中醫外治療法在非酒精性脂肪性肝病中的應用及其療效機制

摘要：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種常見的代謝性疾病，近年來發病率呈上升趨勢，嚴重威脅人類健康。中醫外治療法作為一種傳統療法，對于NAFLD的治療顯示出獨特的優勢和潛力。本文詳細分析了中醫對NAFLD病因病機的認識、中醫外治療法在臨床研究中的應用及其療效機制研究，旨在為該領域的進一步研究提供參考和指導。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；外治療法；醫學，中國傳統

基金項目：國家自然科學基金（82205086）；河南省雙一流中醫學科創建項目（STG-ZYX02-202117）；第二屆全國名中醫傳承工作室建設項目（國中醫藥辦人教函〔2022〕245號）

Effect and mechanism of external therapy of traditional Chinese medicine in treatment of nonalcoholic fatty liverdisease

ZHAO Wenxia，YANG Peiwei.（Department of Spleen，Stomach，Liver and Gallbladder，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Corresponding author：ZHAO Wenxia，zhao-wenxia@163.com（ORCID：0000-0002-0592-3504）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is a common metabolic disease，and in recent years，the incidence rate of NAFLD is gradually increasing，which seriously threatens human health.As a traditional treatment method，external therapy of traditional Chinese medicine（TCM）has shown unique advantages and potential in the treatment of NAFLD.This article provides a detailed analysis of the TCM understanding of the etiology and pathogenesis of NAFLD，the application of TCM external therapy in clinical research，and the research on its therapeutic mechanism，in order to provide reference and guidance for further research in this field.

Key words：Nonalcoholic Fatty Liver Disease；External Treatment；Medicine，Chinese Traditional

Research funding：National Natural Science Foundation of China Project（82205086）；Henan Province Double First Class Traditional Chinese Medicine Discipline Creation Project（STG-ZYX02-202117）；The Second National Famous Traditional Chinese Medicine Inheritance Studio Construction Project（National Medical Office Education Letter［2022］No.245）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是除酒精和其他明確損肝因素所致的，以肝細胞脂肪變性和脂質沉積增多為主要特征的臨床綜合征，是全球最常見的慢性肝病之一［1］。2024年5月，中華醫學會肝病學分會將NAFLD更名為代謝相關（非酒精性）脂肪性肝?。∕AFLD）［2］。流行病學調查［3］顯示，NAFLD的患病率在世界范圍內呈上升趨勢，同時肥胖和代謝性合并癥（胰島素抵抗、血脂異常、向心性肥胖和高血壓）的患病率也在上升。NAFLD是我國最常見的慢性進展性肝病，其患病率高達25%以上，且發病年齡呈年輕化、低齡化趨勢［4］。目前，臨床上缺乏非酒精性單純性脂肪性肝病的有效治療藥物，而針刺、穴位埋線、刮痧、推拿等中醫外治療法在降脂、減重、緩解臨床癥狀等方面有著獨特的優勢［5］。本文通過總結近年來國內外中醫外治法治療NAFLD的相關臨床研究進展，并分析其可能的分子作用機制，從而為今后基礎實驗和臨床研究提供一定的科學理論依據。

1中醫對NAFLD病因病機的認識

歷代中醫典籍中并無NAFLD相關的病名，根據其臨床表現和體征，可將其歸屬于“肝癖、脅痛、積聚”等范疇，其病位在肝，與脾、腎關系密切［6］?！鹅`樞·百病始生》曰：“肝之積，曰肥氣”。肥氣即膏脂積蓄，若脾失健運則散精之職無能，水谷精微不歸正化，膏脂轉運輸布不利，滯留營中。王士雄《溫熱經緯》云：“蓋太飽則脾困，過逸則脾滯，脾氣滯而少健運，則飲停濕聚矣?！惫时静∽C屬本虛標實，病理因素可概括為痰、濕、濁、瘀、熱。病因病機主要為飲食不節，嗜食肥甘厚味，或感受濕熱疫毒，勞逸失調等，導致濕熱內生，痰濕阻絡，氣血運行不暢，久而成瘀，濕熱痰瘀互結于肝而形成本病。治療原則以疏肝健脾補腎治本，清利濕熱、化痰祛瘀治標。

