基于炎癥微環境探討中醫藥促進心肌梗死后組織恢復相關研究進展

摘要：越來越多的實驗和臨床證據已經證實了炎癥途徑在冠狀動脈疾病中的病理生理學重要性，免疫炎癥及炎癥微環境轉化的影響貫穿冠脈疾病發生發展的全過程。對冠脈疾病中炎癥反應的關注焦點逐漸從斑塊形成的慢性過程擴展到冠脈事件發生中的急性方面。急性心梗發生后，局部炎癥反應的物質基礎和病理特征與中醫理論相互印證。通過從心肌梗死后組織免疫微環境入手，詳細總結了心肌梗死后炎癥微環境構成改變，以及中醫學對此過程的認識和藥物療效，有利于中藥在急性心肌梗死治療中的進一步推廣應用，為中醫藥促進心梗后組織回復提供新的思路。

關鍵詞：急性心肌梗死；免疫微環境；中醫藥

中圖分類號：R541.1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）11-0075-07

迄今心血管疾病（CVD）仍然是全球最高發、致死數量最多的疾病^［1］，其中，急性心肌梗死（AMI）是不可忽視的主要因素。盡管早期經皮冠狀動脈介入治療（PCI）已極大程度降低了AMI患者死亡率，成為其治療的關鍵手段，冠脈缺血的后果遠不止當下宏觀上的冠脈組織結構改變、心肌組織細胞壞死，以炎性細胞為主的間質細胞群活動的改變在AMI發生后持續存在。這種炎癥微環境的轉化是損傷心肌組織愈合所必須的，但是，過度的免疫反應可能導致繼發性損傷和不利的心肌重構，進而引起心臟功能減退。當前指南推薦AMI后最優用藥方案以抗血小板聚集、調脂穩定斑塊、靶向RAAS系統及β受體阻滯劑為核心^［2-3］，還沒有任何針對AMI后炎癥反應的藥物問世，適當的中醫藥治療恰恰可以補足這一缺口。從中醫學角度認識，AMI屬“胸痹心痛”、“真心痛”范疇，其基本病機是“陽微陰弦”，“陽微”即胸中陽氣不振、衛氣不行，故關前之寸脈微^［4］；“陰弦”是在陽虛基礎上產生的邪客之象；因而，氣虛瘀結是AMI基本的和必具的證候要素。當AMI發生后，患者元氣大傷，正氣虧損，免疫系統內源性激活，心肌炎癥微環境發生改變。現有對AMI的中醫診療，多從“氣虛瘀結”進行辨證，其藥理學機制也正處于進一步探索中。分析AMI后心肌免疫微環境改變，有助于拓展中醫藥在填補靶向炎癥改善AMI后心臟功能方面的應用，為中醫藥防治AMI提供新的思路。

1 心臟組織成分與AMI后炎癥效應

在成年哺乳動物的心臟中，心肌細胞約占心肌體積的75%，并被組織成2-5個細胞厚的層^［5-7］。這些心肌細胞層被主要由纖維性膠原組成的間質網絡所包圍。其中含量最豐富的是I型膠原蛋白和III型膠原蛋白^［8］。此外，心臟間質還含有多種糖蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖，以及潛在生長因子和蛋白酶前提，可以在損傷后迅速激活以刺激修復。幾種不同類型的細胞在間質細胞間質中交織：血管內皮細胞，成纖維細胞、血管壁細胞（平滑肌細胞和周細胞）以及少量免疫細胞（巨噬細胞、肥大細胞和樹突狀細胞）^［9-11］，這些細胞多被認為是AMI后特定炎癥級聯反應的效應器：心肌細胞感知組織壞死并引起循環白細胞亞群的募集，觸發強烈的炎癥反應，而心臟常駐細胞在炎癥激活中的相關作用尚不清楚。炎癥期有助于清除受損細胞和細胞外基質組織（小鼠3～4 d），隨后是炎癥消退、（肌）成纖維細胞增殖、疤痕形成^［12-13］。早期炎癥激活是細胞功能向后期增殖和修復過渡的必要條件。適當和及時的控制炎癥是損傷愈合質量的內在決定因素，在炎癥其和修復期之間需要達到適當的生理平衡才能達到最佳修復。炎癥期過長、炎癥反應過劇或過度抑制均可導致不適當的愈合、細胞損失加劇，甚至持續的組織損傷、瘢痕形成缺陷，從而引起梗死擴大、不良重構和心室擴張、收縮功能障礙。

