1例利妥昔單抗致腎病綜合征兒童過敏性休克的病例分析

摘 要 目的： 探討利妥昔單抗（RTX）致兒童過敏性休克的高危因素及預(yù)防措施，為兒童安全使用RTX提供參考。方法：回顧性分析1例RTX致兒童過敏性休克的病例，通過查閱文獻(xiàn)，對過敏性休克可能的發(fā)生機(jī)制、高危因素及預(yù)防措施進(jìn)行分析。結(jié)果：RTX的初始使用年齡、輸注速率是發(fā)生不良事件的危險因素，在使用RTX前應(yīng)預(yù)先給予激素、解熱鎮(zhèn)痛藥或抗組胺藥等預(yù)防輸液反應(yīng)，使用中應(yīng)注意滴注速度，使用后對患者進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，尤其是使用后的30～120 min。結(jié)論：RTX是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，不良事件發(fā)生率高，使用時臨床藥師要對其進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

關(guān)鍵詞 利妥昔單抗 過敏性休克 藥物不良反應(yīng) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號：R979.19； R726.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）19-0077-04

引用本文 施怡， 朱彥， 李亦君， 等. 1例利妥昔單抗致腎病綜合征兒童過敏性休克的病例分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（19）： 77-80.

A case study of rituximab-induced anaphylactic shock in a child with nephrotic syndrome

SHI Yi1， ZHU Yan2， LI Yijun2， LIU Hongxia2

（1. Department of Pharmacy， Suzhou Hospital， School of Medicine， Nanjing University， Suzhou 215153， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Children’s Hospital/Children’s Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT Objective： To explore the high-risk factors and preventive measures of rituximab （RTX）-induced anaphylactic shock in children， and to provide reference for the safe use of RTX in children. Methods： A case of RTX-induced anaphylactic shock in a child was retrospectively analyzed， and its possible mechanisms， high-risk factors and preventive measures were analyzed by reviewing the literature. Results： The age of initial use and infusion rate of RTX were the risk factors for the occurrence of adverse events. Hormones， antipyretic analgesics or antihistamines should be given in advance to prevent infusion reactions before use of RTX， attention should be paid to the rate of titration during use of RTX， and the patient should be closely monitored after use of RTX， especially 30-120 min after use. Conclusion： RTX is a human-mouse chimeric monoclonal antibody with a high incidence of adverse events， and the clinical pharmacist should carry out full pharmacological monitoring when it is used.

KEY WORDS rituximab； anaphylactic shock； adverse drug reactions； pharmaceutical monitoring

兒童原發(fā)性腎病綜合征是一種兒童常見的腎小球疾病，約占兒童時期腎病綜合征的90%[1]，臨床主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥等癥狀[2]。2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）腎小球疾病治療指南[3]、2021年歐洲罕見腎臟病參考網(wǎng)（European Rare Kidney Disease Reference Network， ERKNet）和歐洲兒科腎臟病學(xué)會（European Society for Pediatric Nephrology， ESPN）工作組共識建議[4]均提及可將利妥昔單抗（rituximab， RTX）應(yīng)用于兒童頻繁和復(fù)發(fā)型腎病綜合征的治療。近年來，國內(nèi)外也陸續(xù)有利用RTX治療難治性腎病綜合征取得良好效果的報道[5]。RTX是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，通過免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)凋亡來耗盡B細(xì)胞，能有效預(yù)防難治性腎病綜合征復(fù)發(fā)，同時避免激素副作用，與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比不良反應(yīng)更少[6]。但目前國內(nèi)外關(guān)于RTX治療兒童腎病綜合征發(fā)生過敏性休克的報道較少，本文報道我院1例RTX致過敏性休克的案例，評估不良反應(yīng)相關(guān)性，進(jìn)一步分析不良反應(yīng)的可能發(fā)生機(jī)制、危險因素和防治措施，為臨床安全使用RTX提供參考。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史

