早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良與兒童期哮喘關(guān)系研究進(jìn)展

［摘要］ 支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)兒常見肺部慢性疾病，可對(duì)機(jī)體各器官的發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。BPD對(duì)遠(yuǎn)期肺功能的影響尚無深入研究，其發(fā)生發(fā)展是否與兒童期哮喘相關(guān)尚無定論。本文就早產(chǎn)兒BPD與兒童期哮喘關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］ 支氣管肺發(fā)育不良；嬰兒，早產(chǎn)；哮喘；兒童；綜述

［中圖分類號(hào)］ R563.9;R562.25

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2024）06-0945-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.184

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241231.1451.006;2025-01-02 13：22：07

Research advances in the association between bronchopulmonary dysplasia in preterm infants and childhood asthma

LI Hongyi， XU Zhe， DING Yi， MAO Xiuxiu， XIA Pingfan

（Department of Clinical Medicine， North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， China）

［Abstract］ Bronchopulmonary dysplasia （BPD） is a common chronic lung disease in preterm infants and can exert long-term and far-reaching impacts on the development of organ systems in children. There is still a lack of in-depth studies in the influence of BPD on long-term pulmonary function， and no conclusion has been reached on the association between its development and progression and childhood asthma. This article reviews the studies on the association between BPD in preterm children and childhood asthma.

［Key words］ bronchopulmonary dysplasia; infant， premature; asthma; child; review

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是新生兒最常見且最嚴(yán)重的一種呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥^[1-2]，隨著我國(guó)新生兒科醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率明顯提高，其BPD發(fā)病率也有逐年攀升趨勢(shì)^[3]。BPD以肺泡囊增大、肺泡數(shù)目及肺泡表面積減少為病理變化，可影響早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)，引發(fā)近期或遠(yuǎn)期呼吸系統(tǒng)疾病，降低病兒生活質(zhì)量，已成為臨床棘手問題^[4-6]。由于BPD與哮喘的部分臨床癥狀具有相似性，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始重點(diǎn)關(guān)注兩者間的關(guān)系^[7-8]。但是，BPD對(duì)遠(yuǎn)期肺功能的影響目前尚無深入研究，其是否與兒童期哮喘相關(guān)也尚無定論。本文就早產(chǎn)兒BPD與兒童期哮喘關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 BPD定義及發(fā)病現(xiàn)狀

NORTHWAY等^[9]認(rèn)為，BPD是由呼吸窘迫綜合征為原發(fā)疾病而導(dǎo)致的一種伴有急性肺損傷、肺組織纖維化等病理改變的慢性疾病，多發(fā)于出生體質(zhì)量gt;2 kg、胎齡32～36周而需要長(zhǎng)期機(jī)械通氣治療的早產(chǎn)兒。近年來，隨著保護(hù)性肺通氣等護(hù)理措施不斷強(qiáng)化，以及肺表面活性劑、糖皮質(zhì)激素等應(yīng)用，BPD定義不斷更新。2000年，美國(guó)國(guó)家兒童保健和人類發(fā)展研究院制定了新型BPD的定義與相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即出生胎齡＜28周，出生時(shí)沒有或者伴有輕度肺部疾病，不需要給氧或者需要給予低濃度氧進(jìn)行治療，且逐漸出現(xiàn)氧依賴，持續(xù)氧支持超過28 d的極不成熟早產(chǎn)兒，根據(jù)臨床病情及矯正胎齡36周的嚴(yán)重程度分為輕度、中度及重度^[10]。HIGGINS等^[11]根據(jù)相關(guān)影像學(xué)證據(jù)及新的無創(chuàng)通氣方法又進(jìn)行重新修訂。隨著對(duì)BPD疾病的認(rèn)知不斷深入以及臨床早產(chǎn)兒救治技術(shù)不斷發(fā)展，BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)制定在國(guó)際上引起了較嚴(yán)重的爭(zhēng)議，且至今未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這是今后有待解決的重要問題。本文選擇近年來發(fā)病率較高的新型BPD進(jìn)行分析。

BPD定義、地區(qū)以及人群等的不同，增加了流行病學(xué)調(diào)查的難度。既往研究顯示，我國(guó)出生胎齡＜28周的早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率高達(dá)47%^[12]。沈仙等^[13]報(bào)道，在出生胎齡＜32周且出院日齡≥28 d的早產(chǎn)兒中BPD發(fā)生率為23.03%。SIFFEL等^[14]研究表明，BPD全球發(fā)病率為10%～89%，其中歐洲為10%～73%、北美為18%～89%、亞洲為18%～82%、大洋洲為30%～62%。RUTKOWSKA等^[15]報(bào)道，妊娠32周時(shí)發(fā)生呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒其BPD的發(fā)病率為45.2%。

