重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在炎癥性皮膚疾病、創面修復及皮膚年輕化治療中的研究進展

[摘 要] 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白屬于一種通過生物工程技術合成蛋白質，主要模仿人體內自然存在Ⅲ型膠原蛋白結構及功能，具有良好生物相容性及生物可降解性，可以促進細胞粘附、增殖及分化。目前，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白已廣泛應用于皮膚修復、組織工程支架、藥物輸送系統、細胞培養基質等領域。在化妝品行業多用于皮膚保濕及抗衰老等。但目前有關重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在炎癥性皮膚疾病、創面修復及皮膚年輕化治療中研究相對較少。本文通過綜述重組Ⅲ型人源化膠原蛋白簡介、制備技術、分類，并重點討論重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在炎癥性皮膚疾病、創面修復及皮膚年輕化領域中應用及未來發展方向，以期明確其應用價值。

[關鍵詞] 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白；炎癥性皮膚疾病；創面修復；皮膚年輕化

[中圖分類號] R758.73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1004-4949（2024）23-0192-04

Research Progress of Recombinant Type Ⅲ Humanized Collagen in the Treatment of Inflammatory Skin Diseases， Wound Repair and Skin Rejuvenation

LIU Liu1， ZHAO Chunying2， WANG Lei3， WU Xian1

（1.Medical Device Evaluation Section， Jilin Drug Evaluation Center， Changchun 130000， Jilin， China； 2.R D Department， Jilin Taiyu Medical Technology Co.， LTD.， Changchun 130000， Jilin， China； 3.Quality Department， Jilin Taiyu Medical Technology Co.， LTD. Changchun 130000， Jilin， China）

[Abstract] Recombinant type Ⅲ humanized collagen belongs to a protein synthesized by bioengineering technology. It mainly mimics the structure and function of type Ⅲ collagen naturally existing in the human body. It has good biocompatibility and biodegradability， and can promote cell adhesion， proliferation and differentiation. At present， recombinant type Ⅲ humanized collagen has been widely used in skin repair， tissue engineering scaffold， drug delivery system， cell culture matrix and other fields. In the cosmetics industry， it is mostly used for skin moisturizing and anti-aging. However， there are relatively few studies on recombinant type Ⅲ humanized collagen in the treatment of inflammatory skin diseases， wound repair and skin rejuvenation. This article reviews the introduction， preparation technology and classification of recombinant type Ⅲ humanized collagen， and focuses on the application and future development direction of recombinant type Ⅲ humanized collagen in the fields of inflammatory skin diseases， wound repair and skin rejuvenation， in order to clarify its application value.

[Key words] Recombinant type Ⅲ humanized collagen； Inflammatory skin diseases； Wound repair； Skin rejuvenation

膠原蛋白（collagen）作為一種在人體中含量極為豐富的蛋白質，擁有獨特三螺旋空間結構，在生物領域中具有出色生物相容性及生物活性[1]。在眾多膠原蛋白類型中，Ⅲ型膠原蛋白對人體皮膚組織中具有至關重要作用，不僅是構成皮膚組織的主要支撐結構，在皮膚細胞增殖、分化及代謝過程中也發揮著不可或缺作用。相較于傳統動物源膠原蛋白，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有更好的生物相容性及更低的免疫原性，可以更有效地被人體接受及利用[2]。此外，通過基因工程精確調控，還可以實現膠原蛋白定制化生產，以滿足不同臨床需求。Ⅲ型膠原蛋白可維持皮膚彈性及緊致度，使皮膚保持年輕狀態[3]。但隨時間推移以及外界環境因素影響，人體內膠原蛋白逐漸流失，會導致皮膚松弛、皺紋增多等老化現象產生，從而影響皮膚質量[4]。目前，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白已廣泛應用于皮膚修復、組織工程支架、藥物輸送系統、細胞培養基質等領域，在化妝品行業多用于皮膚保濕及抗衰老等[5]。本文主要綜述重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術、重組Ⅲ型人源化膠原蛋白分類及相關產品、在炎癥性皮膚疾病、創面修復以及皮膚年輕化治療中的應用情況，并討論其未來發展方向，以明確其應用價值。