患兒，女，8歲7個月，體質(zhì)量26.5 kg，因確診腎病綜合征3年余入院治療。患兒于2021年1月明確診斷為（原發(fā)性）腎病綜合征，予足量醋酸潑尼松片口服治療，尿蛋白可轉(zhuǎn)陰，但在激素規(guī)范減量過程中，蛋白尿多次出現(xiàn)反復(fù)。考慮大劑量激素（醋酸潑尼松片25 mg qod）依賴，2021年5月14日起調(diào)整方案為環(huán)孢素軟膠囊聯(lián)合醋酸潑尼松片口服治療。2023年3月4日起維持環(huán)孢素軟膠囊25 mg q12h、醋酸潑尼松片15 mg qd口服治療。2024年7月2日復(fù)查尿蛋白仍有+～++，為求進(jìn)一步診治，入院治療。體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏112次/min，血壓123/85 mmHg。入院診斷：原發(fā)性腎病綜合征（單純型，激素依賴）、慢性腎臟病Ⅰ期。

1.2 治療過程

入院后完善相關(guān)檢查，繼續(xù)醋酸潑尼松片15 mg qd聯(lián)合環(huán)孢素軟膠囊25 mg q12h口服治療原發(fā)病。入院第14天腎穿結(jié)果提示：IgM腎病，制訂RTX 375 mg/m2，每周1次，共2次的治療方案。排除禁忌證后，患兒當(dāng)天行第1次RTX注射液（300 mg，靜脈滴注，ST；上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司）治療，輸注約30 min后，患兒出現(xiàn)畏寒、寒顫、口唇發(fā)紺、伴面色蒼白、胸悶、心慌、伴煩躁癥狀，即時體溫38 ℃，立即停用RTX，靜脈推注5 mg鹽酸腎上腺素注射液升壓，快滴生理鹽水?dāng)U容，口服西替利嗪滴劑、人血清蛋白等對癥治療。臨床藥師評估這很可能是RTX引起的過敏性休克，積極做好用藥監(jiān)護(hù)。15 min后患兒血氧飽和度（pulse oxygen saturation， SpO2）升至98%，寒戰(zhàn)漸停止，40 min后患兒體溫升至正常，面色好轉(zhuǎn)，唇紅，血壓95/58 mmHg， SpO2 99%，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。入院第15天，調(diào)整治療方案為醋酸潑尼松片25 mg qd聯(lián)合環(huán)孢素軟膠囊25 mg q12h治療，患兒一般情況平穩(wěn)，予以帶藥出院。

2 分析討論

2.1 RTX不良反應(yīng)相關(guān)性評價

通過我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心所采用的評價標(biāo)準(zhǔn)來評定過敏性休克與使用RTX的相關(guān)性，分析如下：①該患兒7月15日行第1次RTX注射液治療時，出現(xiàn)畏寒、寒顫，伴面色蒼白，胸悶、心慌，伴煩躁等過敏性休克癥狀，用藥及反應(yīng)發(fā)生時間與RTX有相關(guān)性；②RTX注射液藥品說明書中的不良反應(yīng)包括致速發(fā)變態(tài)反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)，文獻(xiàn)也有致嚴(yán)重休克的報道[7-10]；③停用RTX注射液，對癥治療后患兒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；④患兒未再次使用RTX；⑤可排除合并用藥及原發(fā)病致過敏性休克發(fā)生的可能性。故判定過敏性休克與使用RTX“很可能”有關(guān)。另外使用諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表法對不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，評分為7分，評價為“很可能”（表1）。

2.2 RTX致過敏性休克的發(fā)生機(jī)制

目前，RTX致過敏性休克的機(jī)制尚不完全清楚。過敏性休克是一種嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可分為輸注相關(guān)、細(xì)胞因子釋放、Ⅰ型（ IgE /非IgE ）、混合型、Ⅲ型和Ⅳ型反應(yīng)[11]。有研究認(rèn)為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)主要由IgE介導(dǎo)，臨床表現(xiàn)為速發(fā)、危及生命、可累及全身多系統(tǒng)的超敏反應(yīng)[12]。兒童嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)中藥物誘因約占5%[13]，藥物較易誘發(fā)重癥或致死性嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)[14]。RTX為生物制劑， 可發(fā)生過敏性或高敏感性反應(yīng)[7]，在與CD20抗原發(fā)生免疫反應(yīng)時，可能會釋放大量細(xì)胞因子和/或其他化學(xué)遞質(zhì)，引起血管和氣道的急性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致支氣管痙攣、呼吸困難、休克等嚴(yán)重癥狀。國內(nèi)外曾先后報道了幾例RTX致嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的案例[7-10]，并闡述了可能的發(fā)生機(jī)制。Bayram等[15]認(rèn)為，RTX致敏的B細(xì)胞被裂解，導(dǎo)致RTX抗體的釋放和免疫復(fù)合物的形成，從而使補(bǔ)體激活和肥大細(xì)胞脫顆粒。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，RTX與CD20抗原發(fā)生免疫反應(yīng)的時候釋放大量細(xì)胞因子，引起血管、氣管的急性炎癥反應(yīng)，輕者出現(xiàn)蕁麻疹，重者出現(xiàn)支氣管痙攣、呼吸困難、生命體征改變[16]。另一項(xiàng)RTX聯(lián)用長春新堿致休克的報道也支持了該觀點(diǎn)，RTX釋放細(xì)胞因子，如白介素-6和腫瘤壞死因子a等，這類細(xì)胞因子風(fēng)暴會導(dǎo)致急性缺血綜合征和嚴(yán)重休克反應(yīng)[10]。此外，RTX是一種人鼠嵌合型單克隆抗體[17]，抗體的鼠源性成分可能觸發(fā)細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體（即抗抗體）[7]，這可能也是嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的一個原因。

