非酒精性脂肪肝病的治療模式和潛在療法

摘要：近年來，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在流行病學、發病機理和確定治療靶點等方面取得了穩步進展，但在治療藥物開發領域卻進展緩慢。本文綜述了生活方式干預、手術方法、腸道微生物群和藥物治療在治療NASH方面的進展，重點關注胰島素增敏劑、抗氧化劑、降膽固醇藥物、甲狀腺激素類似物、腸促胰島素和細胞因子等藥物對治療NASH的作用，以期為未來治療NASH提供更多的方法和選擇。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；脂肪肝；治療學

基金項目：吉林省科技廳項目（20210401054YY）

Therapeutic paradigms and potential therapies for nonalcoholic steatohepatitis

LI Feng1a，LI Maowei2，WANG Yushan1b.（1.a.Office of Clinical Trial Institutions for Drug and Medical Devices，b.Department of Drug Management，The FAW General Hospital of Jilin Province，Changchun 130000，China；2.Department of Pharmacy，The Second Hospital of Changchun，Changchun 130000，China）

Corresponding author：LIFeng，18943994025@163.com（ORCID：0009-0009-8760-3675）

Abstract：In recent years，steady progress has been made in the epidemiology，pathogenesis，and therapeutic targets of nonalcoholic steatohepatitis（NASH），while there has been slow progress in the field of therapeutic drug development.This article reviews the advances in lifestyle intervention，surgical methods，gut microbiota，and drugs in the treatment of NASH，especially the role of insulin sensitizers，antioxidants，cholesterol-lowering drugs，thyroid hormone mimetics，incretins，and cytokines in the treatment of NASH，in order to provide more methods and options for the treatment of NASH in the future.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Fatty Liver；Therapeutics

Research funding：Jilin Provincial Department of Science and Technology Project（20210401054YY）

在全球范圍內，隨著代謝綜合征、糖尿病和肥胖癥患者的增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率也急劇上升，且該疾病進展不可逆，無法自行康復，是肝臟相關疾病發病和死亡的重要原因之一［1］，NAFLD現已更名為代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）［2］。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD更為嚴重的形式，其不僅會造成嚴重的肝損傷，亦會引起心血管疾病、慢性肝腎疾病和肝外惡性腫瘤［3-5］，已成為全球關注的一個主要健康問題。NAFLD占所有肝細胞癌（HCC）病例的10%，在中國NAFLD-HCC的發病率預計在2016年—2030年增加82%［6］，鑒于疾病的快速進展和未滿足的治療需求，本文總結了NAFLD/NASH的多種治療策略，重點關注NASH現行的治療模式和潛在的治療方法。

1生活方式干預

健康飲食和體育活動等生活方式的調整是治療NASH的基礎，可起到控制體質量和緩解代謝紊亂的目的。減重是改善NASH組織病理學損傷最關鍵的因素，且減重比例與疾病改善呈正相關［7-9］。有報道［10］稱，體質量減輕3%～5%，可以改善肝脂肪變性，體質量減輕5%～7%，可以減少炎癥反應，體質量減輕超過10%，可以緩解和消退肝纖維化。熱量限制有助于改善代謝特征和有效利用能量，并能降低對細胞的氧化損傷［11］。一項對88例肥胖和NAFLD患者的TREATY-FLD臨床試驗［12］，分為限時飲食組（time-restricted eating，TRE）（8∶00～16∶00可以飲食）和每日熱量限制組（daily calorie restriction，DCR），所有參與者均限制熱量攝入，女性的總熱量攝入為1 200～1 500 kcal/d，男性為1 500～1 800 kcal/d，研究持續12個月，與DCR相比，TRE在降低肝內甘油三酯含量、體脂和代謝風險因素方面雖未產生額外的益處，但研究結果支持了堅持TRE方案治療NAFLD時限制熱量攝入的重要性。

