氟康唑聯用甲砜霉素一過性抑制ACTH細胞功能1例報道

姜勝強

關鍵詞：氟康唑;ACTH細胞;脈沖性分泌

中圖分類號：R969? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.061

文章編號：1006-1959（2020）20-0189-02

1臨床資料

患者，男，35歲，因“肢體無力7小時”入院?；颊哂诎l病前1天因會陰瘙癢在當地衛生服務站診斷為“尿道炎”，予“氟康唑及甲砜霉素”口服，患者僅口服1次上述兩種藥物并于發病當天凌晨3：30睡醒后自覺肢體無力，表現為雙上肢不能抬起，不能持物，雙下肢不能抬起及獨立行走，無意識不清等。查體：體溫 36.2 ℃，脈搏 71次/min，呼吸20次/min，血壓 111/65 mmHg，神志清，精神軟，無突眼，甲狀腺未觸及腫大及結節，心率71次/min，律齊，雙肺呼吸音清、未聞及啰音，雙上肢肌力Ⅲ級、雙下肢肌力Ⅳ級，雙巴氏征陰性。檢查急診生化提示血鉀（急診）2.66 mmol/L，診斷為“低鉀血癥”，予補鉀并收住院。住院后復查血鉀恢復至4.08 mmol/L，患者訴右側上下肢及左上肢肌力恢復正常，但左下肢仍感酸軟乏力。輔助檢查：甲狀腺功能：三碘甲腺原氨酸 1.38 nmol/L、甲狀腺素 105.7 nmol/L、游離三碘甲腺原氨酸 4.35 pmol/L、游離甲狀腺素 16.72 pmol/L、促甲狀腺素 0.53 μIU/ml、抗甲狀腺球蛋白抗體 150.6 IU/ml、抗甲狀腺過氧化物酶抗體 272.1 IU/ml、促甲狀腺素受體抗體 0.64 IU/L;生化全套：谷氨酸氨基轉移酶 44 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶 31 U/L，總膽紅素 5.9 μmol/L，直接膽紅素 1.6 μmol/L，葡萄糖 4.47 mmol/L，尿素 4.32 mmol/L，肌酐 67 μmol/L，尿酸368 μmol/L，總膽固醇 6.27 mmol/L，甘油三酯1.36 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.07 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.98 mmol/L，血鉀 4.02 mmol/L，血鈉142.7 mmol/L，血氯103.2 mmol/L，血鎂 0.9 mmol/L，血鈣 2.38 mmol/L;血常規：白細胞絕對值14.66×109/L，中性粒細胞絕對值11.27×109/L，紅細胞絕對值4.92×1012/L，血紅蛋白151 g/L，血小板絕對值 278×109/L;高血壓病三項臥位：血管緊張素Ⅰ 0.91 μg/L，血管緊張素Ⅱ62.12 ng/L，血漿腎素活性1.62 μg/（L·h）;醛固酮臥位：77.24 ng/L。高血壓病三項立位：血管緊張素Ⅰ1.53 μg/L，血管緊張素Ⅱ63.94 ng/L，血漿腎素活性2.72 μg/（L·h）;醛固酮臥位：163.67 ng/L;血促腎上腺皮質激素（早9點）<5 ng/L，血促腎上腺皮質激素（下午4點）<5 ng/L，血促腎上腺皮質激素（夜12點）<5 ng/L，血皮質醇（早8點）<5 μg/L，血皮質醇（下午4點）<5 μg/L，血皮質醇（夜12點）<5 μg/L。甲狀腺B超提示甲狀腺左葉結節擬TI-RADS 3類;腎上腺B超未見明顯腫塊;胸部CT未見明顯異常。垂體ACTH細胞功能不明原因被抑制，于第3天復查血ACTH及皮質醇水平，血促腎上腺皮質激素（早9點）34 ng/L，血促腎上腺皮質激素（下午4點）12.8 ng/L，血促腎上腺皮質激素（夜12點）5.3 ng/L，血皮質醇（早8點）172.51 μg/L，血皮質醇（下午4點）64.54 μg/L，血皮質醇（夜12點）22.65 μg/L，結果提示血ACTH和皮質醇水平以及晝夜節律均恢復正常。進一步檢查生殖激素全套：雌二醇 131.4 pmol/L，黃體生成素 2.85 IU/L，促卵泡成熟素 2.59 IU/L，睪酮 5.35 ng/ml，泌乳素 21.79 ng/ml;完善垂體MRI檢查[3，4]未見異常。

