舌GLI1基因改變的間葉性腫瘤1例并文獻復習

[摘要]GLI1基因改變的間葉性腫瘤是一種較為罕見的間葉性腫瘤，好發于頭頸部，為世界衛生組織頭頸部腫瘤分類（第5版）中新增的腫瘤類型。本文報道l例發生于左舌部的GLI1基因改變的間葉性腫瘤，并對相關文獻進行回顧復習。

[關鍵詞]舌腫瘤；GLII；間葉性腫瘤；病理組織學

[中圖分類號]R739.86[文獻標志碼]B[doi]10.7518/hxkq.2024.2024098

隨著分子病理學的發展，許多基因改變相關的腫瘤被發現，OLI1基因改變的間葉性腫瘤就是一種少見的間葉性腫瘤，約40％的病例發生在頭頸部，以舌部最為常見，其次為下頒下區，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）頭頸部腫瘤第5版分類中新收錄了該腫瘤，并放在分化不確定的腫瘤中，其形態學易與血管球瘤混淆。

本文報道1例舌GLI1基因改變的間葉性腫瘤，并結合相關文獻，總結其臨床病理特征、診斷、鑒別診斷、治療及預后，以期提高臨床及病理醫生對其認識，減少漏診、誤診。

1病例報告

患者，男，32歲。無明顯誘因發現左側舌根腫物1年余，進食時偶有疼痛，緩慢增大，于2023年6月25日就診。曾口服消炎藥（具體不詳）10日余，未見明顯好轉。2022年11月在外院就診，口咽CT平掃及增強結果顯示：舌體左側部明顯強化結節，考慮富于血管性病變，血管瘤可能性大。平陽霉素藥物局部封閉治療后腫物未見明顯縮小，遂來海南醫學院第一附屬醫院進一步診治。專科檢查：患者自主體位，神志清，張口度正常，雙側顳下頜關節彈性正常，觸壓無明顯疼痛；口腔衛生一般，可見明顯色素沉著，舌體活動度正常，左側舌側緣可見一2.0 cmx1.5 cm腫物，邊界尚清，質地中等，活動度差，黏膜未見潰瘍；雙側頸部未捫及腫大淋巴結。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查顯示（圖1）：舌體部左側中后部一不規則異常信號灶，邊界欠清，大小約28 mmx22 mmx11 mm，TIW1呈等信號，水脂分離，T2Wl呈稍高信號，腫塊未越過舌中隔，可能向下累及頦舌肌，鄰近區下頜骨內見斑片狀稍長T2信號影；雙側甲狀腺、頜下腺、腮腺形態、大小、信號未見異常；增強后未見異常強化灶；雙側頸部內見散在多發小淋巴結；下頜骨信號尚正常，皮質骨連續。

全身麻醉下行“左舌腫瘤擴大切除術+生物膜植入術”，術中可見腫物約2 cmx1.5 cmx1 cm大小，無包膜，與周邊組織分界欠清，沿腫物邊緣外0.5 cm完整切除腫物，深達肌層約1 cm。

大體檢查：灰紅橢圓形組織一塊，大小3 cmx3 cmx2.5 cm，局部附黏膜；腫物切面灰白、實性、質中，與周圍組織分界欠清，無明顯包膜，大部分區域緊鄰環周切緣。

光學顯微鏡下（圖2）示：低倍鏡下腫瘤呈多結節狀生長，多灶腫瘤細胞向血管腔內形成舌狀突起或緊貼血管壁，腫瘤組織與表面鱗狀上皮間可見帶狀纖維組織分隔，大的細胞巢間可見玻璃樣變性的間質，結節內可見大小、形態一致的小藍圓細胞呈小巢狀、器官樣排列，被豐富的纖細的分枝狀毛細血管分隔，局灶細胞呈條索樣排列，分布于黏液樣變性的間質中；高倍鏡下瘤細胞核圓形、卵圓形或略不規則，核染色質細膩，局部核分裂像易見，胞漿嗜雙色或透明、胞界不清。