2減肥手術

NAFLD/NASH患者也可以選擇減肥手術來減輕體質量。減肥手術的適合條件為：BMI≥40 kg/m2且無合并癥的患者；或BMI為35～39.9 kg/m2且有以下嚴重合并癥，如2型糖尿病、高血壓、NAFLD和NASH的患者［13］。一項對288例肥胖并肝活檢確診為NASH的患者進行的多中心BRAVES臨床試驗［14］，將患者隨機分為生活方式干預+藥物治療組（96例，33%）、Roux-en-Y胃旁路術組（96例，33%）和袖狀胃切除術組（96例，33%），結果顯示，Roux-en-Y胃旁路術組和袖狀胃切除術組達到主要終點的人數占比（70%和70%）明顯高于非手術治療組（19%），說明減肥手術比生活方式干預和優化藥物治療更有效。但是，減肥手術畢竟是一種侵入性手術，容易引起飲食并發癥，如營養缺乏、餐后高胰島素血癥、低血糖等。仍需持續關注與減肥手術相關的長期并發癥。

3腸道微生物群

腸道微生物群通過“肝腸軸”與肝臟相互作用，作用涉及特定代謝物，如膽汁酸、短鏈脂肪酸和脂多糖等，有助于改善能量代謝、肥胖、2型糖尿病和NAFLD［15-16］。口服益生菌可改善脂質代謝異常和腸道微生物群失調。補充益生元和合生元可通過調節β-氧化和脂質生成相關基因來改善高膽固醇血癥大鼠肝臟炎癥和胰島素抵抗［17］。糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一種從健康供體移植糞菌以重建患者腸道菌群的方法，可用于治療多種疾病，目前正積極探索其在NAFLD/NASH領域的作用。一項臨床試驗［18］表明，FMT可以通過改善腸道微生物菌群失調來減少肝臟中的脂肪積累，從而減輕NAFLD。瘦型和肥胖型NAFLD患者的臨床特征和腸道微生物組存在顯著差異。與肥胖的NAFLD患者相比，FMT對瘦型NAFLD患者腸道菌群重建的效果更好。

4藥物治療

對于大多數患者來說，調整飲食和干預生活方式往往依從性不高。生活方式干預無效或疾病晚期的患者（顯著纖維化），需要給予改善肝臟炎癥、纖維化和脂肪性肝炎的藥物進行治療。目前針對NASH的治療尚處于起步階段，仍需開展針對相關治療靶點的隨機對照臨床試驗進一步驗證。

4.1胰島素增敏劑肝臟脂肪過度積累能夠促進機體形成胰島素抵抗，對脂肪性肝炎和纖維化的發生和發展起關鍵推動作用［19］。因此，胰島素抵抗類藥物可以減緩和改善NAFLD/NASH的疾病發展進程。格列酮作為噻唑烷二酮類的代表藥物，是第一代胰島素增敏劑，不僅通過降低胰島素抵抗，而且通過改善β細胞功能來控制血糖，對代謝性疾病NASH有潛在療效［20］。格列酮無法廣泛使用是因為其存在安全性問題，包括充血性心力衰竭、女性骨折以及吡格列酮可能導致膀胱癌風險增加［21］。截至目前，吡格列酮雖被歐洲藥品管理局和美國食品藥品監督管理局（FDA）批準使用，但對膀胱癌或有患膀胱癌風險的患者禁用。另一種胰島素增敏劑是二甲雙胍，作為2型糖尿病患者的治療藥物，可以減少肝臟葡萄糖生成，并增加外周葡萄糖利用率。最新研究［22］表明，NASH會導致肝臟CD8+T淋巴細胞的促炎性表型改變，進而減弱了抗程序性死亡受體1治療肝癌的效果，而使用二甲雙胍可以恢復免疫療法的療效。目前普遍認為二甲雙胍是一種安全的藥物，但尚未證實它對肝組織學有療效，因此還未用于NASH的治療。第二代胰島素增敏劑MSDC-0602K沒有出現與第一代胰島素增敏劑相關的副作用。根據最新Ⅱb期52周雙盲研究［23］報告顯示，MSDC-0602K雖未顯示出對所用活檢技術的肝組織學有顯著影響，但其顯著降低了空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白和肝損傷標志物，且無劑量限制性副作用，該試驗所獲得的信息可為未來研究設計提供前期基礎。