2 BPD發(fā)生的影響因素

影響B(tài)PD發(fā)生的因素較多，可歸納為易感性因素與遺傳性因素^[16]。早產(chǎn)是BPD發(fā)生最主要內(nèi)因，這是由于早產(chǎn)兒肺部在宮內(nèi)的正常發(fā)育被中斷，出生后肺部暴露在炎癥、高氧及機(jī)械通氣等危險(xiǎn)因素下引發(fā)肺部急性損傷，而機(jī)體損傷后的異常修復(fù)是導(dǎo)致BPD發(fā)生的重要原因^[17]。早產(chǎn)兒抗氧化酶系統(tǒng)尚未成熟也會(huì)間接增加其對(duì)危險(xiǎn)因素易感性，從而升高BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)^[18]。BPD發(fā)生還受肺部炎癥、胎齡、機(jī)械通氣等因素影響^[19]。肺部炎癥是BPD發(fā)生的重要基礎(chǔ)，宮內(nèi)感染或出生后長(zhǎng)時(shí)間氣管插管等引發(fā)的肺部炎癥均可導(dǎo)致肺部損傷，增加早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的概率^[20-21]。胎齡越小的早產(chǎn)兒肺功能與結(jié)構(gòu)發(fā)育越不完善，受到低氧、氧化物等損傷時(shí)可促進(jìn)趨化因子、炎癥因子及蛋白酶釋放，其BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高^[22]。同時(shí)，早產(chǎn)兒實(shí)施高濃度氧機(jī)械通氣治療時(shí)，機(jī)械性肺泡拉伸及肺部過度膨脹可引發(fā)損傷，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)及瀑布性炎癥反應(yīng)，加重肺部損傷，誘導(dǎo)BPD發(fā)生^[23]。另外，早期貧血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、急性絨毛膜羊膜炎、出生低體質(zhì)量等均是BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素^[23-25]。

3 BPD與呼吸系統(tǒng)疾病

人體肺的發(fā)育可分為胚胎期、假腺體期、小管期、囊泡期與肺泡期等5個(gè)組織學(xué)階段^[26]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胎兒出生后肺泡才慢慢形成，直至3歲時(shí)才會(huì)進(jìn)一步發(fā)育完善，且肺泡化在兒童、青少年甚至成年期持續(xù)存在^[27]。肺在胚胎26周剛完成小管化，此時(shí)囊泡中尚沒有肺泡結(jié)構(gòu)，需再通過4～6周發(fā)育才能形成肺泡^[28]。若胎兒一直在子宮內(nèi)，則肺能從小管期正常過渡至囊泡期；若發(fā)生早產(chǎn)，加上機(jī)械通氣、吸氧和肺部感染等影響因素造成肺損傷，則會(huì)影響小管期向囊泡期的正常過渡，導(dǎo)致肺血管與肺泡發(fā)育受阻，影響肺泡期的肺泡形成，這便是新型BPD發(fā)生原因^[29]。由于肺發(fā)育從胎兒時(shí)期可持續(xù)至成年期，所以早產(chǎn)兒BPD對(duì)肺發(fā)育的影響也將持續(xù)至出生后數(shù)年^[30-33]。

已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，BPD會(huì)對(duì)近期或（和）遠(yuǎn)期的呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響^[34-36]。有研究結(jié)果表明，BPD早產(chǎn)兒因下呼吸道感染再次入院率、喘息發(fā)生率、早產(chǎn)兒肺通氣功能障礙發(fā)生率、早產(chǎn)兒出生后氧依賴時(shí)間延長(zhǎng)和潮氣肺功能檢測(cè)評(píng)估低下構(gòu)成比等指標(biāo)均高于健康足月兒^[37-41]。

4 早產(chǎn)兒BPD與兒童期哮喘的關(guān)系

BPD與哮喘可表現(xiàn)出部分相似的體征與癥狀，如呼吸困難、三凹征等^[42]。BPD是早產(chǎn)兒常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一；同時(shí)，早產(chǎn)兒BPD能升高兒童期呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^[43]。因此，對(duì)BPD和哮喘的關(guān)系進(jìn)行研究有重要意義。

