代謝相關脂肪性肝病的發病機制與中醫病機

摘要：代謝相關脂肪性肝?。∕AFLD）是目前全球最常見的肝臟疾病。MAFLD不僅本身易進展為肝炎、肝纖維化和肝硬化等不良結局，還常常伴發共患病，如糖尿病、高血壓、高血脂、高尿酸血癥及心腦血管疾病。病因治療是疾病治療的基石，由于MAFLD具有復雜性和不良轉歸，因此，探索MAFLD的發病機制，并據此開發有效的防治方案和新藥等具有重大意義。本文將從遺傳因素，飲食不節和氧化應激，脾胃濕熱和胰島素抵抗，濕熱邪氣和有機酸代謝，腸道微生態幾個方面對MAFLD的發病機制進行綜述。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；脂類代謝；中醫病因和病機

基金項目：北京化工大學-中日友好醫院生物醫學轉化工程研究中心聯合基金項目（XK2022-07）

Research advances in the pathogenesis of metabolic associated fatty liver disease

YAO Shukun，LIU Jing，ZHOU Tianhui.（Department of Gastroenterology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

Corresponding author：YAO Shukun，shukunyao@126.com（ORCID：0000-0002-8512-2589）

Abstract：Metabolic associated fatty liver disease（MAFLD）is currently the most common liver disease around the world.MAFLD may easily progress to the adverse outcomes such as hepatitis，liver fibrosis，and liver cirrhosis，and it is often accompanied by comorbidities such as diabetes，hypertension，hyperlipidemia，hyperuricemia，and cardiovascular and cerebrovascular diseases.Etiological treatment is the cornerstone of MAFLD treatment，and due to the complexity and adverse outcome of MAFLD，it is of great significance to explore the pathogenesis of MAFLD and develop effective prevention and treatment regimens and drugs.This article reviews the pathogenesis of MAFLD from the aspects of genetic factors，improper diet and oxidative stress，spleen-stomach damp-heat and insulin resistance，damp-heat and pathogenic Qi，organic acid metabolism，and intestinal microecology.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Lipid Metabolism；Etiological Factors and Pathogenesis（TCM）

Research funding：Joint Fund Project of Biomedical Translational Engineering Research Center of Beijing University of Chemical Technology and China-Japan Friendship Hospital（XK2022-07）

代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是指與全身代謝功能障礙相關的肝脂肪變性疾病，其病程從輕度脂肪變性到脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化［1-2］。據統計［3］，MAFLD患者中約25%進展為脂肪性肝炎，增加終末期肝病風險。MAFLD的診斷標準包括肝脂肪變性及以下3項之一：超重或肥胖，2型糖尿?。═2DM），或代謝失調的證據［2］?，F有治療策略是基于MAFLD發病機制的不同關鍵點，然而MAFLD的發病機制相當復雜，涉及較多因素，如氧化應激、炎癥、脂肪毒性、線粒體功能障礙以及腸道微生態的影響等［4］。因此，MAFLD的理想防治方案仍十分缺乏，闡明MAFLD的發病機制對未來的研究具有重要意義。

1遺傳基因

遺傳因素在MAFLD的發生發展中起著至關重要的作用，在中醫理論中被認為歸屬稟賦不足，脾胃先天運化無力，食少則生濕熱，于是易成MAFLD。影響MAFLD的大部分遺傳變異是由脂滴形成生物學相關基因驅動的，包括patatin樣磷脂酶結構域3（PNPLA3）、跨膜6超家族成員2（TM6SF2）、17b-羥基類固醇脫氫酶13型（HSD17B13）、膜結合o-?；D移酶結構域7和葡萄糖激酶調節因子［5-12］。PNPLA3能夠編碼脂滴蛋白，參與脂肪分解過程。在分子水平上，PNPLA3基因的表達受SREBP-1c（胰島素誘導）和ChREBP（葡萄糖誘導）的直接轉錄控制。PNPLA3基因的單核苷酸多態性（SNP，I148M突變體）被認為與MAFLD進展為MASH密切相關［5］。PNPLA3 I148M突變體耐降解，并在脂滴上積聚，影響了甘油三酯的降解過程，增加了從肝臟單純脂肪變性到肝硬化甚至肝細胞癌所有階段的風險［6-7］。TM6SF2的E167K變異體導致該基因表達減少，使脂質通過低密度脂蛋白輸出的功能減弱，因此引起肝脂肪積累增加［8］。HSD17B13是一種主要表達于肝臟的脂滴相關視黃醇脫氫酶蛋白［9］，是胰島素調節的SREBP-1c靶基因。研究［10］發現其在MAFLD患者的肝臟中表達上調。HSD17B13的功能缺失變異與降低MAFLD發病風險以及降低單純性脂肪變性發展為脂肪性肝炎的風險有關［11-12］。對應遺傳學可理解為脂肪代謝相關基因的突變與遺傳影響了肝臟的脂肪積累過程，進一步提高了MAFLD發病風險。但僅有15%的患者屬于遺傳易感性，大部分仍為后天所致。