4.2抗氧化劑在NAFLD的疾病進程中，氧化應激增加和抗氧化防御機制缺陷促進了肝損傷以及疾病發展為NASH［24］，因此，具有抗氧化活性的藥物可以用于治療NASH。維生素E存在于細胞膜的磷脂雙分子層中，有助于防止自由基引起的氧化損傷［25］。迄今為止規模最大的隨機對照試驗PIVENS，選取非糖尿病和非肝硬化的NASH患者，對維生素E（800 IU/d）、吡格列酮和安慰劑進行了為期2年的試驗，結果顯示維生素E對患者的組織學有顯著改善，而且36%接受維生素E治療的患者脂肪變性、炎癥和水腫得到了改善，并緩解了NASH［26］。與維生素E相關的安全風險包括總病死率、出血性中風和50歲以上男性前列腺癌［27］。因此，維生素E的長期安全性仍然不可忽視。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，用于治療周圍血管疾病。己酮可可堿具有抗氧化作用，并抑制促炎細胞因子的產生。在一項前瞻性研究［28］中，33例NASH患者接受了己酮可可堿聯合二甲雙胍的治療，6個月后聯合治療改善了NASH患者的肝酶水平、尿酸水平和胰島素抵抗。目前尚缺乏己酮可可堿在NASH中應用的高質量臨床數據。

ZSP1601是一種泛磷酸二酯酶抑制劑，是國內首個獲得臨床試驗批件用于治療NASH的小分子創新藥，Ⅰa期臨床試驗在健康人群中開展，ZSP1601的達峰時間為1.5～2.5 h，半衰期為6.34～8.64 h，與安慰劑組比較，藥物耐受性良好［29］，其安全性和藥代動力學特征支持對NASH患者的進一步療效評估。在Ⅰb/Ⅱa臨床試驗中，ZSP601在NASH患者中具有良好的安全性和耐受性，藥代動力學特征與健康人一致；接受28天治療后，ZSP601不同劑量組對代謝、肝脂肪含量、炎癥和纖維化生物標志物指標均有明顯的改善作用［30］，支持在更大樣本量的NASH患者中評價其長期安全性和有效性。

4.3降膽固醇藥物膽固醇是導致肝損傷的關鍵因素，可通過特異性藥物干預降低膽固醇進行靶向治療。研究［31-32］顯示，雖然硬脂酰輔酶A去飽和酶1抑制劑Aramchol已被證明可降低肝脂肪含量，但在降低肝臟生化標志物方面與安慰劑組無顯著差異。他汀類藥物，也被稱為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是一類降膽固醇藥物。他汀類藥物對脂肪變性有輕微改善，是降低血漿膽固醇和心血管疾病風險的首選藥物，可是他汀類藥物對改善NASH患者的肝組織學無明顯效果，因此，目前不建議使用他汀類藥物治療NASH。但是，并發代謝合并癥的NAFLD患者建議使用他汀類藥物來改善心血管疾病的發展［33］。

4.4甲狀腺激素類似物

甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，THR）-β在肝細胞中高度表達，在調節NASH受損代謝通路中發揮著關鍵作用［34］。NASH患者的肝臟甲狀腺功能減退程度較高［35］，這表明NASH在一定程度上可能是由肝臟甲狀腺功能減退引起的，目前僅該類藥物獲批用于NASH的治療。

4.4.1 Resmetirom（MGL-3196）Resmetirom（MGL-3196）是一種口服的、肝靶向的THR激動劑，對THR-β的選擇性比三碘甲狀腺原氨酸對THR-α的選擇性高28倍［36］。在NASH中，Resmetirom對THR-β的選擇性有助于由肝臟介導的甲狀腺激素的代謝，同時避免了通過THR-α介導的心臟和骨骼中過多的甲狀腺激素的不良影響。Resmetirom和其他甲狀腺激素類似物可以降低肝臟甘油三酯、炎癥因子、纖維化標志物以及ALT水平，并減少肝臟脂肪變性、脂質過氧化［37］。在一項MAESTRO-NASH的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，52周時Resmetirom 80 mg、100 mg劑量組達到主要終點NASH癥狀消除且肝纖維化未惡化的比例分別為25.9%和29.9%，而安慰劑組這一比例僅為9.7%（Plt;0.001），此外，關鍵次要終點低密度脂蛋白膽固醇在內的多種脂質和脂蛋白指標顯著下降［38］。該試驗是首個在NASH患者中達到FDA提出的兩個主要終點的Ⅲ期臨床試驗，因此，基于上述關鍵臨床數據，FDA于2024年3月15日批準該藥物用于治療伴有中度至晚期肝纖維化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患者。這是FDA批準的首款NASH治療藥物，成為該領域一項里程碑式的突破。