2中醫外治療法治療NAFLD的臨床研究

2.1針刺療法中醫認為針刺有行氣活血、健脾疏肝、調整經絡、扶正祛邪等作用，可作為中醫特色療法之一用于NAFLD［5］。筆者前期研究［7］發現，電針和普通針刺中脘、天樞、大橫、帶脈、章門、豐隆等穴位，均可降低肥胖型非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）患者的體質量、BMI、腰圍、臀圍，并且電針效果明顯優于普通針刺。有研究［8］顯示，針灸治療MAFLD的選穴遵循疏肝、補脾、益腎、化痰、祛濕的治療原則，核心穴組為“足三里-豐隆-太沖”，并辨證配穴，可為臨床提供參考依據。電針中脘、曲池、水分、滑肉門、大橫、關元、氣海等穴位結合生活方式控制，可以有效治療肥胖型NAFLD，在改善肝脂肪含量、糖脂代謝、胰島素抵抗、腰圍和腰臀比等方面優于單純生活方式控制［9］。臨床研究［10］發現針刺內關、腎俞、太沖、太溪、天樞及足三里、關元、豐隆、三陰交、曲池、陰陵泉、合谷等穴位，治療NAFLD的療效較好，能明顯降低血脂水平，改善肝功能，且留針30 min治療效果明顯。

2.2穴位埋線穴位埋線療法屬于針灸療法的一種，通過可吸收縫合線在體內液化、分解、吸收，從而對穴位產生一種柔和而持久的刺激以達療效，是治療NAFLD的一種有效手段和方法［11］。由筆者團隊制定、中華中醫藥學會肝膽病分會發布的《穴位埋線治療非酒精性脂肪性肝病中醫實踐指南》［12］，指出了穴位埋線療法治療NAFLD的治療方案、操作方法和要求，以及臨床觀察指標等內容。穴位埋線選用中脘、天樞、帶脈、滑肉門、關元、氣海等穴位，能夠有效降低患者血清肝功能、血脂水平，提高血漿脂聯素、過氧化物酶體增殖激活α受體（PPAR-α）水平，改善肝脂肪沉積，且療效優于普通針刺［13］。穴位埋線肝俞、脾俞、中脘、天樞、足三里等穴位，能夠持續刺激穴位，長效的機械刺激和溶解過程中的理化刺激可以增強治療NAFLD患者的效果，能夠明顯降低患者脂肪肝程度及血脂水平，恢復肝功能［14-15］。穴位埋線梁門、大橫、天樞、滑肉門、帶脈、水分等穴位，治療痰濕體質單純性肥胖合并NAFLD患者效果更為明確［16］。

2.3刮痧療法刮痧療法屬于砭石療法的范疇，是NAFL患者的有效干預方式之一，包括刮拭手厥陰心包經、手少陽三焦經，刮拭背部、帶脈和任脈，以及胃經膽經為主的四井排毒，具有疏通經絡、調氣排毒、驅邪外出等功效［5］。張峰等［17-18］報道虎符銅砭刮痧單獨或聯合溫陽健脾湯藥治療NAFLD的療效確切，可有效改善患者的血脂、血糖水平和肝功能，緩解患者相關臨床癥狀。該團隊前期研究［19］發現虎符銅砭刮痧聯合化痰祛濕活血方，能明顯改善NAFLD患者的中醫證候，降低體質量、腰圍、臀圍、腰臀比、TG、HDL-C、FibroScan檢測的受控衰減參數，對減重、降脂效果顯著；并發現虎符銅砭刮痧配合無饑餓禁食療法能夠改善NAFLD患者的臨床癥狀，減輕體質量，改善肝脂肪變性程度，降低患者血清ALT、AST、TC、TG水平［20］。

2.4腹部推拿療法早在古代殷墟甲骨文中便有文字記載古代人利用手法治療腹部疾患的證據。以中醫臟腑學說和經絡學說為基礎的腹部推拿作為一種非藥物、易被接受且有效的綠色自然療法，在治療NAFLD時推拿手法以健脾為主，并疏肝理氣、平補平瀉，達到“疏其血氣，令其條達，以平為期”的目的［21］。腹部推拿治療NAFLD選取肝脾經脈循行路線，會直接影響沖、任、督、帶、腎、胃六脈，進而對十二經脈氣血及五臟六腑產生作用，達到疏通經絡、行氣活血、調整臟腑的功效。腹部推拿治療可能通過降低血清瘦素水平及血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）含量，降低NAFLD患者的BMI、腰臀比、腰圍［22］。有學者以“腸-肝軸”為切入點，提出利用腹部推拿調“腸”以達到“治肝”的研究思路，有助于更全面、更深入地揭示揉腹法治療NAFLD的關鍵作用點和途徑，為整體提升腹部推拿的應用水平提供科學依據［23］。