2 AMI后發生的炎癥微環境轉化

2.1 細胞因子介導的炎癥微環境轉變過程 炎癥反應中涉及的多種炎性細胞和調控炎癥反應發生的細胞因子共同構成局部炎癥微環境。在AMI發生后，炎癥反應貫穿整個心肌損傷、修復、重構的發展過程。不同病理階段，起主要作用的炎癥細胞有所不同，動態變化的炎細胞及其釋放的炎癥因子共同構成AMI后心肌組織炎癥微環境。微環境中多種因素相互影響，最終引導了心肌重塑的方向。

2.1.1 早期炎癥風暴 AMI發生時，斑塊破裂或阻塞導致冠脈供血中斷，相應區域心肌細胞死亡（主要表現為細胞壞死，其次是細胞凋亡和自噬）^［12-14］，細胞內容物釋放，細胞基質發生改變。壞死損傷細胞以及受損的細胞外基質釋放出作為危險信號的物質，稱為危險相關分子（DAMPs），金屬蛋白酶（MMPs）是基質中變化最早的成分，冠脈閉塞尚未引起心肌細胞不可逆損傷的10分鐘內即可檢測單基質MMPs激活^［15］，除了細胞壞死直接引起的基質MMPs改變，其機制可能還與缺氧導致的ROS合成有關^［16］。MMPs通過不僅通過介導細胞因子、趨化因子和生長因子的蛋白水解來調控炎癥反應^［17-18］，還可降解糖胺聚糖結合位點以干擾趨化因子與內皮細胞表面受體結合從而影響白細胞激活的關鍵分子步驟^［19］。與此同時，心肌細胞死亡產生的內源性信號觸發細胞因子大量釋放，激活血小板，介導循環白細胞活化及其向心肌組織移動^［20］。中性粒細胞的迅速募集是這一階段炎細胞活化的主要表現。其脫顆粒產生活性氧（ROS）、蛋白酶和細胞因子，并直接引起內皮細胞損傷^［21］。當血管再通后，這些過程進一步加劇，導致再灌注損傷。關鍵細胞因子（如IL-1、IL-6）、炎癥小體NLRP3激活和中性粒細胞大量募集形成的間質粒細胞網絡表明這一階段炎癥活動十分活躍，并具有一定破壞特征。

2.1.2 炎癥介導修復 這一階段炎癥主要以巨噬細胞募集和中性粒細胞逐漸浸潤為特征，表現出一定的保護作用。巨噬細胞清除死細胞及其裂解后的分子碎片，促進部位的愈合。實驗結果證實心肌梗死后巨噬細胞的消耗增加了小鼠的死亡率^［22］。系列研究表明，巨噬細胞亞群顯示出有助于指導傷口愈合的適當階段性功能異質特征。初始階段（高峰日≈心肌梗死后3-4天）其向具有吞噬、降解功能的 M1型極化，蛋白酶及TNF表達增強，促進DAMPs水解；第二階段（心肌梗死后高峰期≈7 d）則以M2型巨噬細胞為主，抗炎、促纖維化和促血管新生（如IL-10、TGF-β和血管內皮生長因子）相關分子表達增強^［23-25］。需要強調的是，在愈合性梗死中，巨噬細胞不能簡單地歸類為極化的M1/M2細胞，而是表現出廣泛的細微表型。AMI發生后早期，來源于胸腺淋巴結的T淋巴細胞被激活，其機制可能與心肌細胞死亡后內源性抗原釋放有關^［26］。其中，調節性T細胞（Treg）通過調控巨噬細胞亞型轉換促進損傷心肌組織愈合^［27］。盡管功能項CD8+T細胞缺乏的小鼠冠脈結扎后短期生存率提高，但由于瘢痕形成不良，后期心室破裂發生率明顯升高^［28］。在臨床水平上，出現大量CD8+CD28+T細胞的AMI患者表現為梗死面積增加和心室功能惡化^［29］。此外，骨髓源性NK細胞通過減少心肌細胞凋亡、膠原沉積和促進新生血管形成來保護AMI后的心臟^［30］。這一階段涉及關鍵細胞因子主要包括：協調T細胞和巨噬細胞串擾的IL-10和IL-2，促進巨噬細胞抗炎亞群M2向促炎亞群M1轉化的IL-3和IL-4^［31-32］，這些分子的潛在治療價值有待于進一步研究。

2.1.3 殘余炎癥風險 AMI發生后，慢性、低度的炎癥反應持續存在，并在兩個方面影響患者預后：局部炎癥過程對心肌組織的損害，以及炎癥活動對動脈粥樣硬化斑塊進展的影響。在炎癥風暴期中性粒細胞大量募集形成的粒細胞網絡具有長尾效應，其一旦形成，可在局部通過促進巨噬細胞積聚、IL-1α活化和I型干擾素（IFN-1）釋放，促進促凝狀態，從而加重局部炎癥和斑塊侵蝕^［33］。隨后，IL-1β前體、IL-18前體激活，血管中炎癥信號擴增，反過來進一步促進單核細胞浸潤和斑塊進展^［34-35］。