免疫組織化學檢測（圖3）示：腫瘤細胞CD-56（圖3A）、FLII、CDK4、MDM2、信號轉導和轉錄激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）、波形蛋白（vimentin）彌漫陽性，突觸生長蛋白（synaptophysin，Syn）灶性陽性（圖3B），CD99部分陽性，鈣調節蛋白（calponin）弱陽，S-100、嗜鉻粒蛋白A（chromo-graninA， CgA）、廣譜細胞角蛋白（pan-cytokera-tin，pan-CK）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）19、甲狀腺轉錄因子-1 （thyroid transcription factor-1，TTF-1）、末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxy-nucleotidyl transferase，TdT）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、肌節間蛋白（desmin）、鈣調結合蛋白（caldesmon）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）均為陰性，CD31（圖3C）、CD34示瘤細胞間豐富的毛細血管，K167活躍區約20％（圖3D）。

分子檢測（圖4）示：GLI1基因斷裂及擴增探針（廣州安必平醫藥科技股份有限公司）熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）分析顯示GLI1基因斷裂信號陽性（圖4A），記數100個腫瘤細胞，紅綠斷裂（包括1RIGIF占比22％和1RIG占比17％）的陽性細胞數占比39％，1RIF占比22％，1GIF占比8％。無GL11基因擴增信號（圖4B）。

病理診斷：（舌體左側）GLI1基因改變的間葉性腫瘤。

隨訪：術后予以預防感染、止血、霧化、止痛及補液等對癥支持治療，傷口恢復良好，隨診8個月未見復發。

2討論

GLI1基因改變相關的間葉性腫瘤最初是在2004年由Dahlen等首先報道，當時被稱為“t（7;12）易位的周細胞瘤”，其特征為t（7；12） （p22；q13）易位導致ACTB： GLI1基因融合，因該文中最初報道的5例病變有2例為SMA彌漫陽性，3例為SMA局灶陽性，且具有周細胞的形態學特點，故被認為屬于肌周細胞腫瘤的譜系，該5例均為惰性的生物學行為。之后，有其他學者使用t（7；12）易位的周細胞瘤這一術語報道了另外6例，其中2例發生了轉移。2018年Antonescu等嘲進一步描述了6例病變，其中4例與ACTB融合，1例與MALAT1和1例與PTCH1基因融合，擴展了其伙伴基因。盡管這些腫瘤與周細胞腫瘤或肌上皮腫瘤有一些相似之處，但該報道中所有病例SMA均為陰性，免疫表型并不支持這兩種譜系，而且其中有3例患者出現了淋巴結或肺部轉移，提示此類腫瘤具有惡性潛能。2019年，Agaram等報道了一組GLI1基因擴增的腫瘤，其組織學形態與GLI1基因融合的腫瘤相似。隨后Liu等和Xu等也相繼報道了多個病例，并建議對該類疾病命名為“GLI1基因改變的間葉性腫瘤”（GLII-altered mesenchymal tumor），40％的病例發生在頭頸部，2023年WHO頭頸部腫瘤分類將其歸于分化不確定的腫瘤中。該病相對罕見，大多為個案報道居多，最大宗的文獻是2023年1月由Papke等所報道的20例，迄今為止文獻報道總病例數約93例。

回顧文獻報道的93例和本例的臨床特點，伴GLI1基因改變的間葉性腫瘤發病年齡很廣泛，除Papke等所報道的l例舌部的先天性病例外，從1歲到88歲不等，平均發病年齡約40歲，無性別差異（男：女=47：47）。該腫瘤最常見于頭頸部（35/94），其次為四肢軟組織（23/94）、軀干軟組織（14/94），罕見于骨骼、卵巢、子宮、胄、腸、腎等部位。在頭頸部，最常見的起源部位是舌（22/35），其次是下頜下和頸部軟組織（5/35），其他如口底、眼眶、軟腭、下頜牙齦、扁桃體等部位也有報道。頭頸部病變患者發病年齡從1歲到84歲不等，平均年齡為34.2歲，男性多于女性（男：女=25：10）。口腔內腫瘤體積偏小，0.8～6 cm不等。該腫瘤臨床表現是非特異性的，多數表現為緩慢增大的無痛性腫塊，少數患者可出現疼痛。大體上腫瘤呈灰白色、粉紅色到黃棕色，實性或伴有囊性成分，在有些病例中可以觀察到出血、壞死。偶爾，由于明顯的黏液樣變性，腫瘤呈膠凍狀。