2.5針藥結合療法筆者前期研究［24］發現，根據“肝與大腸相通”理論，通過合募配穴法針刺配合藥物，可以起到協同增效的作用，能夠降低NAFLD的體質量、腰圍、BMI、ALT、AST、TG、TC及瘦素指標水平。王新陸教授［25］從血濁論治脂肪肝經驗的基礎上，采用針藥結合，與刺絡放血、俞募拔罐等方法協同治療脂肪肝。針對氣滯血瘀型脂肪肝，以行氣化濁湯為主以化濁行氣，配以支溝-陽陵泉以疏通經絡，太沖-合谷以調理臟腑，天樞-膈俞以通調氣血［26］。針灸名方“手足十二針”聯合中藥治療NAFLD中度NAFL和輕中度非酒精性脂肪性肝炎較單純中藥治療效果更好，可激發經絡之氣，增強機體的抗病和應變能力［27］。加味茵陳蒿湯聯合針刺合谷、三陰交、足三里、內關、太沖、太溪等穴位治療，可以明顯調節NAFLD患者的腸道菌群含量，抑制氧化應激指標谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、丙二醛的表達及細胞炎性因子指標轉化生長因子β、TNF-α、白細胞介素8（IL-8）水平，且不良反應少［28］。中藥降脂理肝湯內服與針刺三陰交、肝俞、豐隆、足三里、太沖穴位聯用治療NAFLD，能夠進一步提高患者臨床療效，促使其肝功能改善、血脂水平降低［29］。

2.6其他療法臍針療法、刺絡瀉血療法、腹部拔罐以及八段錦功法等中醫特色療法，在治療NAFLD中各具優勢。在神闕穴選取坤位、兌位、坎位、震位（參照臍八卦全息圖定位）的臍針療法可能通過調節血脂代謝、改善肝功能、調節氧化應激平衡等途徑，發揮治療NAFLD的作用［30］。刺絡瀉血療法可改善肝郁脾虛痰瘀互結型NAFLD（單純性脂肪肝）患者B超影像學表現，降低TG、TC水平，改善中醫證候療效［31］。腹部拔罐輔助治療NAFLD患者，以脾胃相關的神闕、天樞、大橫、中脘、氣海、關元穴為主，能夠改善NAFLD患者臨床觀察指標，尤其是腹型肥胖者效果最佳［32］。中國傳統健身氣功·八段錦功法是一套獨立而完整的健身功法，是一種借助形體活動、呼吸吐納、心理調節相結合的中小強度有氧運動，研究［33］發現，該方法24周運動處方干預可有效改善輕、中、重NAFLD患者的脂代謝水平，改善肝臟功能狀態，降低血糖，達到疏通氣血經脈、疏肝利膽、調理臟腑、增強體質的功效。

2.7多種療法聯合穴位埋線中脘、曲池、帶脈、天樞、大橫、水分、關元等穴位，同時聯合耳穴貼壓胃、脾、大腸、三焦、皮質下、內分泌穴位，對減輕患者的體質量，改善腰圍、臀圍、BMI，抑制食欲，以及改善中醫癥候有明顯的效果［34］。穴位注射足三里穴聯合中藥調脂方穴位外敷章門、期門穴，能夠通過經絡腧穴的傳導調節作用，達到健脾祛濕逐瘀的效果，從而緩解NAFL的癥狀［35］。溫針灸聯合八段錦訓練治療NAFLD有較好的臨床療效，二者聯合有可能成為醫院規范化開展NAFLD防治理想的運動方式和手段［36］。推拿拍打操包括直推肋緣法、左右拍打法、揉腹法、按摩神闕穴、拍打脛前等方法，聯合耳穴貼壓肝、腎、三焦、內分泌、交感穴位，通過疏通肝經，按壓神闕穴、拍打足三里、豐隆穴位以達到疏肝理氣、健脾和胃、燥化脾濕等功效，對輕度NAFLD濕濁內停證患者的療效顯著［37］。

