308 nm準分子光聯合JAK抑制劑治療中重度斑禿的療效觀察

[摘要]目的：探討308 nm準分子光聯合Janus激酶（Janus kinases， JAKs）抑制劑枸櫞酸托法替布治療中重度斑禿的療效和安全性。方法：選擇2020年9月-2022年7月于荊門市人民醫院皮膚科就診的58例中重度斑禿（脫發面積≥25%）患者，隨機分為對照組（n=26）和治療組（n=32），兩組均予以枸櫞酸托法替布口服，治療組予以308 nm準分子光聯合治療，療程均為12周。觀察兩組臨床療效，對比治療前后毛發鏡檢測結果和外周血IFN-γ、TNF-α及IL-10的水平，記錄治療期間不良反應發生情況，同時進行為期6個月的隨訪，比較復發率。結果：治療組有效率90.63%高于對照組的65.38%（P＜0.05）。治療后，兩組毛發密度、毛囊密度、毛發直徑均較前升高，毳毛率較前下降（P＜0.05），且治療組的變化幅度均高于對照組（P＜0.05）。治療后，兩組IFN-γ、TNF-α水平下降，IL-10水平上升（P＜0.05），且治療組IFN-γ、TNF-α水平低于對照組，IL-10水平高于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后6個月隨訪，治療組復發率9.68%，對照組復發率34.78%（P＜0.05）。結論：308 nm準分子光聯合JAK抑制劑治療中重度斑禿的療效優于單獨使用JAK抑制劑，且復發率更低，具有良好的療效和較高的安全性。

[關鍵詞]斑禿；308 nm準分子光；JAK抑制劑；托法替布；毛發鏡

[中圖分類號]R758.71" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2024）11-0022-05

Clinical Observation on 308 nm Excimer Light Combined with JAK Inhibitors in the Treatment of Moderate to Severe Alopecia Areata

LIU Mengting， YANG Peipei， YANG Junhan， HUANG Xieping， XU Ganglin

（ Department of Dermatology， Jingmen People's Hospital， Jingmen 448000， Hubei， China ）

Abstract： Objective" To evaluate the efficacy and safety of Janus kinase （JAK） inhibitors combined with 308-nm excimer lamp in the treatment of moderate to severe alopecia areata. Methods" Fifty-eight cases of moderate to severe alopecia areata （at least 25% scalp hair loss） who attended the Department of Dermatology of Jingmen People's Hospital from September 2020 to July 2022 were selected and randomly divided into the control group （n=26） and treatment group （n=32）. Both groups were treated with 5 mg tofacitinib twice daily for 12 weeks. The treatment group was treated with 308 nm excimer light twice a week additionally. The therapeutic effects on these two groups were observed. The trichoscopy results， levels of peripheral blood interferon-γ （IFN-γ）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， and interleukin 10 （IL-10） before and after treatment were compared. The occurrence of side effects during treatment was recorded. Subsequently， a 6-month follow-up was conducted in order to compare the recurrence rates. Results" After the 12-weeks treatment， the total response rates of the treatment group and the control group were 90.63% and 65.38%. The comparison between the two groups were significantly different （P＜0.05）. After treatment， the hair density， hair follicle density， and hair diameters were improved， meanwhile， the vellus hair rate was reduced for both groups. The change is significant （P＜0.05）. The enhancement of the treatment group was higher than the control group （P＜0.05）. After treatment， IFN-γ and TNF-α in the treatment group were lower than those in the control group， and IL-10 in the treatment group was higher than that in the control group （P＜0.05）. The incidences of the adverse reactions in the two groups during treatment were 6.25% and 3.85% respectively （P＞0.05）， and no severe adverse effects were observed. After the 6- months follow-up， the recurrence rates were 9.68% and 34.78% in the treatment and control groups （P＜0.05）. Conclusion" The 308 nm excimer light combined with JAK inhibitors is superior to JAK inhibitors alone in the treatment of moderate to severe alopecia areata. The former has a lower recurrence as well as the milder adverse reactions.

