一種高效的二丙胺N-甲基化方法

摘 """""要： 胺的甲基化反應(yīng)是一種常見而重要的反應(yīng)，在有機合成中得到了廣泛的研究。N-甲基化化合物廣泛用于藥物合成、染料、檢測劑、生物中間體和洗滌劑。傳統(tǒng)合成中的N-甲基化反應(yīng)需要甲基化試劑和還原劑，不利于可持續(xù)發(fā)展。開發(fā)了一種僅使用甲醛為原料便可實現(xiàn)二丙胺甲基化反應(yīng)的新途徑，并考察了不同反應(yīng)條件下的影響和不同的二丙胺的N-甲基化效果，考察了常見仲胺的N-甲基化效果。

關(guān) "鍵 "詞：N-甲基化反應(yīng)；自催化；有機合成

中圖分類號：O621.25"""""""文獻標志碼： A """""文章編號： 1004-0935（2024）07-1071-04

胺的甲基化反應(yīng)是一種常見而重要的反應(yīng)，在有機合成中得到了廣泛的研究。含N-甲基取代的胺類化合物又是現(xiàn)代化工中重要組原材料成部分和合成中間體，廣泛用于藥物合成、染料、檢測劑、生物中間體和洗滌劑，其中DNA的胺甲基化是生物學上的重要反應(yīng)。傳統(tǒng)合成中的N-甲基化反應(yīng)需要甲基化試劑和還原劑，包括HCOOH、DMS、DMSO和CH₃等化合物，它們通常用于小規(guī)模合成N-甲基化合物^[1-9]。然而，因為它們具有毒性、危險性和腐蝕性，對環(huán)境和操作設(shè)施構(gòu)成風險，導致這些甲基化劑不適用于大規(guī)模應(yīng)用。因此，開發(fā)適宜的合成"""N-甲基化胺的方法是非常重要的。以甲醛作為碳源和還原劑，僅使用甲醛和仲胺、乙酸反應(yīng)，在優(yōu)化的條件下可得到滿意的收率，N-甲基二丙胺的收率最高可達96%。

1 "N-甲基化主要途徑

1.1 "以甲醇為碳源

甲醇作為大宗商品原料，被廣泛用于N-甲基化反應(yīng)中，但是由于其C—H鍵不易斷裂，在沒有催化劑的情況下很難作為還原劑進行反應(yīng)，因此對于以甲醇為碳源的N-甲基化反應(yīng)主要基于各類催化劑的研究^[9-11]。

TSAREV等^[12]使用Ag/TiO₂作為催化劑，在室溫下使甲醇與仲胺反應(yīng)，獲得N-甲基化產(chǎn)物。其主要是利用了Ag對甲醇進行脫氫的同時又對中間產(chǎn)物供氫。KE等^[13]研究了Au/Al₂O₃作為催化劑，使用水作為共氫源，優(yōu)點是用水作還原劑價格便宜，但是負載的金導致催化劑價格較為昂貴，并且長期使用后催化活性會降低。查宗良等^[14]開發(fā)了一種利用Cu作為催化劑，以甲醇為碳源和還原劑的N-甲基化方法，主要用于二乙醇胺的N-甲基化。此外，金屬如Ru、Rh、Pd和Zn也被用于催化N-甲基化反應(yīng)，使用H₂、NaBH₄等為還原劑^[15]，其主要的機理是還原劑在反應(yīng)中產(chǎn)生H原子或H負離子吸附在催化劑表面，將中間產(chǎn)物亞胺離子進行還原。

1.2 "以CO₂為碳源

DAS等^[15]使用CO₂和H₂用作碳源和還原劑合成胺的N-甲基化的無金屬催化劑。隨后ZOU等^[16]和NIU等^[17]報道了利用CO₂作為碳源，使用不同的還原劑（如NaBH₄和PhSiH₃）代替H₂的N-甲基化途徑。其主要步驟為CO₂在高壓和高溫條件下與H₂生成甲酸，然后與胺發(fā)生反應(yīng)生成對應(yīng)的N-甲基化產(chǎn)物。這種方法充分利用了CO₂，綠色環(huán)保，但是其反應(yīng)條件苛刻，催化劑仍需要不斷開發(fā)。

