體進行切割，產生成熟的IL-1β、IL-18炎癥分子，使其釋放到胞外，參與炎癥反應，在細胞的免疫應答中發揮關鍵作用［12］。同時活化的caspase-1也可以對GSDMD進行切割，形成可釋放IL-1β的孔膜通道，使細胞焦亡［13］。

炎癥因子過度分泌會使細胞焦亡，從而誘發疾病發生。關于NLRP3炎癥小體的激活途徑，目前科學研究較為廣泛的有三種，第一種為溶酶體途徑，溶酶體在細胞吞噬大顆粒物質時會受到損傷，其內容物被大量釋放，從而直接或間接地激活NLRP3炎癥小體；第二種為K+外流途徑，細胞膜上形成的孔隙可以使K+外流，與NLRP3炎癥小體相關的活化物質同樣也可以通過這些孔隙進入細胞內，從而激活NLRP3炎癥小體；第三種為線粒體內活性氧（reactive oxygen species， ROS）途徑，當細胞內有PAMP或DAMPs入侵時，ROS受到刺激生成與硫氧還原蛋白互作蛋白相互反應并釋放，從而激活NLRP3炎癥小體［14］。除了上述三種經典激活途徑之外，Ca2+活動、Cl-外流與Na內流在NLRP3炎癥小體激活途徑中也起到調節作用。Ca2+增加可以促進巨噬細胞裂解產物NLRP3炎性小體中NLRP3和ASC之間的相互作用，誘導線粒體功能障礙，從而激活NLRP3炎性小體，但可能這種調節對NLRP3的產生不是必須的。NLRP3可誘導參與多種信號通路和炎癥反應，也已證實會觸發NLRP3炎性小體的激活。在其激活途徑中，K+外流是大多數刺激因子激活NLRP3炎癥小體所需的關鍵信號轉導途徑，而其他途徑仍有待研究。

4NLRP3炎癥小體靶向治療

炎癥小體在先天免疫中起著至關重要的作用，它充當信號傳導平臺，處理與壓力和損傷相關的大量致病產物和細胞產物。在眾多研究對象中，NLRP3炎癥小體尤為突出，其異常激活與糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病、神經退行性疾病以及代謝綜合征等多種疾病的發病機制密切相關。

4.1NLRP3小分子抑制劑

MCC950是一種含二芳基磺酰脲類小分子化合物，是目前已知的NLRP3炎癥小體最有效的選擇性抑制劑之一。它可以抑制NLRP3炎癥小體和IL-1β的活化，機制是選擇性阻斷NLRP3誘導的ASC寡聚化，同時不對NLRP1、黑色素瘤缺乏因子2 （absent in melanoma 2， AIM2） 等炎癥小體的激活產生影響，是一種特異性抑制劑［15-16］。MCC950在動脈粥樣硬化、自發性結腸炎、糖尿病相關并發癥、帕金森病等疾病中被廣泛研究［17］。WARD等［18］研究發現，MCC950可以改善糖尿病介導的認知障礙和缺血后的血管神經元重塑。

4.2秋水仙堿

秋水仙堿可以抑制培養的單核細胞中NLRP3炎癥小體的激活［19］。目前已知關于秋水仙堿抑制NLRP3炎癥小體的機制主要有三種方式：第一種，秋水仙堿抑制受體細胞的孔隙形成，從而阻止K+流出，阻斷NLRP3炎癥小體的激活和組裝［20］；第二種，通過阻礙微管合成，促進微管降解來阻斷NLRP3炎癥小體復合物的組裝，同時又抑制了IL-1β和IL-18前體的切割［21］；第三種，通過抑制caspase-1的表達來抑制炎癥反應，從而改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝［22］。

4.3IL-1受體拮抗劑

IL-1受體幾乎在所有組織中都有表達，因此IL-1介導的炎癥會在全身各個器官發生炎癥反應，如心肌梗死、急性腎衰竭、急性肺損傷等。許多動物實驗也證明了IL-1在心臟、肝臟、腎臟、肺組織和腦組織缺血性損傷后發揮重要作用［23］。阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑，其機制是阻斷IL-1β或者IL-1α的結合，從而達到阻止生物聯級反應的作用，通常可用于緩解全身炎癥反應。阿那白滯素已經被證實不僅可以降低T2DM患者血糖、糖化血紅蛋白，還可以緩解β細胞功能障礙，增加胰島分泌胰島素能力的同時不影響外周細胞對胰島素的敏感性［24］。