2.2 炎癥微環境改變引起的心肌組織細胞活動改變

2.2.1 心肌細胞 壞死心肌細胞通過在梗死區釋放大量DAMPs，為梗死后炎癥反應提供主要刺激。在梗死邊界區存活的心肌細胞也可能通過產生和分泌細胞因子來響應IL-1、TLR配體或ROS的激活，從而觸發炎癥激活。免疫組織化學研究和原位雜交實驗表明，梗死邊界區活的心肌細胞表達細胞間粘附分子-1^［36］，并可能合成細胞因子^［37］和趨化因子^［38］。心肌細胞源性炎癥介質在梗死后炎癥進展和擴展中的相對作用尚不清楚。

2.2.2 內皮細胞 心臟是一個高度血管化的器官，在成年哺乳動物中，內皮細胞是最豐富的非心肌細胞^［39］。白細胞向梗死區募集浸潤需要內皮細胞活化。心肌梗死后，轉錄因子FOXO4的內皮特異性激活已被證明可促進梗死心臟的中性粒細胞浸潤^［40］。死亡心肌細胞釋放的各種分子誘導內皮粘附分子快速上調，觸發與活化白細胞的粘附相互作用，捕獲中性粒細胞和單核細胞，并介導其沿靜脈內皮細胞滾動。^［41］此外，梗死區活化的內皮細胞是細胞因子和趨化因子的重要來源^［42-43］。

2.2.3 成纖維細胞 成年哺乳動物心肌含有豐富的心肌成纖維細胞；在沒有損傷的情況下，這些細胞保持靜默，僅在維持細胞外基質網絡中發揮作用。然而，當受到DAMPs刺激時，成纖維細胞能夠分泌大量的炎癥細胞因子和趨化因子^［44］。在梗死心肌中，成纖維細胞可能受ROS和IL-1的影響分化為促炎表型^［45］。在AMI后的炎癥爆發期，心肌成纖維細胞中IL-1信號的激活抑制α-平滑肌肌動蛋白的表達，延緩肌成纖維細胞的轉化，促進基質降解^［46］。參與而在梗死愈合階段，具有促炎激活功能的細胞種類復雜，成纖維細胞在其中的相對作用尚不清楚。

2.2.4 肥大細胞和常駐巨噬細胞 心臟中含有肥大細胞和巨噬細胞，它們可能在炎癥級聯反應的激活中起重要作用。肥大細胞位于血管周圍區域，含有預先形成的炎癥介質，如TNF、組胺和胰蛋白酶^［47-48］。細胞因子刺激、腺苷、活性氧和補體級聯反應的激活誘導肥大細胞脫顆粒。常駐肥大細胞釋放的TNF和組胺可能在引發梗死后炎癥反應中起重要作用。在穩定狀態下，心臟常駐巨噬細胞有兩個不同起源的亞群：CCR2-亞群代表胚胎建立的譜系，起源于卵黃囊巨噬細胞和胎兒單核細胞，而 CCR2+單核細胞則來源于循環系統。卵黃囊來源CCR2-心臟常駐巨噬細胞在心肌梗死小鼠模型的組織修復中表現出重要作用^［49］，因此顯示出作為治療靶點的巨大潛力^［50-51］。在生命過程中，具有心臟保護作用的CCR2-巨噬細胞被骨髓來源的CCR2+巨噬細胞所取代^［51］，心肌梗死加劇了這一過程^［52］。心臟常駐巨噬細胞耗竭患者可能導致在未來幾年內具有更高的心肌梗死復發風險^［53］。

3 中醫學對AMI與炎癥微環境的認識

中醫學基礎理論的抽象概念與炎癥微環境轉化的方向具有內在一致性。陰陽是中醫對人體上下表里之間，人體與外部環境、自然、社會之間復雜聯系的抽象概括；對立統一是其本質特征。《素問·生氣通天論》指出：“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”。陰平陽秘是人體陰陽保持動態平衡的生理狀態，受到飲食、環境、年齡、體質等綜合因素的影響，機體陰陽平衡被打破，逐漸形成“陽微陰弦”的格局，又因情志、勞累、氣候等因素刺激以致真心痛發生。從微觀病理、分子生物學的角度理解，機體免疫應答也具有這種互根互用、對立制約的特點。機體對內源無菌性炎癥的調控可分為促炎和抗炎兩個方向：促炎反應中炎細胞功能活化、吞噬、降解功能增強，性質偏于攻伐屬陽，而抗炎反應中炎細胞活化相對抑制、而細胞增殖、組織修復功能被激活，性質偏于濡養屬陰。AMI發生后，心肌細胞死亡，大量DAMPs釋放，改變局部內環境，屬于“邪客”。機體迅速響應，促炎反應大量激活以抗爭“內邪”，發揮陽氣固護機體，驅邪外出的功能。陽偏盛，則需陰的制約，在心臟修復期，以修復組織、介導血管新生為主要表現的抗炎反應逐漸占據主導。《素問·六微旨大論》言：“亢則害，承乃制”，過度的、持續的炎癥可能導致修復后期心臟損傷難以愈合，或愈合后反過來引起機體慢性損傷，導致胸痛反復甚至AMI復發等不良預后。由此可見，炎癥反應的調控正與陰平陽秘的內涵相合，陰陽交感，相互為用又對立制約，調控炎癥反應，維持陰陽平衡，即改善是AMI后心臟功能的關鍵。

