程序性死亡因子1及其配體抑制劑聯(lián)合放化療對驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌患者的療效及免疫功能的影響

【摘要】目的 評估驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌患者應(yīng)用程序性死亡因子1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑聯(lián)合放化療治療的臨床效果，以及對其免疫功能、血清腫瘤標志物水平的影響。方法 選取東莞市人民醫(yī)院2023年1月至2024年1月收治的100例驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌患者，以隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，各50例。對照組患者接受常規(guī)放化療治療，研究組患者接受PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療治療。3周為1個療程，兩組均連續(xù)治療3個療程。比較兩組患者臨床療效，治療前后免疫功能、血清腫瘤標志物水平。結(jié)果 研究組患者治療總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均升高，研究組均高于對照組；兩組患者CD8+百分比及血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）、堿性成纖維細胞生長因子（b-FGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）水平均降低，研究組均低于對照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療治療療效顯著提升，可降低血清腫瘤標志物水平，提高患者免疫功能。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌 ; 驅(qū)動基因陰性 ; 程序性死亡因子及其配體抑制劑 ; 免疫功能 ; 腫瘤標志物

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.21.0051.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.21.017

驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌指在疾病進展期間，沒有發(fā)現(xiàn)癌細胞存在驅(qū)動基因突變的問題，且因為腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移，難以接受手術(shù)治療，此階段的患者以腫瘤侵襲性強、增殖速度快為主要特點，且腫瘤組織通常已侵犯周圍的淋巴結(jié)和組織，臨床尚無有效的靶向治療方案，故治療難度較大，預(yù)后不佳。放射治療和化療是當(dāng)前臨床常用的治療措施，放射治療可有效地遏制局部腫瘤的發(fā)展，緩解臨床表現(xiàn)，而化療則可以將已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的微小病灶消除，聯(lián)合應(yīng)用可有效控制患者的病情進展，延長患者的生存周期[1]。但是因為Ⅲ期患者的病情進展極為迅速，所以放化療聯(lián)合治療總體治療效果仍然受限，需要尋找更加有效的治療方案。目前，免疫治療已經(jīng)在肺癌患者的治療中廣泛運用，通過靶向免疫檢查點類藥物，可以通過阻斷抗程序性死亡因子（PD-1）及其配體（PD-L1）之間的相互作用來激活免疫系統(tǒng)，促進T淋巴細胞的活化與增殖，并且可解除對T淋巴細胞的抑制作用，強化其對于癌細胞的識別和攻擊能力，提升腫瘤的免疫反應(yīng)[2]?；诖?，本研究旨在探討驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療治療的臨床效果及對其免疫功能、血清腫瘤標志物水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取東莞市人民醫(yī)院2023年1月至2024年1月收治的100例驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌患者，以隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，各50例。對照組中男性、女性患者分別為33、17例；年齡52～75歲，平均（62.63±4.11）歲。研究組中男性、女性患者分別為32、18例；年齡51～73歲，平均（61.25±4.28）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》[3]中非小細胞肺癌的診斷標準，并經(jīng)病理確診；⑵驅(qū)動基因檢測結(jié)果為陰性；⑶TNM分期為Ⅲ期[4]；⑷患者生存期在6個月以上。排除標準：⑴合并其他臟器衰竭；⑵存在嚴重感染；⑶合并其他原發(fā)性腫瘤。研究經(jīng)東莞市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準后進行，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受放化療治療，放療：應(yīng)用6 MV-X射線開展放療治療，常規(guī)進行靶區(qū)的勾畫和確定，照射的過程中，劑量控制為3 Gy/次，1次/d，5次/周，總照射劑量達到40～50 Gy時，根據(jù)病灶變化情況開展縮野照射治療，總劑量60～70 Gy，療程為6～7周?；煟核幬餅樽⑸溆庙樸K（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，規(guī)格：10 mg），劑量為75 mg/m2；酒石酸長春瑞濱注射液（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20067722，規(guī)格：1 mL∶10 mg），劑量為25 mg/m2；前者第1天給藥，后者在第1、8天時給藥。每3周為1個治療周期。研究組患者在放化療過程中接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，藥物為阿替利珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊證號S20200004，規(guī)格：1 200 mg/20 mL），每次治療劑量為1 200 mg，應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋后，靜脈滴注60 min以上，每3周給藥1次。3周為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療3個療程。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。參照《實體瘤療效評價標準簡介》[5]評估治療效果。完全緩解（CR）：所有目標病灶及非目標病灶均完全消失，且持續(xù)時間不少于4周；部分緩解（PR）：病灶最大直徑之和減少范圍≥30%，持續(xù)時間在4周以上；病情穩(wěn)定（SD）：病灶最大直徑之和減少幅度lt;30%，或病灶最大直徑之和增加lt;20%；疾病進展（PD）：病灶最大直徑之和增加20%以上，或發(fā)現(xiàn)了新的病灶?？傆行?[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵免疫功能。分別于治療前后取患者靜脈血5 mL，以流式細胞儀（貝克曼庫爾特生物科技公司，型號：CytoFLEX SRT）測定CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。⑶血清腫瘤標志物水平。血液采集方法同⑵，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）及堿性成纖維細胞生長因子（b-FGF）以固相免疫法測定；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）以電化學(xué)發(fā)光法測定；細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以放射免疫法測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均升高，研究組均高于對照組；兩組患者CD8+百分比均降低，研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較 與治療前比，治療后兩組患者VEGF、TSGF、b-FGF、NSE及CYFRA21-1水平均降低，研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌是一種惡性程度極高，并且非常容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的肺部惡性腫瘤疾病。大部分肺癌患者在早期階段通常沒有特異性的表現(xiàn)，在確診時已經(jīng)進展到中晚期階段，難以通過手術(shù)切除原發(fā)腫瘤病變組織，放化療便成為其臨床常用手段。放化療治療驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌臨床應(yīng)用較為廣泛，兩者聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，有助于提高疾病的控制效果，延長患者的生存周期。但放化療聯(lián)合治療也會加重患者的不良反應(yīng)，其次，部分患者由于身體素質(zhì)不佳，聯(lián)合應(yīng)用耐受性不佳且容易出現(xiàn)耐藥性，從而給治療效果帶來了不良影響。