1 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術主要包括基因克隆、表達載體構建、細胞培養及純化等步驟[5]。通過基因克隆技術，從人體自身獲取膠原蛋白基因片段，可保證重組膠原蛋白與人體自然膠原蛋白高度相似，將這些基因片段插入到適當表達載體中并轉染到合適宿主細胞中，如哺乳動物細胞或細菌細胞，促使這些細胞在特定條件下大量表達重組膠原蛋白，隨后通過細胞裂解、離心、層析及色譜等純化技術，從細胞培養液中分離及純化出重組Ⅲ型人源化膠原蛋白[6，7]。在制備過程中，為獲得高質量重組膠原蛋白，還需要對表達條件、培養條件、純化條件等進行精細調控及優化，并嚴格檢測及評估重組膠原蛋白純度、活性、結構等，以確保其安全性及有效性。盡管重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術已經取得很大進展，但仍存在一些挑戰及難點，包括如何提高重組膠原蛋白表達量及純度、如何降低生產成本、如何確保產品安全性及穩定性等[8]。因此，未來研究還需要進一步探索及優化制備技術，以滿足臨床應用需求。

2 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白分類

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白按照應用領域可分為醫療級重組Ⅲ型人源化膠原蛋白、美容級重組Ⅲ型人源化膠原蛋白，前者主要包括用于燒傷、手術切口等創面修復創傷修復材料（皮膚移植材料、傷口敷料等）、與藥物結合并形成藥物遞送系統，用于定向輸送藥物至病灶部位藥物載體；后者則用于改善皮膚松弛、減少皺紋，提升皮膚緊致度及彈性護膚品（精華液、面霜等）、用于非手術美容（填充皺紋、塑形等）注射填充劑[9，10]。按照形態可分為液態型（主要用于注射填充、藥物輸送等）、凝膠型（用于創傷修復、皮膚移植等領域）、膜狀型（如人工皮膚、傷口敷料等）。目前，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白相關產品主要包括創傷修復凝膠、美容注射填充劑，其中創傷修復凝膠可快速促進皮膚細胞增殖及分化，加速創面愈合，其獨特保濕性能有助于保持創面濕潤環境，降低感染風險；美容注射填充劑是通過微創注射方式，將重組Ⅲ型人源化膠原蛋白直接送達皮膚深層，填補皺紋及凹陷，可達到快速而持久年輕化效果，具有生物相容性好、安全性高、效果自然等優點[11]。

3 在炎癥性皮膚疾病、創面修復以及皮膚年輕化治療中的作用機制

3.1 在炎癥性皮膚疾病治療中的作用機制 濕疹和銀屑病等炎癥性皮膚疾病通常多存在皮膚屏障功能受損，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以仿效天然膠原蛋白的結構，通過促進角質形成細胞的增殖與分化，加快受損皮膚屏障修復。研究顯示[12]，膠原蛋白可以與皮膚中的纖維連接蛋白相結合，構建起穩定的纖維網絡結構，進而強化皮膚的屏障功能。另外，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白還具有抗炎的特性，通過抑制促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β的表達，有效減少炎癥細胞的浸潤以及炎癥介質的釋放。此外，膠原蛋白亦能激活皮膚內的抗炎細胞因子，如轉化生長因子-β，從而在炎癥反應中起到調節作用。炎癥性皮膚疾病患者體內細胞外基質的合成與降解往往出現失衡，從而導致皮膚結構破壞，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以促進成纖維細胞合成更多的膠原蛋白及其他細胞外基質成分，包括彈性蛋白和蛋白聚糖，進而恢復皮膚的彈性和結構的完整性。炎癥性皮膚疾病通常與免疫系統的異常反應緊密相關[13]。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以調節免疫細胞的功能，例如促進調節性T細胞的生成，同時抑制Th1和Th17等促炎性T細胞的活化，有助于緩解炎癥反應，進而促進疾病緩解。