2致炎飲食和氧化應激

飲食不節是MAFLD發病的最主要因素，主要包括過食煎炸燒烤、高蛋白高脂肪的食物。中醫認為此類食物屬于“辛辣炙煿、醇甘厚味”，會使脾胃中焦運化失常，濁邪內生，變生痰濕、濕熱、瘀血等，停聚中焦，此時患者的證候表現為濕熱內蘊，常出現脘腹脹滿、噯氣、大便黏膩不暢、舌苔厚膩等癥狀。濕熱之邪會導致氧化應激過程被激活，使人體處于慢性炎癥狀態，損傷肝細胞，最后發展為MAFLD。高蛋白的食物往往在代謝后會生成氮合物與硫化物，辛辣刺激的食物會通過辣椒素受體誘發炎癥反應，高溫加工的過程可導致水分子斷裂形成自由基，同時可能產生雜環類物質，以上飲食為導致MAFLD提供了物質基礎。此外，飲食不節所導致的濕熱內蘊常與肥胖息息相關，濕性黏膩重濁，反映在人體外部可為中央型肥胖，反映在內部則對應MAFLD“三次打擊”學說：第一次打擊為肝細胞脂質沉積；第二次打擊為代謝過程中的氧化應激；第三次打擊為慢性全身性代謝性炎癥，最終可發展為胰島素抵抗（IR）。

活性氧（ROS）可與蛋白質、脂質、DNA相互作用并改變其結構和功能［13］。在脂肪性肝炎中，氧化應激是由于ROS產生過多和抗氧化防御的破壞［14-15］。導致人體出現氧化應激損傷的重要原因之一是不健康的飲食習慣，食物的高溫加工過程可產生大量ROS，過量ROS進入人體會造成生物大分子的氧化損傷，從而誘發機體慢性炎癥［16］。有研究［17］顯示，連續6周每天攝入1.5 mL 160～190℃反復加熱的食用油會破壞大鼠體內甘油磷脂的代謝并改變腸道組織學和微生物群落的結構。本團隊研究［18］顯示，高溫干炒黃豆飼料飼喂大鼠可使其發生非肥胖型MAFLD。研究中，給予大鼠高溫干炒黃豆飼料8周后，與正常對照組和未炒黃豆組相比，炒黃豆組大鼠體質量和Lee’s指數無顯著變化。但肝臟病理學評分顯示，炒黃豆組大鼠肝臟在第8周時表現為單純性脂肪肝，第8、12周時表現為脂肪性肝炎和輕中度纖維化，較高脂模型更快誘發過氧化損傷、代謝性炎癥和肝纖維化。代謝組學分析顯示，炒黃豆飲食組大鼠肝臟中白三烯E4的脂氧化物13E-Tetranor-16-carboxy-LTE4水平顯著升高，并與肝纖維化評分呈顯著正相關［18］。白三烯是一類具有高度生物活性的炎性介質，對中性粒細胞等炎細胞具有趨化作用，LTC4、LTD4及LTE4是變態反應中主要參與的炎癥介質［19］。該研究同時發現干炒黃豆MAFLD模型肝組織氧化應激產物、次級膽汁酸、炎癥因子等水平升高，谷胱甘肽衍生物和3-磷酸甘油等代謝物水平降低；與甘油磷脂代謝和?；悄懰岽x等代謝通路異常密切相關，同時干炒黃豆MAFLD模型大鼠的血清TNF-α、IL-6和糖基化終末產物水平顯著升高，這些可能是肝細胞代謝異常的基礎。該研究闡明了LTE4、5-LO與IKKβ/NF-κB通路在非肥胖MAFLD發病機制中發揮重要作用，為非肥胖MAFLD的病因和發病機制提供了新的實驗證據［18］。