1.3 "以甲酸為碳源

甲酸在自然界中來源十分廣泛， 提取便利，被大量應(yīng)用于各類工業(yè)產(chǎn)品，在有機合成中， 甲酸可用于氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，是一種潛在的還原劑。BELLER等^[18]在2014年開發(fā)了以Pt/dppp為催化劑、甲酸為碳源的N-甲基化方法，性能較好。隨后CANTAT等^[19]也繼續(xù)研究以甲酸為碳源的反應(yīng)途徑，選用釕為催化劑，但是反應(yīng)效果不佳，催化活性嚴重依賴于底物的官能團。已有報道中， 以甲酸為碳源，過渡金屬催化的N-甲基化反應(yīng)主要集中使用 Pt、Ru、Ir等貴金屬以及Pt/C催化劑。2019年，黃焉^[20]報道了一種無機堿催化用甲酸實現(xiàn)胺的N-甲基化反應(yīng)。

1.4 "以甲醛為碳源

甲醛作為一種容易獲得且廉價的碳源被廣泛用于有機合成^[21]。目前，世界上超過35%的甲醇產(chǎn)能被轉(zhuǎn)化為甲醛^[22]。這將使甲醛成為未來工業(yè)中可再生且廉價的散裝碳源。NORKUS等^[23]報道稱，甲醛水合物可以以質(zhì)子交換的形式產(chǎn)生甲酸，這意味著在適當?shù)姆磻?yīng)體系下，甲醛也可以在沒有還原劑的情況下引發(fā)Eschweiler-Clare反應(yīng)。

本文報道了一種在溫和條件下，以甲醛為碳源和還原劑，無需金屬催化的N-甲基化方法，該方法具有高選擇性和高轉(zhuǎn)化率，為幾種胺的甲基化提供了一條簡單的新途徑。

2 "條件優(yōu)化

2.1 "反應(yīng)溫度的影響

反應(yīng)溫度對產(chǎn)物的生成有重大影響，在不同的反應(yīng)溫度下，往往產(chǎn)物的選擇性和收率有重大變化。保持反應(yīng)時間為2"h，以溫度為變量，在50～90"℃的溫度范圍內(nèi)以10"℃為間隔，研究了不同溫度下二丙胺的轉(zhuǎn)化率與N-甲基二丙胺的收率，實驗結(jié)果如表1所示。

由表1可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，二丙胺的轉(zhuǎn)化率與N-甲基二丙胺的收率也隨之增加。當反應(yīng)溫度高于70"℃時，N-甲基二丙胺的收率保持在37%以上，低于該溫度下降趨勢明顯。繼續(xù)提高反應(yīng)溫度，N-甲基二丙胺的收率緩慢上升。但80"℃和90"℃時收率差別并不明顯。這可能是因為該反應(yīng)的活化能較高，需要較高的溫度才能促進反應(yīng)的進行。過高的溫度會提高反應(yīng)成本和危險系數(shù)。綜合考慮下，合適的反應(yīng)溫度為80"℃。

2.2 "物料比例的影響

進料比例會影響最后產(chǎn)物的收率和選擇性。以二丙胺為反應(yīng)底物，通過調(diào)節(jié)甲醛和胺的質(zhì)量比，考察了不同條件下產(chǎn)物的收率。在80"℃下進行反應(yīng)，實驗結(jié)果如表2所示。

由表2可以看出，保持二丙胺濃度不變，當甲醛的添加量越來越大時，二丙胺的轉(zhuǎn)化率和N-甲基二丙胺的收率都在不斷提升。當醛胺質(zhì)量比為 "15∶1時，N-甲基二丙胺的收率達到了93%，這表明通過調(diào)節(jié)醛胺質(zhì)量比，能夠有效提高產(chǎn)物的選擇性和收率，保證甲醛過量的情況下有利于反應(yīng)進行。