2.3 RTX致嚴(yán)重不良反應(yīng)的高危因素

一項(xiàng)系統(tǒng)評價/meta分析共納入47篇關(guān)于RTX治療兒童激素敏感型腎病綜合征的不良事件文獻(xiàn)，不良事件發(fā)生率為59%，其中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率達(dá)7%[18]。研究表明初始使用RTX的年齡是發(fā)生不良事件的危險因素，初始使用RTX的年齡每增加1歲，發(fā)生不良事件的風(fēng)險減少23.8%[19]。Laroche等[19]研究發(fā)現(xiàn)，除變態(tài)反應(yīng)外，所有不良事件均發(fā)生于<10歲兒童，首次發(fā)生不良事件的中位年齡為8.1（3.8～15.5）歲。該患兒8歲7個月，RTX的藥代動力學(xué)曲線顯示，年齡越小的患者，半衰期越短，峰值濃度越高[20]。此外，輸注RTX短時間內(nèi)出現(xiàn)急性輸液反應(yīng)，通常還受輸注速率的影響[11]，因此，2012年10月美國FDA建議RTX靜脈輸注時間為90 min[21]。

2.4 RTX致過敏性休克的預(yù)防措施

預(yù)防RTX致過敏性休克的措施分為RTX輸注前、輸注中和輸注后3個時段。首先，在開始RTX治療前，應(yīng)先對患者進(jìn)行全面評估，包括病史、用藥史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等。另外，輸注前還可予激素、對乙酰氨基酚、抗組胺藥等預(yù)防輸液反應(yīng)的發(fā)生[18]。其次，輸液調(diào)配應(yīng)在無菌條件下進(jìn)行，輸注時應(yīng)控制輸液速度、藥物配伍濃度，密切監(jiān)測患兒體征變化。曾有文獻(xiàn)報道過敏性休克出現(xiàn)在RTX輸注開始后的30～120 min之內(nèi)[7]，故該時間段更應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。最后，輸注后臨床藥師應(yīng)對家屬進(jìn)行用藥宣教，告知可能的不良反應(yīng)。該患兒正在使用醋酸潑尼松片，在靜脈滴注RTX前，臨床予鹽酸異丙嗪注射液預(yù)防變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，且RTX的初始輸注速度為50 mg/h，符合藥品說明書規(guī)范要求。臨床藥師應(yīng)對患兒進(jìn)行全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，配合臨床做好相關(guān)藥學(xué)工作。

雖然RTX的常規(guī)血藥濃度監(jiān)測不是必要的，但在特定情況下（如腎功能不全的患者）可能需要進(jìn)行監(jiān)測，臨床藥師應(yīng)進(jìn)行建議與指導(dǎo)。此外，進(jìn)行皮膚測試和使用人源化生物制劑可能也是預(yù)防RTX過敏性休克的有效措施。

3 結(jié)語

本文報道了1例RTX致腎病綜合征兒童過敏性休克的病例，探討過敏性休克可能的發(fā)生機(jī)制，并對RTX導(dǎo)致過敏性休克的高危因素及預(yù)防措施進(jìn)行分析，為臨床安全使用RTX提供參考。

參考文獻(xiàn)

[1] Filler G， Young E， Geier P， et al. Is there really an increase in non-minimal change nephrotic syndrome in children？[J]. Am J Kidney Dis， 2003， 42（6）： 1107-1113.