中醫認為，濕熱邪氣會損傷脾胃正氣，影響水谷精微在人體中的化生、轉運、輸布，致清氣不升，濁氣不降，在細胞層面則表現為線粒體氧化應激損傷。線粒體是細胞能量的生成場所，也是ROS的主要來源，過多的ROS直接導致線粒體腫脹，抑制電子傳遞鏈酶，最終導致線粒體損傷。在生理情況下，受損的線粒體通過線粒體自噬被清除。有研究［20］表明，線粒體自噬機制受損會觸發NLRP3炎性小體激活，進而導致代謝相關脂肪性肝炎的進展。甲基化控制J蛋白（MCJ）被認為是呼吸鏈復合體Ⅰ的內源性負調節因子，可抑制線粒體呼吸，其在MAFLD患者肝臟中可見水平升高。降低MCJ表達可增強游離脂肪酸的β氧化，減少脂質積累，從而減少肝細胞損傷和纖維化［21］。

3脾胃濕熱和IR

既往研究認為肥胖和T2DM是MAFLD發病的重要機制。久坐久臥，缺乏運動，氣血流通不暢，脾虛失運，不能充分利用飲食化生人體精微，反化為水濕痰飲，痰濕之邪停聚中焦，使膏脂停聚于腹部，腹部肥滿，則內臟溫度向外傳達受阻，腹部皮膚溫度降低，為肥滿的病理基礎，進展為MAFLD。濕邪停滯日久，郁而化熱，出現濕熱內蘊，痰濕、濕熱耗傷氣陰，則發為消渴病，即T2DM。

IR被認為是肝脂肪變性和代謝綜合征發生和發展的危險因素［22］。IR和代償性高胰島素血癥進展為脂質代謝缺陷和肝臟甘油三酯積累是MAFLD的核心發病機制［23］。長期勞逸過度可誘發自主神經功能失衡，導致循環巨噬細胞增加，血管壁炎癥、氧化應激和趨化因子增加，并引發人體糖耐量降低［24］，加重胰島素抵抗，大幅提高MAFLD發生風險。

4濕熱邪氣與有機酸代謝

水谷精微在人體中的化生、轉運、輸布全依賴于脾胃功能的正常運行，飲食不節、勞逸失度易傷脾胃運化，產生痰飲、濕熱、瘀血等病理性代謝產物，其中MAFLD發病又以濕熱之邪最為多見，即代謝過程中產生的有機酸類物質。

血清尿酸（serum uric acid，sUA）也可視為人體濕熱證的有害代謝產物。在我國非肥胖成年人群中，sUA水平升高與MAFLD呈顯著正相關，是MAFLD的獨立危險因素［25］。sUA可以作為非肥胖性MAFLD嚴重程度的線索。一項納入28 187例受試者的研究［26］發現，在不患T2DM的非肥胖患者中，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）和MAFLD的相關性尤為顯著。HUA對MAFLD發生發展所產生的影響受到了更多關注。一項針對日本人群的回顧性隊列研究［27］顯示，除了基線sUA水平外，較高的sUA變化軌跡與脂肪肝風險呈獨立正相關。Zhou等［28］對9項觀察性研究進行的薈萃分析也顯示，高sUA水平患者發生脂肪肝的風險是低sUA水平患者的1.92倍。sUA與MAFLD之間的關聯可能是由于sUA可以與氧化劑相互作用，誘導自由基和氧化應激的產生，而自由基和氧化應激是誘發MAFLD的關鍵因素［29］。因此，sUA作為一種促氧化劑，可能對脂肪肝有直接影響。Liu等［30］研究表明，UA可與某些特殊的自由基發生反應，產生更強的自由基，引起嚴重的內質網應激和線粒體氧化應激，干擾三羧酸循環，導致脂肪合成增加，脂肪酸氧化受損，發生肝脂肪變性。sUA也可通過刺激促炎介質的產生來加速慢性炎癥過程。