2討論

ACTH典型晝夜節律從凌晨4：00開始，約7：00達峰，ACTH和腎上腺皮質醇都在約凌晨1：00達到最低水平。ACTH在24 h內大約有40次脈沖。由于ACTH血漿半衰期很短且其分泌呈陣發性，故基礎血漿ACTH測定常不能作為垂體ACTH儲備功能[5]的可靠指標。因此，在檢測血ACTH及血皮質醇水平時偶爾一次低于檢測值下限可能是處于激素分泌波谷的緣故，但該患者晝夜節律消失且各次檢測值均低于正常值下限，血清ACTH、皮質醇不同時間的水平均顯著降低、晨起無高峰，可以明確ACTH細胞分泌功能受到抑制。

該患者既往無疾病史，此次發病前曾口服1次“氟康唑和甲砜霉素”并誘發低鉀血癥，為明確低鉀血癥病因而住院診治。住院后檢查垂體-性腺軸和垂體-甲狀腺軸均未見異常。僅發現血ACTH和血皮質醇水平低于檢測值下限并失去晝夜節律，低鉀血癥不會誘發此種情況、且未發現其他病因或因素誘發此種情況，一時感到莫名其妙，進一步完善垂體MRI檢查未見異常，復查血ACTH和皮質醇水平以及晝夜節律均恢復正常。至此、我們意識到“氟康唑和甲砜霉素”中的其中一種藥物或兩種藥物的共同作用導致了垂體ACTH細胞功能被抑制，但是具體藥物及機制目前無法判斷[6]。另外“氟康唑和（或）甲砜霉素”在哪個環節抑制ACTH細胞功能也是值得研究的課題。首先，氟康唑和（或）甲砜霉素可能抑制ACTH的合成，人POMC由3個外顯子和2個內含子組成，轉錄后的POMC需要多個修飾步驟才能達到最終的多肽激素分泌。氟康唑和（或）甲砜霉素可能作用于某個環節而抑制ACTH合成和分泌。其次，氟康唑和（或）甲砜霉素可能抑制下丘腦釋放的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和（或）加壓素（AVP）。中樞神經系統的一些遞質和其他激素也影響CRH的釋放以調節ACTH分泌，如去甲腎上腺素能神經可刺激CRH釋放，而氟康唑和（或）甲砜霉素是否抑制去甲腎上腺素能神經我們不得而知。我們也無法確定氟康唑[7]和（或）甲砜霉素是否增強乙酰膽堿、5-HT、神經肽Y等抑制CRH釋放作用。最后，免疫系統也參與ACTH釋放的調節，如炎癥時釋放的TNF-α、IL-6和IL-1等細胞因子能明顯刺激ACTH和皮質醇的釋放，氟康唑和（或）甲砜霉素是否經由細胞因子機制抑制ACTH和皮質醇的釋放也值得探索。

總之，該患者未應用其他誘發垂體ACTH細胞功能被抑制的藥物，未合并其他任何可能導致垂體ACTH細胞功能被抑制因素，并且在停用氟康唑及甲砜霉素后垂體ACTH細胞功能恢復正常范圍，因此，考慮該患者的垂體ACTH細胞功能的一過性抑制由氟康唑和（或）甲砜霉素誘發，但無法確定具體發病機制，仍有待后續進一步觀察。

參考文獻：

[1]Voutetakis A，Sertedaki A，Dacou VC.Pituitary stalk interruption syndrome： cause，clinical manifestations diagnosis，and management[J].Curr Opin Pediatr，2016（28）：545-550.

[2]韓白玉，張倩，李樂樂，等.114例垂體柄中斷綜合征臨床分析[J].中國醫學科學院學報，2016，38（5）：534-538.

[3]陳睿，蔣怡然，周薇薇，等.原發性空泡蝶鞍激素及影像學研究[J].中華內分泌代謝雜志，2017，33（10）：817-823.

[4]吳健.垂體強化MRI檢查對垂體柄阻斷綜合征的診斷價值及垂體靶腺功能損傷的評估意義[J].中國現代醫學雜志，2018，28（33）：112-116.

[5]王成芷.垂體柄中斷綜合征的臨床特征及病因學進展[J].中華內分泌代謝雜志，2017，33（3）：242-246.

[6]Pu S，Niu S，Zhang C，et al.Epidemilogy， antifungal suscepti-bilities， and risk factors for invasive candidiasis from 2011 to 2013 in a teaching hospital in southwest China[J].J Microbiol Immunol Infect，2017，50（1）：97-103.

[7]Wu Sl，Wei Ty，Lin Sw，et al.Metabolomics investigation of voriconazole-induced hepatotoxicity in mice[J].Chem Res Toxicol，2019，32（9）：1840-1849.

收稿日期：2020-08-09;修回日期：2020-08-18

編輯/成森