Key words： alopecia areata; 308 nm excimer light; JAK inhibitors; tofacitinib; trichoscopy

斑禿是一種常見的炎癥性疾病，以非瘢痕性脫發為特征，國外研究顯示人群的終生患病率約為2%[1]。斑禿可發展為嚴重的亞型，如全禿或普禿，往往給患者帶來嚴重的心理損害。斑禿的發病機制尚未完全闡明，涉及免疫、遺傳和環境等多種因素[2]。根據最近對斑禿發病機制的研究，JAK/STAT信號通路被認為是斑禿脫發的驅動因素，它可以通過激活CD8+T細胞攻擊毛囊來干擾毛發的生長周期。因此，JAK抑制劑可能是治療斑禿的可靠療法[3]。雖然目前斑禿的治療方法很多，但存在療效欠佳、復發率高等問題，尤其是中重度斑禿的治療仍是一大難點，近年來人們正在積極研究新的治療方案，其中JAK抑制劑被認為是最有希望的治療策略[2-3]，但已有多個案例報道發現JAK抑制劑停藥后容易復發[4-5]。目前國內外尚無308 nm準分子光聯合JAK抑制劑治療斑禿的臨床報道，為探討兩者聯合治療中重度斑禿的可行性，現對58例中重度斑禿患者展開隨機對照研究，報道如下。

1" 資料和方法

1.1 一般資料：選取荊門市人民醫院皮膚科2020年9月-2022年7月就診的58例中重度斑禿患者。納入標準：符合斑禿診斷標準并已臨床確診；中重度斑禿患者（脫發面積≥25%）[6]；近1個月未系統性或局部使用藥物治療。排除標準：假性斑禿與瘢痕性脫發；治療區域有其他皮膚??；嚴重的心、肺、肝、腎疾患者；有自身免疫性疾病和其他紫外線可誘發加重的疾病者；有嚴重感染者；有活動性惡性腫瘤或惡性腫瘤史者；人類免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎、丙型肝炎和結核病患者；孕婦或哺乳期女性；有精神疾病等無法配合完成治療者；對紫外線、枸櫞酸托法替布過敏者。按照就診順序隨機分配為對照組（n=26）和治療組（n=32），兩組的性別、年齡、病程及脫發嚴重程度工具（Severity of alopecia tool，SALT）評分相比均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經荊門市人民醫院醫學倫理委員會審批通過?；颊呒凹覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法：兩組均予以枸櫞酸托法替布（湖南科倫制藥有限公司）口服，5毫克/次，2次/天，持續12周。治療組在此基礎上予以308 nm準分子光治療儀（深圳普門科技有限公司，粵械注準20162260940，型號carnation-58）對斑禿皮損進行照射治療，治療前測定最小紅斑量，根據最小紅斑量確定首次照射劑量，一般首次照射劑量100～200 mJ/cm2，首次照射后根據皮膚是否發生紅斑、水皰或灼痛等不良反應調整下次照射劑量，如紅斑持續時間短于24 h，下一次照射劑量增加25～50 mJ/cm2；如紅斑持續24～48 h可維持原照射劑量；如紅斑持續時間超過48 h，需將照射劑量降低25～50 mJ/cm2；如照射后皮損部位出現水皰、瘙癢、脫屑等癥狀，需延遲至所有癥狀基本消退后再治療，并將照射劑量降低100 mJ/cm2。每周治療2次，連續治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 毛發生長情況評估：觀察患者脫發的改善情況做出療效分級。痊愈：新發覆蓋全部脫發部位，毛發顏色、密度與正常頭發相同，拉發試驗陰性。顯效：脫發區新發生長面積＞50%，大量毳毛被粗毛代替，拉發試驗陰性。好轉：脫發區新發生長面積10%～50%，新發密度可低于正常，生長較慢，拉發試驗陰性或者陽性。無效：脫發區新發生長面積＜10%、無新發生長甚至繼續脫發，拉發試驗陽性?？傆行?（痊愈+顯效）例數/總例數×100%[7]。

1.3.2 皮膚鏡及毛發鏡檢查：分別在患者治療前和治療12周后進行皮膚鏡檢查，觀察皮膚鏡下脫發區改變情況，同時使用毛發鏡系統檢測對比治療前后的毛發密度、毛囊密度、毳毛率及毛發直徑。

1.3.3 細胞因子測定：各選取對照組和治療組15例患者在治療前和治療12周后采集外周血，通過酶聯免疫吸附試驗法測定IFN-γ、TNF-α和IL-10水平。試劑盒購自武漢貝茵萊生物科技有限公司。

1.3.4 不良反應監測：統計兩組治療期間臨床不良反應及實驗學檢查異常發生情況；治療前完善血常規、C反應蛋白、肝腎功能、腫瘤指標、肝炎全套、結核菌素γ干擾素釋放試驗、PPD試驗等排除JAK抑制劑相關使用禁忌，治療12周后復查血常規、肝腎功能。