中醫學AMI的病機特點與炎癥微環境轉化的特征具有高度相似性。痰瘀交阻，壅塞胸中是近現代胸痹發生時“陰弦”邪客的主要證素內涵。在AMI發生后炎癥爆發期，局部組織血管內以多核型中性粒細胞為主的炎細胞隨液體成分滲出，穿過血管壁進入心臟組織，這與《景岳全書·痰飲》所言“痰涎本皆氣血，若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血氣即成痰涎”本質相符。痰性粘膩，滯塞血流，又有《赤水玄珠·中風》指出：“津液者，血之余……若血濁氣滯，則凝聚為痰”，可見痰瘀同源，相互搏結，共同構成AMI發生后的病機特點。

4 中藥調控炎癥微環境改善AMI后心臟功能的研究進展

AMI 是在寒凝、痰濁、血瘀等致病因素共同作用，引起胸陽痹阻、猝然大痛一種病變，其辨治常以補氣活血、溫陽通脈為法，注重以通為補，通補結合，兼以益氣化痰，隨證治之。已有大量臨床研究證明，中醫藥治療在促進AMI后心臟功能恢復中確有療效，但仍缺乏大型臨床試驗證實其對死亡率及遠期預后的影響^［54-56］。中藥藥理學研究進一步闡釋了中藥在調控AMI后炎癥反應中調節炎癥微環境轉化的作用。在結扎冠脈的大鼠模型中，靈寶護心丹預給藥10天可縮小梗死面積、減少心肌組織NLRP3形成，降低血清IL-1β、IL-18含量^［57］。AMI發生后及時干預也可減輕AMI后心肌損傷：結扎大鼠左前降支，2天后使用烏頭赤石脂方干預1周，可增加心肌縫隙連接蛋白表達，減輕心肌損傷，同時觀察到血清炎癥因子CRP、IL-6含量減少^［58］；連夏寧心方干預1月后大鼠肌絲相對完整、間質相對均勻，組織間炎癥反應較輕，射血分數顯著增加^［59］。近期，一項研究顯示，芪參益氣滴丸含藥血清干預過氧化氫處理的大鼠H9C2細胞后發現，與模型組比較，IL-1β、TNF-α表達下調，IL-10表達下調，細胞表面CD80和CD11b表達下調^［60］。雖然中藥復方在調控AMI后炎癥反應，減輕心肌組織損傷，促進心臟恢復中的作用是肯定的，但其對炎癥環境的具體調控機制仍不明確，這與中藥干預有效成分種類多樣、靶點復雜、涉及細胞過程紛亂等因素有關。針對中藥單體的研究一定程度上簡化了中藥發揮作用的過程，使其藥理學機制更加清晰：黃芪甲苷可以通過NLRP3炎癥途徑抑制心肌纖維化^［61］；虎杖苷抑制TGF-β/Smad/ERK信號通路和炎癥因子IL-6及TNF-α的表達逆轉心肌纖維化程度，促進受損心肌的修復；雷公藤甲素抑制NF-κB信號通路激活，減少炎癥因子IL-1、IL-6和TNF-α的表達從而抑制心梗后心肌負性重構^［62］；甘草酸抑制Wnt3a通路，減少TNF-α、MCP-1水平，降低HMGB-1等趨化因子表達緩解心肌損傷^［63］。

5 小結

通過回顧AMI后炎癥微環境的改變以及中醫學其理論認識和相關藥理研究，對炎癥反應在AMI后心肌的損傷和修復過程中的重要作用有了更加深入的理解。盡管目前的研究已經揭示了AMI后炎癥反應的部分激活機制、調控介質和效應細胞；確定了中醫藥在調控炎癥微環境、改善AMI后心肌損傷、促進心臟功能恢復方面的重要作用，但還有許多細節尚不清除，無法選擇最有希望的治療干預目標和最合適的時間窗口。更多有針對性的臨床試驗，和對經典中藥作用機制的深入挖掘將有助于為靶向炎癥的AMI后治療提供更多思路。

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（收稿日期：2024-04-15）