sUA升高可能通過降低內皮一氧化氮的生物利用度，下調胰島素增敏劑的產生，激活NLRP3炎性小體導致IR［31］。UA和IR的相關性在非肥胖MAFLD患者中仍然很顯著，如Choe等［32］認為，高水平的sUA會導致肌肉減少癥。肌少癥患者MAFLD的患病率明顯高于非肌少癥患者。IR是肌肉減少癥和MAFLD的常見病理生理機制，因為肝臟和肌肉都是胰島素的靶器官［33］。肌肉量的減少導致葡萄糖不耐受，并通過減少胰島素的主要細胞靶點的數量來促進糖異生。當IR發生在肌細胞時，由于蛋白質合成的減少和分解代謝的增加，肌肉質量被消耗［34］。最后，IR和肌肉減少癥成為非肥胖MAFLD的惡性循環。另外，蛋白質的代謝影響著血清氨基酸水平。本團隊研究發現，與健康對照者相比，MAFLD患者的血清支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）、谷氨酸和酪氨酸等氨基酸水平顯著升高。大量臨床數據［35-36］顯示，血清支鏈氨基酸的水平升高與外周IR的發生風險呈正相關。如支鏈氨基酸增加使得相應的分解代謝途徑活躍，影響糖脂代謝途徑，進而造成胰腺β細胞的線粒體損傷［37］。Masarone等［38］研究表明，支鏈氨基酸在肝臟和骨骼肌中分解代謝時會產生?；鈮AC3和C5，而這些代謝產物的增加與IR的發生呈正相關。

短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）是一組由丁酸鹽、醋酸鹽和丙酸鹽組成的脂肪酸，通過微生物發酵在結腸中產生，通常是不易消化的復合碳水化合物（膳食纖維）［39］。SCFA參與脂肪酸合成和糖異生［40］。SCFA激活G蛋白偶聯受體43（G protein-coupled receptor 43，GPR43）可減少炎癥產生和T淋巴細胞浸潤，而SCFA水平較低的GPR43?/?小鼠或無菌小鼠在循環免疫細胞水平和結腸中均表現出炎癥增加，這是脂肪性肝炎中常見的特征［41］。SCFA可能通過抑制組蛋白去乙酰化酶的表觀遺傳在MAFLD中發揮有益作用。在大鼠實驗［42］中顯示，組蛋白去乙?；敢种茣档团cMAFLD相關的肝臟基因的表達，主要是脂肪生成基因，如編碼乙酰輔酶a羧化酶和脂肪酸合成酶的基因。本團隊［43-44］曾對MAFLD患者的血清膽汁酸代謝組學進行分析，發現與健康對照者相比，MAFLD患者的血清去甲膽酸濃度顯著升高，23-脫甲脫氧膽酸等10種膽汁酸濃度顯著降低，且與肝損傷程度相關，提示MAFLD患者存在膽汁酸代謝紊亂，后者也有可能參與該病的發生發展。

5腸道微生態相關發病機制

中醫認為肝主疏泄、主情志，情志失調則肝失疏泄于是影響脾胃，但西醫一般將情緒變化與大腦相關聯，研究表明“腦-腸軸”參與壓力、抑郁等情緒的調控，而壓力和情緒低落是強迫性暴飲暴食的主要誘因［45］，同時腸道微生物群可影響對壓力的易感性和可復性，參與心理疾病的發生與發展［46］，進一步強調情志變化與代謝密不可分。而腸道微生物群通過“腸-肝軸”在肝臟執行其生理功能的過程中同樣起到了關鍵作用。