1.3.5 復發率觀察：治療結束6個月后，隨訪統計對治療有反應者出現新的斑塊狀脫發的例數[8]。復發率=復發例數/（總例數-無效例數）×100%。

1.4 統計學分析：采用SPSS 23.0統計軟件對數據進行分析，計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以（xˉ±s）表示，組內均采用配對樣本t檢驗，組間采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 臨床療效：治療組和對照組的總有效率分別為90.63%和65.38%，治療組療效優于對照組（P＜0.05），見表2。兩組典型病例見圖1～2。

2.2 皮膚鏡及毛發鏡檢查結果：治療前，皮膚鏡下可見黃點征、短毳毛、斷發、黑點征、毛發尖端變細、感嘆號樣發。治療12周后可見短毳毛及毛發變多、毛干變粗，而黃點征、斷發、黑點征、毛發尖端變細、感嘆號樣發則較前改善。兩組典型皮膚鏡圖片見圖3～4。治療前，使用毛發鏡檢測兩組的毛發密度、毛囊密度、毳毛率、毛發直徑比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療12周后，兩組的毛發密度、毛囊密度、毛發直徑均較前升高，毳毛率較前下降（P＜0.05）。治療組的毛發密度、毛囊密度、毛發直徑均高于對照組，毳毛率低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 細胞因子水平：治療前，兩組IFN-γ、TNF-α、IL-10水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療12周后，兩組IFN-γ、TNF-α水平下降，IL-10水平上升（P＜0.05）。且治療組IFN-γ、TNF-α低于對照組，IL-10高于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應及復發率：治療組治療過程中有2例出現頭皮照射部位紅斑、脫屑、瘙癢，經減少照射劑量后均好轉，未影響繼續治療。對照組治療過程中有1例受試者出現服藥后惡心不適，囑其餐后服藥后癥狀緩解。所有受試者均未出現感染癥狀，且治療前后實驗學檢查均未見明顯異常。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后 6個月對治療有反應者進行隨訪，治療組復發3例，對照組復發8例，兩組復發率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

3" 討論

斑禿是一種常見的T細胞介導的自身免疫性、炎癥性、非瘢痕性脫發，目前認為其是由遺傳與環境因素共同作用所致的自身免疫性疾病。這種損容性疾病可增加患者罹患心理和精神疾病的風險[2]。雖然已經提出了許多治療方式，但中重度斑禿的療效仍不理想。

Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（Janus Kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription，JAK/STAT）通路可以激活很多免疫相關細胞因子的信號傳遞，其中IL-2、IL-10、IFN-γ等依賴于JAK信號轉導的細胞因子在斑禿、特應性皮炎等自身免疫性疾病中發揮著重要作用，使得JAK抑制劑成為一個有吸引力的治療靶點[9]。CD8+NKG2D+T細胞產生的干擾素（Interferon，IFN）-γ是導致斑禿發病的關鍵因素，IFN-γ可以通過JAK/STAT通路進入毛囊細胞誘導細胞核表達IL-15、ULBP3、MHCⅠ增加，導致毛囊上皮細胞的免疫赦免機制崩潰[10]。JAK抑制劑能夠清除毛囊周圍的CD8+T淋巴細胞，抑制T淋巴細胞增殖分化，下調IFN-γ和IL-15這兩種關鍵細胞因子來恢復毛囊的免疫功能。有學者認為JAK抑制劑還可能直接作用于毛囊細胞，激活休止期毛囊重新進入生長期[11]。Dai Z等[12]研究發現選擇性抑制JAK1和JAK3能顯著誘導毛發再生，并減少斑禿相關的炎癥，同時避免了抑制JAK2相關的潛在副作用。與其他JAK亞型不同，JAK3主要在造血細胞中表達，對免疫功能至關重要，Laux J等[13]發現JAK3抑制劑能夠有效提高IL-10/TNF-α比值，因此可能是自身免疫治療的理想藥物。本研究使用的枸櫞酸托法替布是一種口服的JAK1/3抑制劑，已有多項研究報告證實了其治療中重度斑禿的有效性[14-17]，但停藥后復發的案例也并不罕見[15，17]。因此JAK抑制劑治療的持續時間、維持劑量以及其他治療手段的聯合應用等還有待進一步的研究與探討。

