水蛭素

水蛭是環(huán)帶綱蛭亞綱動物的統(tǒng)稱，俗稱螞蟥，包括醫(yī)蛭科、魚蛭科、山蛭科和牛蛭科在內(nèi)的大多數(shù)種類，都以吸食多種脊椎動物或無脊椎動物的血液或體腔液為生。同種類的水蛭吸血時有一些共同特點，比如，唾液腺能分泌一種使血液不能凝固的化學物質(zhì)，這種物質(zhì)既可以讓被吸入的血液順利進入水蛭體內(nèi)，又利于水蛭消化、吸收血液。難怪被水蛭咬傷后，傷者的傷口處仍會血流不止。

抗凝防栓的神秘物質(zhì)

水蛭分泌的這種讓血液不能凝固的物質(zhì)被稱為水蛭素。水蛭素是迄今為止人們發(fā)現(xiàn)的最強的凝血酶抑制劑，可特異性地抑制凝血酶活性，阻礙凝血酶的蛋白水解功能，促進纖溶。除了阻止血液凝固，水蛭素還是血管“清道夫”—當血管堵塞時，它可快速消解血管中的血栓，阻止血栓的形成，幫助疏通血管，讓血流暢通無阻。

早在1884年，人們就在歐洲醫(yī)用水蛭的唾液腺中發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)；1927年，該物質(zhì)被作為抗血栓的有效藥物來進行研究；1955年，研究人員發(fā)現(xiàn)其為多肽蛋白物質(zhì)，并將其命名為水蛭素；1986年，德國科學家首先采用基因工程技術(shù)制備了重組水蛭素，并于1998年成功上市；2010年，中國注射用基因工程抗凝防栓雙功能水蛭素獲批進行臨床研究。

臨床上，重組水蛭素的適應證為血栓性疾病，主要用于治療腦血栓和腦出血、急性心肌梗塞和不穩(wěn)定心絞痛，還可作為血液透析和體外循環(huán)中的抗凝劑等。另外，重組水蛭素能阻止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，可配合化療和放療治療，以增強療效。

為什么水蛭素擁有如此強大的抗凝防栓功能呢？為了揭開水蛭素抗凝血的奧秘，我們先來了解一下血液凝固的基本過程。

血液凝固的基本過程和生理作用

血液凝固是凝血因子按一定順序相繼激活而生成凝血酶，最終使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過程。血液凝固過程可分為凝血酶原激活物的形成、凝血酶的激活、纖維蛋白的生成三個基本步驟。

凝血酶原激活物的形成 凝血酶原激活物有Xa、V、Ca2+和PF3，它的形成首先需要凝血因子X的激活。根據(jù)凝血酶原激活物形成始動途徑和參與因子的不同，凝血可分為內(nèi)源性凝血和外源性凝血兩條途徑。

凝血酶的激活 在凝血酶原激活物的作用下，血漿中無活性的因子Ⅱ（凝血酶原）被激活為有活性的因子IIa（凝血酶）。

纖維蛋白的生成 在凝血酶的作用下，溶于血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體；同時，凝血酶激活凝血因子XIII為XIIIa，使纖維蛋白單體相互連接形成不溶于水的纖維蛋白多聚體，并彼此交織成網(wǎng)，將血細胞和血液的其他成分網(wǎng)羅在內(nèi)，形成凝血塊，完成凝血過程。

可以說，血液凝固是一系列復雜的酶促反應過程，需要多種凝血因子的參與，一旦啟動就會迅速連續(xù)進行，以保證在較短時間內(nèi)產(chǎn)生凝血止血和修復血管的效果。但當血管內(nèi)皮細胞損傷、血流狀態(tài)異常以及血液凝固性增加時，血管內(nèi)就會形成血栓。血栓會堵塞血液流動，引發(fā)嚴重的心血管疾病。

水蛭素抗凝防栓的機理

水蛭素是由65或66個氨基酸殘基組成的單鏈多肽。分子頭部是多肽的N端，富含半胱氨酸，半胱氨酸間相互作用形成3對二硫鍵，使N末端結(jié)構(gòu)緊密；分子尾部含有多個酸性氨基酸和1個多肽的C端。

凝血酶是血液凝固和止血過程中的核心酶，它不但能剪切纖維蛋白原，將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，還能激活其他凝固血液的酶類，如凝血因子Ⅴ、Ⅷ、XIII和抗凝血酶蛋白C等。水蛭素的N端能封阻凝血酶的活性位點，其疏水結(jié)構(gòu)域與凝血酶的非極性結(jié)合位點互補，該非極性結(jié)合位點靠近凝血酶的催化中心。

水蛭素C端有6個酸性氨基酸，能與帶正電的凝血酶識別位點形成許多離子鍵。N端、C端兩個功能域以協(xié)同的方式結(jié)合到凝血酶上，在凝血酶的活性部位形成一個“帽子”，阻止底物的結(jié)合，從而阻擾血液的凝結(jié)。

動物試驗與臨床研究表明，水蛭素對多種血栓疾病，如靜脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血、腦凝血及冠狀動脈血栓，都有較好的預防和治療效果。這是因為水蛭素能抑制凝血酶的活性，使凝血酶失去作用，從而阻止血管中的血栓形成，達到活血化瘀、讓血液暢流的目的。

目前，國際上常用肝素作為抗凝藥物。研究表明，和肝素相比，水蛭素的抗凝作用不但專一，而且抗凝活性更強。用于治療時，不僅用量少，而且不依賴于內(nèi)源性輔助因子，不會引起血小板減少性紫癜。靜脈或皮下注射水蛭素，無論急性、亞急性的毒性試驗都顯示，對血壓、心率、血相、出血時間和血液化學成分均無影響，對呼吸系統(tǒng)也無影響。尤其值得一提的是，水蛭素可以口服，這給患者用藥帶來了極大便利。

水蛭素是目前預防和治療心血管疾病不可多得的動物源良藥，它就像一名優(yōu)秀的血管“清道夫”，幫助人們清理血管垃圾，保障血流暢通，阻止血栓形成，守護血管健康。

【責任編輯】諶 燕