4.4IL-1β抑制劑

IL-1β是炎癥反應過程中的一種促炎因子，是炎癥過程中的上游反應元件，可以增加下游IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1α、黏附分子等炎癥因子的釋放和表達，NLRP3炎癥小體被激活時可以促進IL-1β、IL-18的釋放，抑制相關信號通路，可以大大降低炎癥反應，減少胰島細胞焦亡，對胰腺起到保護作用［25］。卡那單抗（canakinumab）是一種單克隆抗體，可以阻斷IL-1β分泌，已經有多個實驗證實卡那單抗可以降低心血管相關疾病發生的概率，但是在糖尿病的預防和管理方面尚未證實有確切療效，仍需進一步研究。

除了上述幾種藥物外，臨床常用的一些降糖藥物也具有顯著的抗炎特性，有助于提高T2DM整體治療的療效。胰高糖素樣肽-1 （glucagon-like peptide-1， GLP-1） 受體激動劑，如利拉魯肽、埃塞那肽，可通過增強胰島素分泌抑制胰高血糖素釋放從而控制血糖，現已證實具有抗炎作用，可以降低IL-1β、IL-6等炎癥因子水平，對胰腺β細胞起保護作用［26-27］。鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2（sodium glucose cotransporter2， SGLT-2）抑制劑，如卡格列凈、恩格列凈，通過促進葡萄糖從尿液排泄來降低血糖，可以降低IL-6、TNF-α等炎癥因子的含量［28］，還可以起到保護心臟、腎臟的作用［29］。二甲雙胍是治療T2DM的一線藥物，通過抑制肝臟糖異生、提高靶細胞對胰島素的敏感性來降低血糖，除此之外，二甲雙胍也被證實具有抗炎作用［30］，它可通過減少IL-1β、IL-6的生成改善全身炎癥反應。

5結語

NLRP3炎癥小體是一類大分子蛋白復合物，參與T2DM的發展過程，當受到一系列內源或外源性刺激時被激活，參與IL-18、IL-1β等炎癥因子的合成與釋放，最終發生炎癥反應。隨著有關NLRP3炎癥小體研究的逐漸深入，靶向治療降低炎癥反應是治療T2DM的可行途徑，目前關于NLRP3炎癥小體及其下游炎癥因子抑制藥物已取得一系列進展，相關臨床試驗研究已開展，因此，未來治療T2DM的方向之一，就是針對NLRP3炎癥小體的特異性抑制劑及相關炎癥因子的靶向藥物。但能否成功在T2DM臨床實踐中應用上述藥物，仍需進一步研究，與此同時，NLRP3炎癥小體及其相關炎癥因子參與的炎癥反應對于T2DM的影響機制仍需更深入研究。

參考文獻

［1］ SUN H， SAEEDI P， KARURANGA S， et al. IDF Diabetes Atlas： global， regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2022，183：109119.

［2］ WANG Y， SUI Z， WANG M， et al. Natural products in attenuating renal inflammation via inhibiting the NLRP3 inflammasome in diabetic kidney disease［J］. Front Immunol，2023，14：1196016.

［3］ RODEN M， SHULMAN G I. The integrative biology of type 2 diabetes［J］. Nature，2019，576（7785）：51-60.

［4］ CHRISTENSEN A A， GANNON M. The beta cell in type 2 diabetes［J］. Curr Diab Rep，2019，19（9）：81.

［5］ DEN HARTIGH L J， MAY K S， ZHANG X S， et al. Serum amyloid A and metabolic disease： evidence for a critical role in chronic inflammatory conditions［J］. Front Cardiovasc Med，2023，10：1197432.

［6］ MUKHERJEE N， LIN L， CONTRERAS C J， et al. β-cell death in diabetes： past discoveries， present understanding， and potential future advances ［J］. Metabolites，2021，11（11）：796.

［7］DONATH M Y， DINARELLO C A， MANDRUP-POU-LSEN T. Targeting innate immune mediators in type 1 and type 2 diabetes ［J］. Nat Rev Immunol，2019，19（12）：734-746.

［8］ 劉雯，郭文潔，徐強，等.NLRP3炎癥小體調控機制研究進展［J］.藥學學報，2016，51（10）：1505-1512.

［9］ 穆瑞旭，勾文峰，魏會強，等.炎癥小體NLRP3信號通路調控機制及其小分子靶點抑制劑的研究進展［J］.現代藥物與臨床，2020，35（11）：2283-2287.

［10］ ZHU H， ZHANG Y， FENG S， et al. Trends in NLRP3 inflammasome research in ischemic stroke from 2011 to 2022： a bibliometric analysis［J］. CNS Neurosci Ther， 2023，29（10）：2940-2954.

［11］ ZHENG J， HU Q， ZOU X， et al. Uranium induces kidney cells pyroptosis in culture involved in ROS/NLRP3/caspase-1 signaling［J］. Free Radic Res， 2022，56（1）：40-52.