Liu LY等[18]提出使用JAK抑制劑托法替布治療白癜風的同時接受光療可能有助于復色。鑒于白癜風與斑禿均為CD8+T細胞介導的免疫反應，本研究采用308 nm 準分子光聯合JAK抑制劑治療中重度斑禿患者，結果顯示聯合治療組的總有效率高于單用JAK抑制劑治療。皮膚鏡是斑禿診斷與病情活動性評估的重要工具[6]，本研究對所有受試者進行了治療前后的皮膚鏡檢測，結果提示治療后的黃點征、斷發、黑點征、感嘆號樣發、毛發尖端變細較前改善，短毳毛及毛發變多、毛干變粗。柳佳等[19]提出皮膚鏡下黃點征、黑點征、毛發尖端變細可能提示病情活動，而短毳毛增多則提示病情處于恢復期，與本研究皮膚鏡下表現一致。為了進一步量化對比兩組受試者脫發的改善程度，本研究采用毛發鏡檢測系統對受試者進行了治療前后的檢測，結果顯示治療組的毛發密度、毛囊密度、毛發直徑以及毳毛率的改善程度均優于對照組，由此推測聯合308 nm準分子光能夠提高JAK抑制劑治療斑禿的療效。

308 nm準分子光相較于傳統光療手段，其紫外線暴露更低，現已廣泛應用于斑禿患者。其作用機制主要為通過光化學反應特異性作用于T淋巴細胞引發細胞凋亡，抑制IFN-γ、TNF-α、IL-8等炎癥因子的產生及朗格漢斯細胞的抗原遞呈功能，促進炎癥反應消退，從而誘導毛發再生[20]。多項研究表明308 nm準分子光能夠通過調節血清Th1及Th2細胞因子水平抑制免疫反應，使Th1/Th2恢復平衡[21-22]，說明通過308 nm準分子光對皮損處的治療，在一定程度上能充分調動抑制免疫反應的功能，使病情逐步趨于正常。本課題組前期單獨使用308 nm準分子光治療斑禿的有效率為55%[23]，雖然單用308 nm準分子光治療斑禿有一定的療效，但對于中重度斑禿患者很難取得所期望的療效，多需要聯合其他療法[19]。斑禿與全身Th1、Th2和Th17細胞因子的失調有關[2]，其中Th1細胞及其分泌的炎癥因子（包括IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-12等）發揮主要作用，而斑禿和特應性皮炎的頻繁共存提示了Th2細胞因子的潛在作用[24]。研究表明，Th1細胞產生的炎癥因子在斑禿患者血清中濃度升高，而Th2細胞及其分泌的細胞因子活性降低[25]。Th2細胞產生的IL-10被認為是免疫反應中重要的抗炎因子，楊英等[26]研究發現IL-10mRNA相對表達量與SALT評分呈負相關，提示IL-10參與斑禿的發病，與疾病的嚴重程度有一定相關性。本研究發現治療12周后，兩組Th1細胞因子IFN-γ、TNF-α水平下降，Th2細胞因子IL-10水平上升，且治療組的變化幅度更顯著，提示聯合治療的抗炎作用更為明顯，由此可見308 nm準分子光和JAK抑制劑可通過多種作用途徑與免疫機制抑制斑禿患者過度活躍的免疫反應，具有一定的協同作用，血清IFN-γ、TNF-α和IL-10水平可能是評估斑禿治療療效的潛在指標。并且本研究結果顯示兩組不良反應發生率無顯著差異，且均未發生嚴重的不良反應，2例出現頭皮紅斑瘙癢者在降低光療劑量、延長治療間期后未再發生類似癥狀，1例患者空腹服藥后胃痛，改為餐后服藥并加用護胃藥物后未再出現胃痛不適，說明聯合治療在療效增益的同時保證了較高的安全性，但由于JAK抑制劑作用機制廣泛，因此前期對于感染、結核、腫瘤等風險的篩查也必不可少。治療后6個月進行隨訪發現單獨使用JAK抑制劑停藥后復發率較高，聯合308 nm準分子光能夠在一定程度上鞏固其療效、降低復發率。

綜上所述，308 nm準分子光聯合JAK抑制劑治療中重度斑禿具有良好的療效和較高的安全性，并且能夠降低單藥治療的復發率，為傳統治療療效欠佳的中重度斑禿患者提供了新的治療手段。血清IFN-γ、TNF-α和IL-10水平可能是評估斑禿預后的潛在標記物，尚需要進一步的研究來評估斑禿患者細胞因子水平在疾病的發病機制、臨床表現和預后中的作用。

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[收稿日期]2023-07-26

本文引用格式：柳夢婷，楊珮珮，楊珺涵，等.308 nm準分子光聯合JAK抑制劑治療中重度斑禿的療效觀察[J].中國美容醫學，2024，33（11）：22-26.