伴GLI1基因改變的間葉性腫瘤組織學上具有相似的形態特點，典型表現為小葉狀、多結節狀生長，腫瘤小葉之間可見較厚的不規則的纖維間隔。少見的結構模式包括小梁狀、網狀、索狀、微囊、管狀及篩狀等生長模式。小葉內腫瘤細胞呈明顯的巢式結構，被豐富纖細的樹枝狀毛細血管網分隔。腫瘤細胞通常具有單一的細胞形態，胞漿稀少到巾等量，胞漿弱嗜酸性或嗜雙色性。細胞核呈一致的圓形或卵圓形，染色質細膩，核仁不明顯。可能存在不同比例的梭形細胞、透明細胞。常見腫瘤細胞巢突人血管腔，有時和淋巴管血管侵犯難以鑒別。大多數病例出現局灶性黏液樣間質改變，偶爾可見梭形細胞呈富于細胞的束狀排列。罕見情況下也可見細胞呈假脂肪母細胞樣（胞質空泡化的細胞）、具有大量嗜酸性顆粒胞漿、散在的多核巨細胞。局灶性區域有明顯的玻璃樣變間質和透明小球也有報道。

該腫瘤的免疫表型在絕大多數病例中CD56陽性（90％，36/40），S100及SMA累積陽性頻率分別為46％ （40/87）、27％ （20/75），SMA大多為局灶陽性。高頻率CD56陽性、SMA陰性提示該腫瘤并非血管周細胞起源。本例S-100及SMA均為陰性表達，提示該腫瘤缺乏神經及血管周肌樣細胞分化，不能明確來源。最近的研究發現，大多數病例可出現細胞周期蛋白Dl彌漫陽性（100％，10／10）、CD10局灶或斑駁狀染色（3／15）、D2-40可以局灶或彌漫陽性（6/6）、P16核和漿彌漫強陽性（6/7），P63、Syn、NSE、CgA、pan-CK、CD99局灶或斑駁狀陽性表達也有報道。本例Syn局灶陽性，與其他報道一致，少數情況下神經內分泌標志物的異常表達可能導致與神經內分泌腫瘤的診斷混淆。desmin、calponin、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、SRY框轉錄因子10（SRY-box transcription factor10，SOX10）、CD34、CD31、黑色素瘤相關抗原45（human melanoma black 45，

HMB45）、MelanA在絕大多數病例中通常為陰性表達。因GLI1基因的擴增及斷裂均可引起GLI1癌基因的激活及GLI1蛋白過度表達，因此可用GLI1抗體來進行檢測。GLI1抗體的免疫組織化學檢查在伴有GLI1基因改變的腫瘤中敏感性為91.3％，特異性為98.0％，絕大多數表現為細胞核和細胞漿陽性（19/22），部分病例表現為僅細胞核陽性（3/22）。

在分子水平上，該類腫瘤中具有2種不同的GLI1基因改變：即GLI1基因重排和GLI1基因擴增。GLI1重排最為常見，常見的融合基因為AC-TB（57％， 31/54）、PTCHl（13％，7／54）、MALAT （9％，5/54），其他少見的伴侶基因包括NCOR2、SYT、DERA、NEATl、HNRNPAl、RP11-603J24.5、ATP284、TXNIP、PAMRl、FOX04、APOD等。GL-11擴增病例也常見報道（26例），通常伴有附近的基因共擴增及相關蛋白質過表達，包括DDI-T3、CDK4、MDM2和/或STAT6等，這些基因與GLI1共同位于12q13.3-15區，是一個富含癌基因的區域。有文獻發現，在GLI1基因斷裂的病例中，也檢測到STAT6、CDK4、MDM2、FLI1免疫組織化學染色陽性，與本例相似，其原因未知，部分可能與基因多倍體有關，仍需要分子檢測進一步證實。同時存在GLI1斷裂和擴增的有2例，單個基因的同時重排和擴增可能與不平衡易位或腫瘤進展所致的基因組不穩定性相關。

