Hepatology｜肝細胞癌的綜合泛素化修飾組學(xué)特征

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肝細胞癌（HCC）是臨床常見的惡性腫瘤之一。HCC早期治療以手術(shù)切除為主，但侵襲性HCC的治療策略目前選擇有限，索拉非尼、侖伐替尼及程序性細胞死亡受體1及其配體免疫抑制劑治療HCC的效果不佳，臨床有效率不足30%。因此，亟需進一步探究HCC的發(fā)病機制與治療靶點。隨著基因組學(xué)研究的發(fā)展，對HCC腫瘤生物學(xué)的認(rèn)識逐漸深入，但HCC的泛素化特征尚不明晰。本研究旨在揭示HCC的泛素化特征，并探尋可指導(dǎo)侵襲性HCC臨床診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（重慶西南醫(yī)院）謝傳明教授、張雷達教授與重慶醫(yī)科大學(xué)侯宇教授等通過對85例HCC患者腫瘤及相鄰正常肝組織進行蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化修飾組學(xué)和泛素化修飾組學(xué)測序與分析發(fā)現(xiàn)，COL4A1、LAMC1和LAMA4在無病生存期較差患者中高表達。磷酸化與泛素化修飾在代謝和轉(zhuǎn)移相關(guān)信號通路中存在關(guān)聯(lián)。利用泛素化組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)對HCC進行分子分型，發(fā)現(xiàn)具有不同臨床特征的3個亞型：S-Ⅰ、S-Ⅱ和S-Ⅲ。S-Ⅰ亞型以代謝相關(guān)蛋白高表達為特征，預(yù)后最好；S-Ⅲ亞型與增殖/轉(zhuǎn)移信號通路密切相關(guān)，預(yù)后最差，表現(xiàn)為總生存期最短和復(fù)發(fā)率最高；而S-Ⅱ亞型則介于兩者之間。研究發(fā)現(xiàn)，生物標(biāo)志物TUBA1A、BHMT2、BHMT和ACY1的表達表現(xiàn)出不同的泛素化水平，與HCC患者預(yù)后不良密切相關(guān)，表明靶向這些蛋白質(zhì)或其泛素化修飾蛋白可能對臨床治療有益。此外，研究證實TUBA1A K370去泛素化可驅(qū)動HCC發(fā)生與轉(zhuǎn)移，這主要歸因于AKT介導(dǎo)的USP14激活。TUBA1A K370去泛素化標(biāo)志著一類高侵襲性HCC亞型。值得注意的是，靶向AKT-USP14-TUBA1A復(fù)合物可促進TUBA1A降解，并在體內(nèi)阻斷HCC發(fā)生。

總之，本研究從泛素化組學(xué)、磷酸化組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)角度對HCC進行了全面的整合分析，該研究不僅加深了對HCC中泛素化特征的了解，并為開發(fā)新的HCC生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點提供了依據(jù)。

摘譯自LIN XT，LUO YD，MAO C，et al.Integrated ubiquitomics characterization of hepatocellular carcinomas［J］.Hepatology，2024.DOI：10.1097/HEP.0000000000001096.［Online ahead of print］

（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科 謝傳明 報道）