[2] 謝彩鵬， 譚敏， 徐茜茜， 等. 利妥昔單抗治療局灶節(jié)段性腎小球硬化患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報， 2024， 43（8）：1326-1331.

[3] Kidney Disease： Improving Global Outcomes Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases[J]. Kidney Int， 2021， 100（4S）： S1-S276.

[4] Boyer O， Schaefer F， Haffner D， et al. Management of congenital nephrotic syndrome： consensus recommendations of the ERKNet-ESPN working group[J]. Nat Rev Nephrol， 2021， 17（4）： 277-289.

[5] 王倩匯， 劉飛， 傅海東， 等. 生物制劑在原發(fā)性腎病綜合征中的應(yīng)用[J]. 臨床兒科雜志， 2022， 40（10）： 787-794.

[6] Ruggenenti P， Cravedi P， Chianca A， et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol， 2012， 23（8）： 1416-1425.

[7] 彭曄， 張旭剛， 謝娜， 等. 利妥昔單抗注射液治療慢性淋巴細(xì)胞白血病致過敏性休克1例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報， 2014， 33（10）： 1325-1326.

[8] Thomas A， Delgado D， Gomez M. A rare case of rituximabinduced cardiogenic shock[J]. Chest， 2023， 164（4）： A2200-A2201.

[9] Lima RB， Manh？es MB， de Souza Felix M， et al. Septic shock in a refractory pemphigus vulgaris patient after rituximab therapy[J]. Dermatol Ther， 2021， 34（1）： e14725.

[10] Roy A， Khanna N， Senguttuvan NB. Rituximab-vincristine chemotherapy-induced acute anterior wall myocardial infarction with cardiogenic shock[J]. Tex Heart Inst J， 2014， 41（1）： 80-82.

[11] Fouda GE， Bavbek S. Rituximab hypersensitivity： from clinical presentation to management[J]. Front Pharmacol， 2020， 11： 572863.

[12] Turner PJ， Worm M， Ansotegui IJ， et al. Time to revisit the definition and clinical criteria for anaphylaxis？[J]. World Allergy Organ J， 2019， 12（10）： 100066.

[13] Grabenhenrich LB， D？lle S， Moneret-Vautrin A， et al. Anaphylaxis in children and adolescents： the European anaphylaxis registry[J]. J Allergy Clin Immunol， 2016， 137（4）： 1128-1137.

[14] Liew WK， Williamson E， Tang MLK. Anaphylaxis fatalities and admissions in Australia[J]. J Allergy Clin Immunol， 2009， 123（2）： 434-442.

[15] Bayram MT， Soylu A， Kavuk？u S. Rituximab-induced serum sickness and anaphylaxis in a child with nephrotic syndrome[J]. Turk J Pediatr， 2020， 62（5）： 884-888.

[16] 林力， 任紅， 謝靜遠(yuǎn)， 等. 利妥昔單抗對腎小球疾病患者血淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白的影響[J]. 中華腎臟病雜志， 2021， 37（2）： 81-86.

[17] 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部腎臟病學(xué)系專家組. 利妥昔單抗在膜性腎病中應(yīng)用的專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2022， 61（3）： 282-290.

[18] 邵蕾霖， 劉佳璐， 陳秋霞， 等. 激素敏感型腎病綜合征兒童利妥昔單抗治療不良事件的系統(tǒng)評價/meta分析[J]. 中國循證兒科雜志， 2023， 18（1）： 21-26.

[19] Laroche C， Lemieux D， Sylvestre P， et al. Younger children treated with rituximab for nephrotic syndrome are at higher risk of adverse events[J]. Nephrol Dial Transplant， 2021： gfab013.

[20] Barth MJ， Goldman S， Smith L， et al. Rituximab pharmacokinetics in children and adolescents with de novo intermediate and advanced mature B-cell lymphoma/ leukaemia： a children’s oncology group report[J]. Br J Haematol， 2013， 162（5）： 678-683.

[21] 盧玲， 趙素芳. 利妥昔單抗快速輸注不良反應(yīng)的觀察和護(hù)理[J]. 全科護(hù)理， 2013， 11（32）： 3036-3037.