在生物學行為方面，GLI1基因改變的間葉性腫瘤最初被認為是良性腫瘤，沒有局部復發或遠處轉移。然而，隨后的研究證實了少數病例存在局部復發和晚期遠處轉移的惡性行為。在61例有隨訪資料的患者中，11例（18％）出現局部復發，5例（8％）出現區域淋巴結轉移，11例（16％）出現遠處轉移，包括肺、肝、腦、骶骨、肋骨、盆腔、結腸腸系膜及其他軟組織等。頭頸病變中，1例下頜區軟組織腫塊和1例頸部腫塊發生了肺轉移；1例口底病變在術后27個月和40個月發生了局部復發；1例舌部病變在術后3年出現了局部淋巴結及遠處骶骨的轉移。值得注意的是，出現遠處轉移患者中大多數病例存在高有絲分裂指數[≥5/10個高倍視野（high power field，HPF）]和腫瘤性壞死。目前WHO頭頸腫瘤分類第5版列入了該腫瘤，但尚未給出疾病的編碼，根據以上統計結果，該類腫瘤至少具有一定的惡性潛能。

GLII基因改變的間葉性腫瘤組織學改變不具備特異性，需與多種疾病進行鑒別，主要應與以下疾病鑒別。1）肌上皮瘤：肌上皮瘤表現出廣泛的細胞形態，如圓形、卵圓形、透明細胞樣、漿樣、梭形等，結構模式更為廣泛，但缺乏巢周豐富、纖細的毛細血管網。肌上皮瘤一致地表達CK、GFAP和P63，而這3種抗體在GLI1基因改變的間葉性腫瘤常為陰性。在分子水平上，約有一半的軟組織肌上皮腫瘤存在EWSR1和FUS基因重排，而發生在唾液腺的肌上皮腫瘤常出現PLAG1和HMGA2基因重排。2）血管球瘤周細胞腫瘤：兩者均由形態溫和的單一的圓形細胞圍繞血管增生，并形成結節狀；但GLI1基因改變的間葉性腫瘤常形成明顯的巢狀結構，并且細胞之間的界限不明顯。SMA在血管球瘤總是陽性表達，而在GLI1基因改變的間葉性腫瘤常為陰性或局灶陽性。3）副神經節瘤及高分化的神經內分泌腫瘤：這兩類腫瘤均可表現為單一形態的腫瘤細胞呈巢狀增生，且均可出現彌漫性CD56免疫陽性。但這兩類腫瘤常出現彌漫而且強的神經內分泌標志陽性，而GLI1基因改變的間葉性腫瘤通常陰性表達。特定情況下，還需要鑒別的有假內分泌肉瘤、外胚間葉軟骨黏液樣腫瘤及其他小圓細胞惡性腫瘤，包括尤文氏肉瘤、CIC-重排肉瘤、BCOR改變的圓形細胞肉瘤等，通過形態學、免疫組織化學及分子的組合檢測可以鑒別。

總之，GLI1基因改變的間葉性腫瘤，在組織學上具有一定的特征，包括多結節生長模式，由單一的小圓形細胞組成，排列為獨特的巢狀、小梁結構，由豐富的纖細的分枝狀毛細血管網分隔；腫瘤細胞常突人血管腔。分子水平上，約2/3的病例出現GLI1基因重排和1/3病例出現GLI1基因擴增。該腫瘤具有惡性潛能，部分患者可發生局部復發、淋巴結和遠處轉移。目前治療方式多以手術切除為主。GLI1是音猬因子（sonic hedgehog，SHH）信號通路的末端轉錄效應子，在胚胎發育和組織分化過程中受到嚴格調控。在某些癌癥中，GLI1的異常激活與促進腫瘤細胞增殖、血管生成等相關。潛在的SHH-GLI1通路相關靶向治療可能對GLII激活的患者有益，值得進一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。