4.1 氣道改變

哮喘為一種肺部疾病，其特征為可逆性氣道阻塞、氣道炎癥和對(duì)多種刺激的氣道反應(yīng)性增高，而部分BPD早產(chǎn)兒多表現(xiàn)有不同程度的氣道狹窄和阻塞，這提示兩者之間存在關(guān)聯(lián)。氣道重塑是哮喘病兒的重要病理學(xué)改變，與炎癥反應(yīng)、免疫失調(diào)等密切相關(guān)^[44]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）在氣道重塑發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，能通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)，參與成纖維細(xì)胞分化及上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，以及激活細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)傳導(dǎo)通路等機(jī)制，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞過度增生，影響細(xì)胞周期和加重氣道損傷，進(jìn)而誘發(fā)氣道重塑^[45]。哮喘氣道重塑主要機(jī)制包括：①上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與上皮細(xì)胞損傷修復(fù)；②細(xì)胞外基質(zhì)過度降解與沉積導(dǎo)致肺纖維化；③氣道平滑肌細(xì)胞發(fā)生遷移、增生及凋亡抑制等改變^[46-47]。TGF-β可刺激成纖維細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成與分泌，與哮喘發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且機(jī)體TGF-β水平隨著疾病嚴(yán)重程度增加而升高^[48]。而細(xì)胞外基質(zhì)與肺發(fā)育息息相關(guān)，細(xì)胞外基質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)化等失調(diào)可影響肺泡及肺泡次級(jí)隔膜發(fā)育，誘發(fā)BPD^[49]。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中最重要的結(jié)構(gòu)蛋白，TGF-β可升高膠原蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而導(dǎo)致膠原纖維增厚，影響肺泡發(fā)育，參與BPD發(fā)生過程^[50]。張勇等^[51]研究顯示，TGF-β1高水平表達(dá)與BPD發(fā)生密切相關(guān)。

4.2 低抗氧化狀態(tài)

BPD與哮喘病兒體內(nèi)均處于低抗氧化狀態(tài)，當(dāng)受到氧化應(yīng)激刺激時(shí)可以產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)而損傷細(xì)胞與分子^[52]，這是兩種疾病的一個(gè)共同點(diǎn)。維生素A可以抑制呼吸道氧化性損傷，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，促進(jìn)損傷修復(fù)，進(jìn)而降低呼吸道高反應(yīng)性^[53]。同時(shí)，維生素A還能通過清除氧自由基、阻止細(xì)胞膜脂質(zhì)層上多不飽和脂肪酸過氧化，維持細(xì)胞穩(wěn)定性，保護(hù)肺組織^[54]。哮喘病兒體內(nèi)常伴有的維生素A缺乏可導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生，造成機(jī)體抵抗氧化損傷的負(fù)擔(dān)加重，這是導(dǎo)致早產(chǎn)兒BPD和哮喘疾病進(jìn)展的重要原因。BPD與哮喘病兒體內(nèi)維生素A水平下降是二者的一個(gè)共同點(diǎn)^[55-56]。在小鼠哮喘模型中已經(jīng)證實(shí)，機(jī)體內(nèi)通過氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量氧自由基，參與呼吸系統(tǒng)炎癥反應(yīng)^[57]。氧自由基能加重BPD和哮喘癥狀，而維生素A能夠減輕機(jī)體多不飽和脂肪酸引起的過氧化反應(yīng)而清除氧自由基，從而維持細(xì)胞穩(wěn)定性，保護(hù)肺組織^[58-59]。

4.3 BPD與兒童期哮喘風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

多項(xiàng)研究顯示，BPD是成人呼吸道疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，BPD早產(chǎn)兒在兒童期與成年后的哮喘發(fā)病率均顯著高于非BPD早產(chǎn)兒，并且BPD病兒在兒童時(shí)期會(huì)出現(xiàn)支氣管高反應(yīng)性和空氣滯留等一系列持續(xù)性肺阻塞性癥狀^[60-61]。HENCKEL等^[62]報(bào)道，BPD早產(chǎn)兒血清標(biāo)志物YKL-40、相對(duì)端粒長(zhǎng)度是導(dǎo)致肺部發(fā)育改變的生物標(biāo)志物，BPD早產(chǎn)兒肺發(fā)育異常改變與兒童期哮喘有關(guān)。魏紅玲等^[63]研究顯示，BPD病兒是哮喘發(fā)生的高危人群。李科果等^[64]研究表明，BPD早產(chǎn)兒肺功能損害可延續(xù)至嬰幼兒、兒童甚至成人期，部分病兒在成年期可發(fā)展成為慢性肺疾病。因此，早產(chǎn)兒BPD與兒童期哮喘發(fā)病存在一定聯(lián)系。

5 小結(jié)

綜上所述，BPD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其部分癥狀與哮喘具有相似性，早產(chǎn)兒BPD與兒童期哮喘發(fā)病存在一定聯(lián)系。因此，臨床應(yīng)重視BPD早產(chǎn)兒肺功能的長(zhǎng)期隨訪，這對(duì)早期識(shí)別哮喘高危人群、降低兒童期哮喘發(fā)病率具有重要意義。但本研究尚不夠全面和深入，未排除特異質(zhì)、產(chǎn)前吸煙等多種混雜因素的影響，并不能完全證實(shí)早產(chǎn)兒BPD是兒童期哮喘發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，仍需未來開展更多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)早產(chǎn)兒BPD與兒童期哮喘發(fā)病之間的關(guān)系進(jìn)行深入和全面的探討。

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（本文編輯 于國(guó)藝）