腸道微生物群囊括多種菌群，其中大量與脂肪代謝相關，若出現菌群失調則可能導致致炎物質的出現，積累過多后引發MAFLD。腸-肝軸具有相互串擾的生理病理基礎，其穩態主要依賴肝腸間的免疫交流和膽汁酸-腸道微生物軸的穩定，其內涵在于維持腸道微生態平衡、腸道黏膜屏障功能的完整以及肝臟生理功能的正常發揮［47］。腸道微生物產生乙醇也可能在MAFLD的生理病理中發揮作用。在兒童中，與肥胖兒童或健康兒童相比，患有MAFLD的兒童腸道微生物群顯示出乙醇產生細菌的豐度增加［48］。在不攝入乙醇的情況下，患有MAFLD的成年人呼氣中乙醇濃度升高，這可能是由于與健康對照組相比，其更多的相關腸道微生物群衍生乙醇［49］。一項動物實驗和臨床驗證［50］表明，一些細菌（即肺炎克雷伯菌）能夠在沒有任何酒精消耗的情況下從葡萄糖代謝產生乙醇。這些結果表明，腸道微生物群產生的乙醇可能作為一種肝臟毒素，促進了MAFLD進展。有研究［51-52］認為，氧化三甲胺（trimethylamino oxide，TMAO）的增加可能介導了與MAFLD相關的膽汁酸降低。TMAO通過抑制兩種關鍵酶參與膽汁酸代謝的CYP7A1和CYP27A1誘導總膽汁酸池的減少。與之一致的是，晚期肝硬化患者表現出膽汁酸轉化減少，同時其微生物群組成發生改變，包括腸桿菌科的豐度增加，毛桿菌科、瘤胃球菌科和經黏液真桿菌屬的豐度降低。腸道微生物群的膽汁酸生物轉化（降解、脫氫和去羥基化）與MAFLD的進展有關［53］。腸道微生物群的生長與平衡雖可以通過服用益生菌得到短期的改善，長期仍需要人體自身狀態的穩定，此時可與中醫相結合，通過調暢情志改善腸道微生物群，進一步改善肝功能。另外，膽堿缺乏飲食的小鼠被認為是MAFLD的代表性模型，減少飲食膽堿會導致肝脂肪增加和腸道細菌改變［54］。膽堿是一種必需的營養物質，也是磷脂酰膽堿的組成成分，磷脂酰膽堿是食物中發現的乙酰膽堿（一種神經遞質）的前體。飲食中的膽堿被腸道菌群代謝成三甲胺，后者在肝臟中被代謝并產生TMAO［55］。TMAO循環水平升高與膽堿和磷脂酰膽堿的消耗增加相關［56］。有研究［43］指出，與健康個體相比時，MAFLD患者的TMAO水平與疾病嚴重程度的增加獨立相關。

6小結

MAFLD發病機制的闡明對于疾病的預防和治療至關重要。而病因治療是疾病診治的基石。本文從現代醫學與中醫角度歸納了近年來MAFLD的發病機制研究進展，強調了生活飲食方式對MAFLD的影響及其可能的相關機制。未來有望基于以上機制，制定有效的MAFLD防治方案，合理開發治療藥物，有助于緩解該病的全球公共衛生和經濟壓力。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：姚樹坤負責擬定文章思路，修改并最終定稿；劉婧、周天惠負責查閱文獻，參與論文修改。

參考文獻：

[1]YOUNOSSI Z，ANSTEE QM，MARIETTI M，et al.Global burden of NAFLD and NASH：Trends，predictions，risk factors and prevention[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2018，15（1）：11-20.DOI：10.1038/nrgastro.2017.109.

[2]ESLAM M，SANYAL AJ，GEORGE J，et al.MAFLD：A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease[J].Gastroenterology，2020，158（7）：1999-2014.e1.DOI：10.1053/j.gastro.2019.11.312.

[3]DULAI PS，SINGH S，PATEL J，et al.Increased risk of mortality by fi?brosis stage in nonalcoholic fatty liver disease：Systematic review and meta-analysis[J].Hepatology，2017，65（5）：1557-1565.DOI：10.1002/hep.29085.

[4]KUCHAY MS，CHOUDHARY NS，MISHRA SK.Pathophysiological mechanisms underlying MAFLD[J].Diabetes Metab Syndr，2020，14（6）：1875-1887.DOI：10.1016/j.dsx.2020.09.026.

[5]ROMEO S，KOZLITINA J，XING C，et al.Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease[J].Nat Genet，2008，40（12）：1461-1465.DOI：10.1038/ng.257.

[6]SOOKOIAN S，PIROLA CJ.Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene（PNPLA3）on the susceptibility and histological severity of nonalco?holic fatty liver disease[J].Hepatology，2011，53（6）：1883-1894.DOI：10.1002/hep.24283.

[7]VALENTI L，AL-SERRI A，DALY AK，et al.Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influ?ences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2010，51（4）：1209-1217.DOI：10.1002/hep.23622.

[8]LUUKKONEN PK，ZHOU Y，NIDHINA HARIDAS PA，et al.Impairedhepatic lipid synthesis from polyunsaturated fatty acids in TM6SF2 E167K variant carriers with NAFLD[J].J Hepatol，2017，67（1）：128-136.DOI：10.1016/j.jhep.2017.02.014.

[9]PIROLA CJ，GARAYCOECHEA M，FLICHMAN D，et al.Splice vari?ant rs72613567 prevents worst histologic outcomes in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].J Lipid Res，2019，60（1）：176-185.DOI：10.1194/jlr.P089953.