2.3 "反應(yīng)時間的影響

在確定了反應(yīng)溫度和反應(yīng)進料比后，需要考察反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響。反應(yīng)時間往往是最重要的影響因素之一，過長或過短反應(yīng)時間都會對產(chǎn)物的選擇性、收率有影響，因此考察了不同反應(yīng)時間下產(chǎn)物的收率，結(jié)果如表3所示。

由表3可以看出，隨著反應(yīng)時間的延長，二丙胺的轉(zhuǎn)化率在逐漸上升，而N-甲基二丙胺的收率也在不斷提高。隨著反應(yīng)的進行，二丙胺不斷地被消耗，其反應(yīng)速率不斷下降最后趨于0。在前60"min內(nèi)，當反應(yīng)時間過短時，由于還有大量的原料未被活化，導致產(chǎn)物的收率不高。而反應(yīng)時間超過""""180"min后，無論是原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的收率基本沒有太大變化，表明此時反應(yīng)已經(jīng)達到了平衡態(tài)，繼續(xù)增加反應(yīng)時間沒有意義。因此最優(yōu)的反應(yīng)時間為180"min。

2.4 "反應(yīng)溶劑的影響

溶劑在化學反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，選用合適的反應(yīng)溶劑對提高產(chǎn)物的收率有重要影響。在優(yōu)化的條件下對幾種常見的溶劑進行了考察，結(jié)果如表4所示。

由表4可以看出，當選用乙酸為反應(yīng)溶劑時能得到最好的原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物收率，除水外其余溶劑則有一定差距。這可能是因為乙酸作為羧酸，能夠提供質(zhì)子，反應(yīng)在酸性環(huán)境下更容易進行，然而由于乙酸會和水互相作用生成銨鹽，不利于后期的樣品處理，因此依然選用水作為反應(yīng)溶劑。

2.5 "攪拌速率的影響

由于反應(yīng)中存在內(nèi)外擴散的影響，因此需要排除此干擾，來確定反應(yīng)真實的轉(zhuǎn)化率和收率。因此考察了不同攪拌速率下原料轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)物的收率，結(jié)果如表5所示。

由表5可以看出，當轉(zhuǎn)速不斷加快時，原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品選擇性都在升高，當轉(zhuǎn)速大于"""""240"r·min^-1時，原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品選擇性保持穩(wěn)定不變。當轉(zhuǎn)速過低時內(nèi)外擴散沒有消除，故會有差距。因此保持轉(zhuǎn)速在240"r·min^-1以上，則內(nèi)外擴散已經(jīng)被消除

3 "底物拓展

對于不同的仲胺類化合物，考察了在相同條件下各自N-甲基化產(chǎn)物的收率，結(jié)果如表6所示。

由表6可以看出，用此方法對脂肪胺進行N-甲基化反應(yīng)效果較好，而對芳香胺的效果不佳。這可能是由于苯環(huán)的空間位阻影響了反應(yīng)的進行，具體原因還需要進一步探究。

4 "結(jié) 論

開發(fā)了一種在溫和條件下無需額外催化劑、僅使用廉價甲醛作為碳源和還原劑的高效二丙胺"""N-甲基化方法。通過調(diào)節(jié)甲醛的加入量、反應(yīng)溫度等條件，N-甲基化產(chǎn)物收率可以達到96%。

參考文獻：

[1]"田鈺，張娟，高文超，等.二甲亞砜作為甲基化試劑在有機合成中的應(yīng)用[J].有機化學，2023，43（7）：2391-2406．

[2]"嚴灃，蔡爽，聞武，等.胺和亞胺氮甲基化反應(yīng)的研究進展[J].有機化學，2020，40（7）：1874-1890．

[3]"賈菁. 二甲亞砜為碳源的氧、氮甲基化反應(yīng)研究[D]."長沙：湖南大學，2016．

[4]"武錦淵. 胺的綠色N-甲?；cN-甲基化反應(yīng)研究[D].大連：大連理工大學，2020.

[5]"孟沖. 雙核銥絡(luò)合物催化激活醇的α-烷基化和N-甲基化[D].南京：南京理工大學，2019．

[6]"吳美燕. N-甲基化殼聚糖衍生物的合成及其在造紙中的應(yīng)用研究[D]."無錫：江南大學，2017．

[7]"范穎，劉懋，叢航.吩嗪類化合物N-甲基化選擇性研究[J].廣州化工，2022，50（6）：69-71.