3中醫外治療法治療NAFLD的療效機制

3.1改善胰島素抵抗目前普遍認為胰島素抵抗是2型糖尿病和NAFLD共同發病的基礎，針灸具有改善胰島素敏感性的潛力。電針刺激中脘、曲池、水分、滑肉門、大橫、關元等穴位，可能通過下調自噬相關因子Atg1、Atg13、Beclin-1表達，抑制下丘腦細胞過度自噬以及降低糖原合成酶激酶-3β的表達，進而改善高脂高糖誘導的大鼠胰島素抵抗［38］。低頻電針可能通過調節肝組織腺苷酸激活蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1/核糖體蛋白S6激酶和相關分子的表達，改善Zucker糖尿病肥胖大鼠的胰島素抵抗，調節肝臟能量代謝［39］。電針豐隆穴可顯著降低高脂血癥模型大鼠血脂水平，改善肝脂肪堆積，提高胰島素敏感性，其機制可能與抑制相關肝脂質合成分子表達、降低血清炎癥因子、升高胰島素底物受體磷酸化水平有關［40］。

3.2平衡脂質代謝針刺在調節脂質代謝方面具有積極作用，而脂質代謝與NAFLD的進展密切相關。電針可能通過調控腺苷酸激活蛋白激酶/乙酰輔酶A羧化酶信號通路，改善db/db小鼠糖脂代謝紊亂［41］。王喜臣等［42］研究發現“疏肝降脂”針法刺激中脘、足三里、豐隆、三陰交、期門、太沖穴，可能通過調節肝組織中脂質相關代謝基因UCP2、PPAR-α、PGC-1α、AMPKα的表達，改善NAFLD大鼠模型的形態學特征和血清血脂水平，促進急性損傷引起的肝細胞凋亡，進而對NAFLD起到治療作用。針刺足三里、關元、涌泉穴可能通過下調小腸載脂蛋白微粒體甘油三酯轉運蛋白、載脂蛋白B和載脂蛋白C2的表達，抑制脂質吸收，改善脂質代謝，進而改善NAFLD代謝綜合征小鼠模型的狀況［43］。

3.3抑制氧化應激氧化應激是指活性氧簇及其代謝產物的產生過多，超過機體對其防御能力，出現促氧化物和抗氧化物之間的失平衡狀態，是介導NAFLD肝細胞進一步發生炎癥的重要機制［44］。NAFLD通常伴有氧化應激，而氧化應激反之促進肝臟中的脂質積累。王海英等［45］研究報道電針刺激雙側帶脈穴，可以減輕腹型肥胖型NAFLD大鼠體質量、腹圍，減少腹部內臟脂肪堆積，改善肝脂質代謝，其機制可能與抑制氧化應激有關。核轉錄E2相關因子2（Nrf2）/Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Keap1）/血紅素氧合酶（HO-1）信號通路在調節氧化應激反應中發揮著極為重要的作用，研究［46］發現針刺療法可以通過激活Nrf2/Keap1/HO-1信號通路，改善高脂血癥大鼠氧化應激與脂質水平，增加機體抗氧化能力，從而達到治療高脂血癥的目的。

3.4減少炎癥因子的表達炎性因子參與NAFLD的發生與發展，伴隨著患者病情的加重，其炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、超敏C反應蛋白等炎性指標在脂肪肝中往往高表達，可誘發脂肪性肝炎及促使其進展，促使肝細胞外基質增生和刺激炎癥細胞加速生長［47］。針刺雙側帶脈穴位可減輕高脂飲食誘導的NAFLD模型大鼠血清炎癥因子IL-6、IL-10和TNF-α水平，改善血脂異常，改善肝功能指標［48］。電針刺激豐隆、三陰交、陰陵泉穴，可能通過增強Sirt1表達，抑制NLRP3/NF-κB信號通路，減輕非酒精性脂肪肝肝臟炎癥反應［49］。豐隆穴、太沖穴刺絡瀉血療法可顯著降低高脂血癥大鼠血清中NAFLD相關炎性因子IL-6、IL-18和TNF-α水平［50］。