[10]SU W，PENG J，LI S，et al.Liver X receptorαinduces 17β-hydroxys?teroid dehydrogenase-13 expression through SREBP-1c[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2017，312（4）：E357-E367.DOI：10.1152/ajpendo.00310.2016.

[11]ABUL-HUSN NS，CHENG XP，LI AH，et al.A protein-truncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease[J].N Engl J Med，2018，378（12）：1096-1106.DOI：10.1056/NEJMoa1712191.

[12]LUUKKONEN PK，TUKIAINEN T，JUUTI A，et al.Hydroxysteroid 17-βdehydrogenase 13 variant increases phospholipids and protects against fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease[J].JCI Insight，2020，5（5）：e132158.DOI：10.1172/jci.insight.132158.

[13]ROBERTSON G，LECLERCQ I，FARRELL GC.Nonalcoholic steato?sis and steatohepatitis.II.Cytochrome P-450 enzymes and oxida?tive stress[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2001，281（5）：G1135-G1139.DOI：10.1152/ajpgi.2001.281.5.G1135.

[14]ROLO AP，TEODORO JS，PALMEIRA CM.Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis[J].Free Radic Biol Med，2012，52（1）：59-69.DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2011.10.003.

[15]YESILOVA Z，YAMAN H，OKTENLI C，et al.Systemic markers of lipid peroxidation and antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease[J].Am J Gastroenterol，2005，100（4）：850-855.DOI：10.1111/j.1572-0241.2005.41500.x.

[16]PARADIES G，PARADIES V，RUGGIERO FM，et al.Oxidative stress，cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol，2014，20（39）：14205-14218.DOI：10.3748/wjg.v20.i39.14205.

[17]ZHOU ZK，WANG YY，JIANG YM，et al.Deep-fried oil consumption in rats impairs glycerolipid metabolism，gut histology and microbiota structure[J].Lipds Health Dis，2016，15（1）：86.DOI：10.1186/s12944-016-0252-1.

[18]XUE LJ，HAN JQ，ZHOU YC，et al.Untargeted metabolomics charac?teristics of nonobese nonalcoholic fatty liver disease induced by high-temperature-processed feed in Sprague-Dawley rats[J].World J Gas?troenterol，2020，26（46）：7299-7311.DOI：10.3748/wjg.v26.i46.7299.

[19]RINALDO-MATTHIS A，HAEGGSTR?M JZ.Structures and mecha?nisms of enzymes in the leukotriene cascade[J].Biochimie，2010，92（6）：676-681.DOI：10.1016/j.biochi.2010.01.010.

[20]ZHANG NP，LIU XJ，XIE L，et al.Impaired mitophagy triggers NLRP3 inflammasome activation during the progression from nonal?coholic fatty liver to nonalcoholic steatohepatitis[J].Lab Invest，2019，99（6）：749-763.DOI：10.1038/s41374-018-0177-6.

[21]BARBIER-TORRES L，FORTNER KA，IRUZUBIETA P，et al.Silencing hepatic MCJ attenuates non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）by increasing mitochondrial fatty acid oxidation[J].Nat Commun，2020，11（1）：3360.DOI：10.1038/s41467-020-16991-2.

[22]LI CG，HSIEH MC，CHANG SJ.Metabolic syndrome，diabetes，and hyperuricemia[J].Curr Opin Rheumatol，2013，25（2）：210-216.DOI：10.1097/BOR.0b013e32835d951e.

[23]FORLANI G，GIORDA C，MANTI R，et al.The burden of NAFLD and its characteristics in a nationwide population with type 2 diabetes[J].J Diabetes Res，2016，2016：2931985.DOI：10.1155/2016/2931985.

[24]SHEN Q，TAN X，WANG WZ.Autonomic nervous dysfunction caused by circadian disruption：research progress[J].Acad J Na?val Med Uni，2024，45（3）：328-332.DOI：10.16781/j.CN31-2187/R.20230605.

沈琦，譚興，王偉忠.晝夜節律紊亂導致自主神經功能失衡的研究進展[J].海軍軍醫大學學報，2024，45（3）：328-332.DOI：10.16781/j.CN31-2187/R.20230605.

[25]ZHENG XY，GONG LL，LUO R，et al.Serum uric acid and non-alco?holic fatty liver disease in non-obesity Chinese adults[J].Lipds Health Dis，2017，16（1）：202.DOI：10.1186/s12944-017-0531-5.