[8]"余厚健. 鈀催化烯炔醇的胺甲基化環(huán)化反應(yīng)[D]."合肥：中國科學技術(shù)大學，2021.

[9]"伏琪.甲基丙烯醛的合成研究進展[J].遼寧化工，2022，51（5）：715 -718.

[10]"王茜，秦雷，鄭智平.以甲醇為碳源的胺類化合物N-甲基化均相催化反應(yīng)研究進展[J].科學通報，2021，66（25）：3272-3285．

[11]"PAUL B， PANJA D， KUNDU S. Ruthenium-catalyzed synthesis of n-methylated amides using methanol[J]."Organic letters，2019，21（15）："5843-5847.

[12]"TSAREV V N，"MORIOKA Y， CANER J，et al. N?Methylation"of amines with methanol at room temperature"[J].Organic Letters，2015，"17（10）："2530-2533.

[13]"KE Z A， CUI X J， SHI F.Water as"co-hydrogen donor in reductive aminations[J]."ACS Sustainable Chemistry and Engineering，2016，4（7）："3921-3926.

[14]"查宗良，張軍凱，汪小偉，等.光沉積法Cu-P25制備及催化二乙醇胺N-甲基化性能[J].河南科技大學學報（自然科學版），2021，42（4）：97-104.

[15]"DAS S， BOBBINK F D， LAURENCZY G. Metal-free catalyst for"the chemoselective methylation of amines using carbon dioxide as a carbon source[J].Angewandte Chemie，2014，53（47）："12876-12879.

[16]"ZOU Q Z， LONG G C， ZHAO T X， et al. Catalyst-free selective N-formylation and N-methylation of amines using CO₂"as a sustainable C₁"source[J]."Green Chemisrty Communications，2020，22（4）：1134-1138.

[17]"NIU H Y， LU L J， SHI R Y， et al. Catalyst-free N-methylation of amines using CO₂[J]."Chemical Communications，2017，53（6）：1148-1151.

[18]"SORRIBES"I， JUNGE"K， BELLER"M."General catalytic methylation of amines with formic acid under mild reaction conditions[J]."Chemistry，"2014，20（26）"：7878-7883.

[19]"SAVOUREY"S， LEFèVRE"G， BERTHET"J"C，et al."Efficient disproportionation of formic acid to methanol using molecular ruthenium catalysts[J].Angewandte Chemie International Edition，2015，53（39）："10466-10470.

[20]"黃嫣. 無機堿催化用甲酸實現(xiàn)胺的N-甲基化反應(yīng)[D].上海：上海應(yīng)用技術(shù)大學，2019.

[21]"王學川，王巖松，韓慶鑫，等.有機小分子熒光探針對甲醛的識別及其應(yīng)用[J].化學進展，2021，33（9）：1496-1510.

[22]"MAN N Y T， LI W F， STEWART S G，"et"al.Transition metal-free methylation of amines with formaldehyde as the reductant and methyl source[J]."Chimia，2015，69（6）：345-347.

[23]"NORKUS E， PAULIUKAITE R， VASKELIS A. Polarographic determination of formaldehyde according to the anodic oxidation wave in alkaline solutions"[J]."Electroanalysis， 1999， 11 （6）："447-449.

A Highly Efficient Method for N-Methylation of Dipropylamine

WANG Tao

（Shenyang University of Chemical Technology， Shenyang Liaoning"110000，"China）

Abstract：""The methylation reaction of amines is a common and important reaction that has been studied extensively in organic synthesis. N-methylated compounds are widely used in drug synthesis， dyes， detection agents， biological intermediates and detergents. N-methylation reactions in traditional synthesis， require methylating reagents and reducing agents， are not conducive to sustainable development. A new route was developed to achieve the dimethylation of dipropylamine using only formaldehyde as starting material， and the effect of different reaction conditions and the N-methylation of different dipropylamines"were investigated， the N-methylation of common secondary amines"was"discussed.

Key words："N-methylation reaction; Autocatalysis; Organic synthesis