3.5抑制內質網應激內質網應激在肝臟細胞脂肪變性的過程中起調控作用，主要激活3條信號通路：未折疊蛋白反應、超負荷反應及固醇調節級聯反應，其中固醇調節級聯反應與脂質合成關系密切，在NAFLD形成過程中起重要的作用［51］。羅翱等［52］研究報道電針刺激豐隆、足三里穴可能通過抑制肝臟蛋白激酶R樣內質網激酶表達進而靶向調控下游活化轉錄因子4/轉錄因子C/EBP同源蛋白信號通路，抑制內質網應激，顯著改善NAFLD大鼠肝功能，發揮肝臟保護效應。電針豐隆、足三里穴對NAFLD大鼠有良性調節作用，其作用機制可能為下調肝組織固醇調節元件結合蛋白-1c基因與蛋白表達，改善內質網應激，調節脂質代謝紊亂，從而減輕肝組織炎性損傷，且電針豐隆穴效果更優［53］。

3.6調節腸道菌群腸道菌群是腸道微生態系統中最重要的活性成分，人體的健康與腸道內的菌群結構息息相關，菌群與宿主形成了一種動態的平衡關系，腸道菌群可通過調節免疫力、補充營養和體內腸道穩態等影響宿主健康，腸道菌群失調與NAFLD的發生發展密切相關［54］。有研究［48］表明針刺可降低厚壁菌與擬桿菌的比例，增加擬桿菌門S24-7菌科、普雷沃菌科、擬桿菌科、布勞特菌屬、未分類擬桿菌、擬桿菌屬和普雷沃菌屬的豐度，降低瘤胃球菌科的豐度，提示針刺可以通過調節腸道菌群組成顯著改善高脂飲食誘導的NAFLD大鼠的脂質代謝、肝功能指標和全身炎癥反應。電針刺激中脘、天樞、關元、豐隆四穴具有較好的治療營養型肥胖癥的作用，其機理可能是通過平衡腸道菌群的結構，良性調節腸黏膜上Toll樣受體5蛋白的分布與表達，降低腸黏膜慢性炎癥反應，進而促進機體脂質代謝［55］。

3.7其他埋線豐隆穴及豐隆加三陰交穴均可改善NAFLD大鼠血脂水平，但豐隆加足三里未能顯著改善NAFLD大鼠血脂水平，表明豐隆配伍三陰交對NAFLD大鼠具有協同作用，但豐隆配伍足三里可能具有一定的拮抗作用，而代謝組學提示膽堿代謝通路可能是其協同和拮抗作用的內在機制［56］。電針刺激NAFLD大鼠的雙側豐隆、肝俞穴可能通過降低大鼠血清脂多糖含量，下調細胞焦亡非經典途徑相關因子肝組織消皮素D（GSDMD）、GSDMD末端氨基結構域（GSDMD-N）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-11、IL-1β、IL-18以及TNF-α表達，進而抑制NAFLD大鼠肝細胞焦亡［57］。

4小結與展望

綜上所述，包括針刺、穴位埋線、刮痧、推拿等在內的中醫外治療法，在NAFLD的治療中展現了獨特的優勢和廣闊的應用前景。但既往相關臨床研究的樣本量較少，缺乏多中心、隨機、對照、雙盲的循證研究，無長期隨訪追蹤研究，臨床研究課題設計存在重復性，尚缺乏創新性，具體作用機制方面尚需進一步深入研究和驗證。針對不同中醫外治療法的治療種類、作用時間、不同腧穴的選擇是否會對NAFLD動物模型產生不同效應，以及從分子水平、轉錄組學和代謝組學等方面也是需要在未來研究的重點。

基于以上問題，在以后的研究中還應進一步開展深入的實驗研究和多中心大樣本隨機對照試驗，同時利用現代化的研究手段，從機制與療效上對中醫外治療法治療NAFLD進行科學的闡釋與評估，以期形成一整套具有中醫特色的標準化臨床診療方案體系，為中醫外治療法治療NAFLD提供強有力的證據支撐。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：楊培偉負責收集及分析文獻資料，撰寫論文；趙文霞負責課題設計，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-07-29；錄用日期：2024-08-15

本文編輯：王瑩

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