[26]LIU J，WANG C，WANG YT，et al.Hyperuricemia as an independent risk factor for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease in nonobese patients without type 2 diabetes mellitus[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2023，325（1）：E62-E71.DOI：10.1152/ajpendo.00001.2023.

[27]JENSEN T，NIWA K，HISATOME I，et al.Increased serum uric acid over five years is a risk factor for developing fatty liver[J].Sci Rep，2018，8（1）：11735.DOI：10.1038/s41598-018-30267-2.

[28]ZHOU YJ，WEI FF，FAN Y.High serum uric acid and risk of nonalco?holic fatty liver disease：A systematic review and meta-analysis[J].Clin Biochem，2016，49（7-8）：636-642.DOI：10.1016/j.clinbiochem.2015.12.010.

[29]SPAHIS S，DELVIN E，BORYS JM，et al.Oxidative stress as a critical factor in nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis[J].Antioxid Redox Signal，2017，26（10）：519-541.DOI：10.1089/ars.2016.6776.

[30]LIU N，XU H，SUN QQ，et al.The role of oxidative stress in hyperuri?cemia and xanthine oxidoreductase（XOR）inhibitors[J].Oxid MedCell Longev，2021，2021：1470380.DOI：10.1155/2021/1470380.

[31]VANDANMAGSAR B，YOUM YH，RAVUSSIN A，et al.The NLRP3 in?flammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin re?sistance[J].Nat Med，2011，17（2）：179-188.DOI：10.1038/nm.2279.

[32]CHOE EK，KANG HY，PARK B，et al.The association between nonal?coholic fatty liver disease and CT-measured skeletal muscle mass[J].J Clin Med，2018，7（10）：310.DOI：10.3390/jcm7100310.

[33]UTZSCHNEIDER KM，KAHN SE.Review：The role of insulin resis?tance in nonalcoholic fatty liver disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（12）：4753-4761.DOI：10.1210/jc.2006-0587.

[34]ZHAI Y，XIAO Q.The common mechanisms of sarcopenia and NAFLD[J].Biomed Res Int，2017，2017：6297651.DOI：10.1155/2017/6297651.

[35]NEWGARD CB，AN J，BAIN JR，et al.A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean hu?mans and contributes to insulin resistance[J].Cell Metab，2009，9（4）：311-326.DOI：10.1016/j.cmet.2009.02.002.

[36]WANG TJ，LARSON MG，VASAN RS，et al.Metabolite profiles and the risk of developing diabetes[J].Nat Med，2011，17（4）：448-453.DOI：10.1038/nm.2307.

[37]GOFFREDO M，SANTORO N，TRICòD，et al.A branched-chain amino acid-related metabolic signature characterizes obese adoles?cents with non-alcoholic fatty liver disease[J].Nutrients，2017，9（7）：642.DOI：10.3390/nu9070642.

[38]MASARONE M，TROISI J，AGLITTI A，et al.Untargeted metabolo?mics as a diagnostic tool in NAFLD：Discrimination of steatosis，ste?atohepatitis and cirrhosis[J].Metabolomics，2021，17（2）：12.DOI：10.1007/s11306-020-01756-1.

[39]KOLODZIEJCZYK AA，ZHENG DP，SHIBOLET O，et al.The role of the microbiome in NAFLD and NASH[J].EMBO Mol Med，2019，11（2）：e9302.DOI：10.15252/emmm.201809302.

[40]DEN BESTEN G，LANGE K，HAVINGA R，et al.Gut-derived short-chain fatty acids are vividly assimilated into host carbohydrates andlipids[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013，305（12）：G900-G910.DOI：10.1152/ajpgi.00265.2013.

[41]SUN MM，WU W，LIU ZJ，et al.Microbiota metabolite short chain fatty acids，GPCR，and inflammatory bowel diseases[J].J Gastro?enterol，2017，52（1）：1-8.DOI：10.1007/s00535-016-1242-9.

[42]KIM M，LEE HA，CHO HM，et al.Histone deacetylase inhibition at?tenuates hepatic steatosis in rats with experimental Cushing’s syn?drome[J].Korean J Physiol Pharmacol，2018，22（1）：23-33.DOI：10.4196/kjpp.2018.22.1.23.