近年來，隨著臨床的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展同腫瘤免疫逃逸存在密切的關(guān)系，故臨床提出了免疫抑制療法[6]。PD-1和其受體PD-L1是免疫系統(tǒng)中的重要分子，尤其在癌癥免疫治療中扮演著關(guān)鍵角色，通過使用抗PD-1或抗PD-L1的單克隆抗體，可以重新激活T淋巴細胞，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力，已經(jīng)成為肺癌患者的二線治療方案，臨床認為聯(lián)合放化療，可顯著提高患者的治療效果[7]。本研究中，研究組患者治療總有效率高于對照組，這提示PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療治療驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌療效可靠。這是因為在放射治療的過程中，通過PD-1/PD-L1抑制劑治療可以將免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵指標激活，利用免疫原性的抗癌細胞效果來幫助克服治療耐藥性的問題，進而增強臨床療效。此外，放射治療的過程中，可以直接殺傷腫瘤細胞，從而使腫瘤細胞表面PD-L1的表達水平上升，加速了新抗原的暴露，與PD-1/PD-L1抑制劑治療發(fā)揮協(xié)同增效的作用[8]。

T淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有直接殺傷靶細胞和輔助其他免疫細胞的功能，如CD8+T淋巴細胞能夠直接識別并且殺死表達特定腫瘤抗原的肺癌細胞；CD4+T淋巴細胞可以分化為1型輔助性T細胞（TH1）和2型輔助性T細胞（TH2）亞群，提高細胞免疫和體液免疫功能[9]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均升高，研究組均高于對照組；兩組患者CD8+百分比均降低，且研究組低于對照組，這說明PD-1/PD-L1抑制劑治療聯(lián)合放化療可以調(diào)節(jié)患者的免疫功能，提高機體對癌細胞的免疫應(yīng)答能力。這是因為PD-1屬于人免疫球蛋白物質(zhì)，多活化于T淋巴細胞中，PD-L1是其配體之一，通常在多種腫瘤細胞和免疫細胞表面表達。PD-1通過與PD-L1、PD-L2等配體的協(xié)同作用，解除了T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫抑制，增強T淋巴細胞的活性，使免疫系統(tǒng)能夠更有效地識別和殺傷腫瘤細胞，從而增強了機體免疫應(yīng)答反應(yīng)；而且PD-1/PD-L1免疫抑制劑可以廣泛激活免疫系統(tǒng)，減少了對正常組織的損傷，降低了自身免疫應(yīng)答的風(fēng)險；同時，聯(lián)合療法從不同的作用機制出發(fā)，有助于患者更好地耐受放化療，并可以有效控制單一療法引起的不良反應(yīng)，從而更加有利于患者免疫指標的改善[10]。

血清腫瘤標志物可以反映患者的抗腫瘤效果和預(yù)后效果，其中VEGF能夠促進血管內(nèi)皮的生長，增強血管的通透性，促進腫瘤血管的形成，因此其指標的升高可能預(yù)示著癌細胞的轉(zhuǎn)移；TSGF是一種與惡性腫瘤生長相關(guān)的糖類物質(zhì)和代謝物，可以反映腫瘤的存在和生長狀態(tài)；b-FGF在細胞增殖、遷移及分化中起重要作用，與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)；NSE是存在于神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中的酶，常用于非小細胞癌的診斷、療效及預(yù)后評估中；CYFRA21-1屬于非小細胞肺癌中的標志物之一，其表達水平的升高與肺癌的存在、病情進展及預(yù)后密切相關(guān)[11]。本研究中，研究組患者VEGF、TSGF、b-FGF、NSE及CYFRA21-1水平均低于對照組，這證實PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療治療驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌能夠降低腫瘤標志物的表達水平，抑制癌細胞的生長和擴散。主要是因為，PD-1及其配體PD-L1可以傳遞抑制信號，可有效地調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答的表現(xiàn)，促進機體免疫系統(tǒng)的重建，提高其對于癌細胞的殺傷能力，進而可以更加有效地清除循環(huán)中的腫瘤細胞。此外，聯(lián)合治療能夠改善腫瘤微環(huán)境，提高免疫細胞的滲透性與活性，有效抑制腫瘤細胞的生長，從而進一步降低血清腫瘤標志物的含量[12]。

綜上，驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療治療療效顯著，可降低血清腫瘤標志物水平，提高免疫功能，具有臨床參考價值。

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