3.2 在創面修復中的作用機制 研究顯示[14]，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有卓越的生物相容性，能有效地模擬天然細胞外基質的結構和功能。在傷口愈合的關鍵階段，該膠原蛋白可以作為細胞遷移的堅固支撐，促進成纖維細胞、表皮細胞等關鍵細胞類型的遷移和增殖。在膠原蛋白引導下，成纖維細胞有序地進入傷口區域，分泌更多的膠原纖維和其他細胞外基質成分，加速傷口愈合。創面愈合是一個涉及復雜炎癥反應的生物過程，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以有效調節炎癥細胞的活性，從而減輕過度炎癥反應。膠原蛋白可以促進巨噬細胞向M2型極化轉變，并促使其釋放抗炎因子，例如轉化生長因子-β和白細胞介素-10，進而推動創面愈合微環境向積極的方向發展[15]。另外，血管新生也屬于創面愈合的關鍵環節之一，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以通過與細胞表面的整合素受體結合，激活細胞內的信號傳導途徑，促進血管內皮細胞的增殖與遷移，從而加速新生血管的形成。新生血管為傷口提供必需的氧氣和營養物質，同時清除代謝廢物，為創面愈合創造有利條件[16]。此外，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具備優秀的保濕性能，在創面上形成保護膜，維持創面的濕潤環境，利于細胞遷移與增殖，同時減少創面疼痛感，加速愈合。

3.3 在皮膚年輕化治療中的作用機制 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白通過模擬天然膠原蛋白的結構，可有效促進皮膚細胞外基質重建。膠原蛋白作為皮膚主要結構成分，隨著年齡的增長，其合成速度減慢，導致皮膚松弛和皺紋形成。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以刺激成纖維細胞活性，促進膠原蛋白合成，從而改善皮膚彈性和緊致度。研究表明[17]，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可提高皮膚中膠原蛋白的含量，從而達到年輕化的效果。另外，氧化應激和炎癥反應也屬于皮膚老化重要病理機制之一，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有抗氧化和抗炎的特性，可以減輕自由基對皮膚細胞的損傷，通過抑制炎癥因子表達，減少皮膚炎癥反應，從而延緩皮膚老化[18]。皮膚老化重要表現之一為皮膚屏障功能的減弱，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以促進皮膚屏障的修復，增強皮膚保濕能力，通過增加角質層中天然保濕因子含量，維持皮膚水分平衡，減少水分流失。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白還可以增強皮膚屏障機械強度，提高皮膚對外界刺激抵抗力，從而促進皮膚屏障功能恢復。此外，良好的血液循環是皮膚健康和年輕化的關鍵因素之一。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以促進血管新生，改善皮膚微循環[19]。通過刺激血管內皮細胞的增殖和遷移，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白有助于形成新的血管網絡，從而提高皮膚的血供，增加的血供可以為皮膚細胞提供更多的氧氣和營養物質，促進皮膚細胞代謝和更新，從而達到年輕化效果。

4 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白未來發展方向

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白作為一種極具潛力生物材料，在醫學及美容領域應用前景廣闊。隨著研究深入及技術不斷革新，其未來發展方向將更加多元化及專業化。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在個性化醫療領域中有望實現定制化治療，通過基因編輯、3D生物打印等先進技術，可以針對患者具體需求及病情制備出具有特定結構及功能膠原蛋白，實現精準治療，提升治療效果的同時減少副作用。在再生醫學領域，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白應用將進一步拓展，隨著組織工程及干細胞研究深入，可嘗試利用該膠原蛋白構建出更為復雜組織及器官，為治療各種疾病提供新可能，如利用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白構建人工皮膚、血管、神經等組織，在創傷修復、器官移植等領域發揮重要作用[20]。另外，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在美容護膚領域中應用也將更加廣泛，除傳統皮膚年輕化治療外，這種膠原蛋白還可以與其他活性成分結合，形成具有多種功效護膚產品，如美白、抗皺、保濕等，為消費者提供更多選擇，滿足其對于美麗及健康追求。當然，隨著重組Ⅲ型人源化膠原蛋白應用不斷拓展，其安全性、有效性及倫理問題也將受到更多關注。因此，未來研究需要更加深入及全面，確保這種生物材料可以在保障人類健康前提下發揮最大潛力。

5 總結

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白是一種與人體Ⅲ型膠原蛋白氨基酸序列高度相似的基因工程產品，對皮膚、骨骼、血管等組織的修復和再生均具有重要作用。近年來，其在皮膚修復、骨骼修復和血管修復方面的研究和應用取得顯著進展，可促進細胞增殖和分化，加速愈合過程，具有抗炎和抗菌作用。盡管潛力巨大，但仍需深入研究其作用機制探討、生產工藝優化、穩定性和安全性等方面，以提供給臨床更安全、更有效的治療方案。

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收稿日期：2024-7-10 編輯：劉雯