[43]CHEN YM，LIU Y，ZHOU RF，et al.Associations of gut-flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide，betaine and choline with non-alcoholic fatty liver disease in adults[J].Sci Rep，2016，6：19076.DOI：10.1038/srep19076.

[44]KOETH RA，WANG ZN，LEVISON BS，et al.Intestinal microbiota me?tabolism of L-carnitine，a nutrient in red meat，promotes atheroscle?rosis[J].Nat Med，2013，19（5）：576-585.DOI：10.1038/nm.3145.

[45]ZHANG H，SUN H，LIAO H.Mechanism of inducing microglial inflam?matory response in patients with depression[J].Basic Clin Med，2024，44（7）：1029-1033.DOI：10.16352/j.issn.1001-6325.2024.07.1029.

張昊，孫浩，廖紅.誘導抑郁癥患者小膠質細胞炎性反應的機制[J].基礎醫學與臨床，2024，44（7）：1029-1033.DOI：10.16352/j.issn.1001-6325.2024.07.1029.

[46]WEI Y，CHANG LJ，HASHIMOTO K.Molecular mechanisms underly?ing the antidepressant actions of arketamine：Beyond the NMDA re?ceptor[J].Mol Psychiatry，2022，27：559-573.DOI：10.1038/s41380-021-01121-1.

[47]TILG H，ADOLPH TE，TRAUNER M.Gut-liver axis：Pathophysiological concepts and clinical implications[J].Cell Metab，2022，34（11）：1700-1718.DOI：10.1016/j.cmet.2022.09.017.

[48]ZHU LX，BAKER SS，GILL C，et al.Characterization of gut microbi?omes in nonalcoholic steatohepatitis（NASH）patients：A connec?tion between endogenous alcohol and NASH[J].Hepatology，2013，57（2）：601-609.DOI：10.1002/hep.26093.

[49]VOLYNETS V，KüPER MA，STRAHL S，et al.Nutrition，intestinal per?meability，and blood ethanol levels are altered in patients with nonal?coholic fatty liver disease（NAFLD）[J].Dig Dis Sci，2012，57（7）：1932-1941.DOI：10.1007/s10620-012-2112-9.

[50]YUAN J，CHEN C，CUI JH，et al.Fatty liver disease caused by high-alcohol-producing Klebsiella pneumoniae[J].Cell Metab，2019，30（4）：675-688.e7.DOI：10.1016/j.cmet.2019.08.018.

[51]KAKIYAMA G，PANDAK WM，GILLEVET PM，et al.Modulation of the fecal bile acid profile by gut microbiota in cirrhosis[J].J Hepatol，2013，58（5）：949-955.DOI：10.1016/j.jhep.2013.01.003.

[52]CHáVEZ-TALAVERA O，TAILLEUX A，LEFEBVRE P，et al.Bile acid control of metabolism and inflammation in obesity，type 2 diabetes，dyslipidemia，and nonalcoholic fatty liver disease[J].Gastroenterol?ogy，2017，152（7）：1679-1694.e3.DOI：10.1053/j.gastro.2017.01.055.

[53]RIDLON JM，KANG DJ，HYLEMON PB，et al.Bile acids and the gut microbiome[J].Curr Opin Gastroenterol，2014，30（3）：332-338.DOI：10.1097/MOG.0000000000000057.

[54]SPENCER MD，HAMP TJ，REID RW，et al.Association between com?position of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency[J].Gastroenterology，2011，140（3）：976-986.DOI：10.1053/j.gastro.2010.11.049.

[55]ARON-WISNEWSKY J，CLéMENT K.The gut microbiome，diet，and links to cardiometabolic and chronic disorders[J].Nat Rev Nephrol，2016，12（3）：169-181.DOI：10.1038/nrneph.2015.191.

[56]TANG WH，WANG ZN，LEVISON BS，et al.Intestinal microbial me?tabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk[J].N Engl J Med，2013，368（17）：1575-1584.DOI：10.1056/NEJMoa1109400.

收稿日期：2024-08-23；錄用日期：2024-09-10

本文編輯：王瑩

引證本文：YAO SK， LIU J， ZHOU TH. Research advances in the pathogenesis of metabolic associated fatty liver disease [J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（10）： 1954-1958.

姚樹坤， 劉婧， 周天惠. 代謝相關脂肪性肝病的發病機制與中醫病 機[J]. 臨床肝膽病雜志， 2024， 40（10）： 1954-1958