［12］ PILETIC K， ALSALEH G， SIMON A K. Autophagy orchestrates the crosstalk between cells and organs［J］. EMBO Rep， 2023，24（9）：e57289.

［13］ CHEN X， LIU G， YUAN Y， et al. NEK7 interacts with NLRP3 to modulate the pyroptosis in inflammatory bowel disease via NF-κB signaling［J］. Cell Death Dis，2019，10（12）：906.

［14］ ABAIS J M， XIA M， ZHANG Y， et al. Redox regulation of NLRP3 inflammasomes： ROS as trigger or effector？［J］. Antioxid Redox Signal， 2015，22（13）：1111-1129.

［15］ COLL R C， ROBERTSON A A， CHAE J J， et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases［J］. Nat Med，2015，21（3）：248-255.

［16］ HAQUE I， THAPA P， BURNS D M， et al. NLRP3 Inflammasome Inhibitors for Antiepileptogenic Drug Discovery and Development ［J］. Int J Mol Sci，2024，25（11）：6078.

［17］ 孟慶雯，劉華江，易泓汝，等.NLRP3炎癥小體在動脈粥樣硬化中的作用機制和靶向炎癥治療的研究進展［J］.中國動脈硬化雜志，2024，32（1）： 79-86.

［18］ WARD R， LI W， ABDUL Y， et al. NLRP3 inflammasome inhibition with MCC950 improves diabetes-mediated cognitive impairment and vasoneuronal remodeling after ischemia［J］. Pharmacol Res，2019，142：237-250.

［19］MARTINON F， PTRILLI V， MAYOR A， et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome［J］. Nature， 2006， 440（7081）： 237-241.

［20］ PAGLIARO P， PENNA C. Inhibitors of NLRP3 inflammasome in ischemic heart disease： focus on functional and redox aspects［J］. Antioxidants （Basel），2023，12（7）：1396.

［21］ MISAWA T， TAKAHAMA M， KOZAKI T， et al. Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome［J］. Nat Immunol，2013，14（5）：454-460.

［22］ ROBERTSON S， MARTNEZ G J， PAYET C A， et al. Colchicine therapy in acute coronary syndrome patients acts on caspase-1 to suppress NLRP3 inflammasome monocyte activation［J］. Clin Sci （Lond），2016，130（14）：1237-1246.

［23］ MEZZAROMA E， ABBATE A， TOLDO S. NLRP3 Inflammasome inhibitors in cardiovascular diseases［J］. Molecules，2021，26（4）：976.

［24］ MALOZOWSKI S， SAHLROOT J T. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus［J］. N Engl J Med，2007，357（3）：302-303.

［25］ HUANG J， KUANG W， ZHOU Z. IL-1 signaling pathway， an important target for inflammation surrounding in myocardial infarction［J］. Inflammopharmacology，2024，32（4）：2235-2252.

［26］ BENDOTTI G， MONTEFUSCO L， LUNATI M E， et al. The anti-inflammatory and immunological properties of GLP-1 receptor agonists［J］. Pharmacol Res， 2022，182：106320.

［27］ WONG C K， MCLEAN B A， BAGGIO L L， et al. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation［J］. Cell Metab，2024，36（1）：130-143.e5.

［28］ QUAGLIARIELLO V， DE LAURENTIIS M， REA D， et al. The SGLT-2 inhibitor empagliflozin improves myocardial strain， reduces cardiac fibrosis and pro-inflammatory cytokines in non-diabetic mice treated with doxorubicin ［J］. Cardiovasc Diabetol， 2021，20（1）：150.

［29］ GUO Y， RAN Z， ZHANG Y， et al. Marein ameliorates diabetic nephropathy by inhibiting renal sodium glucose transporter 2 and activating the AMPK signaling pathway in db/db mice and high glucose-treated HK-2 cells［J］. Biomed Pharmacother，2020，131：110684.

［30］ KRISTFI R， ERIKSSON J W. Metformin as an anti-inflammatory agent： a short review［J］. J Endocrinol，2021，251（2）：R11-R22.

（收稿日期：2024-07-28修回日期：2024-08-27）

（編輯：黃研研梁明佩）

基金項目：新疆維吾爾自治區自然科學基金（2020D01C220）

第一作者簡介：趙云景，女，醫學學士，在讀碩士研究生，研究方向：糖尿病機制與診療。E-mail：449421827@qq.com

▲通信作者：李新巖。E-mail：2373696451@qq.com

［本文引用格式］趙云景，李新巖.NLRP3在2型糖尿病中的作用機制及相關靶向治療的研究進展［J］.右江醫學，2024，52（11）：1038-1042.