4.4.2 VK2809 VK2809是另一種THR-β選擇性激動劑，對肝組織有特異性，具有良好的治療潛力。它屬于前藥家族，在體內裂解并釋放強效甲狀腺素類似物。為評估VK2809在原發性高膽固醇血癥和NAFLD患者中降低低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪含量的療效、安全性和耐受性，開展了一項隨機、雙盲、多中心且有安慰劑對照的Ⅱ期研究［39］，患者用藥12周，隨后停藥4周。結果顯示，每日使用5 mg VK2809的患者肝臟脂肪中位數減少53.8%，具有統計學差異；使用VK2809的患者中，88%的病例在12周時顯示肝臟脂肪減少≥30%。在所有劑量組中，VK2809具有良好的安全性和耐受性，無不良反應報告。

4.5胃腸激素（腸促胰島素）胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）-1是一種在食物攝入后由前腸釋放的腸道激素。GLP-1呈葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌而表現出降糖作用，還能延緩胃排空并抑制食欲，但其內源性形式在體內會被二肽基肽酶4迅速降解［40］。據報道［41］，NAFLD和NASH患者的GLP-1分泌受損，所以可以選擇GLP-1激動劑治療NAFLD。司美格魯肽在治療NASH的Ⅱ期臨床中獲得積極結果，高劑量組中66.7%的患者NASH癥狀得到消除，但在改善患者肝纖維化方面與安慰劑組比較無明顯提高（5.8%vs 21.4%）［42］。在中國已啟動司美格魯肽用于NASH的Ⅲ期國際多中心臨床試驗，其有望為NASH治療提供新手段。除司美格魯肽外，GLP-1藥物Retatrutide的Ⅱ期臨床試驗數據［43］表明，83%的肥胖個體或超重成年患者接受Retatrutide治療，每周用藥1次，24周后體質量減輕了至少15%。此外，48周后，患者的平均體質量減輕了24.2%，同時，肝臟脂肪顯著減少，NASH相關生物標志物顯著改善。目前的試驗結果支持進一步評估Retatrutide在NASH患者中的作用。

4.6細胞因子細胞因子是由體內各種細胞（包括肝細胞）產生的細胞信號分子，是炎癥相關疾病的關鍵介質。脂質積聚及炎癥在NAFLD中至關重要，所以細胞因子可能通過刺激肝臟炎癥、脂肪變性、細胞凋亡和壞死，以及誘導纖維化等相關機制誘發NAFLD［44-45］。在NASH患者的脂肪組織和肝臟中觀察到腫瘤壞死因子α的mRNA過度表達［46］。轉化生長因子β1信號傳導可加重肝纖維化背景下的NASH［47］。Widjaja等［48］驗證了通過基因或抗體介導的抑制白細胞介素11可預防或逆轉肝細胞損傷。因此，靶向上述細胞因子具有治療NASH的潛力。Cenicriviroc是一種位于肝星狀細胞和Kupffer細胞上的趨化因子受體2型和5型的雙重拮抗劑，可以阻斷過度活躍的炎癥信號，并破壞激活的星狀細胞信號，從而靶向炎癥和纖維化，但最新的Ⅲ期臨床試驗AURORA顯示，與安慰劑組比較，Cenicriviroc未表現出對成人NASH患者肝纖維化的明顯改善，僅證明該藥物在肝纖維化患者中是安全的，且耐受性良好［49］。關于細胞因子是否能夠用于NASH治療，還需要進行大量的基礎研究和臨床試驗。

5小結與展望

目前，對NASH的基礎研究已取得了諸多突破性的進展，除用調整飲食、體育鍛煉或減肥手術等方法予以治療外，纖維化患者應在此基礎上考慮藥物治療。非糖尿病NASH患者的一線治療藥物是維生素E，而糖尿病NASH患者應優先使用格列酮類、GLP-1受體激動劑等。

NASH由于其發病機制復雜、缺少合適的動物模型、肝活檢作為療效評價標準不能廣泛開展等問題限制了新藥研發和新治療手段的評估。但目前FDA已批準1款THR-β激動劑Resmetirom作為NASH的治療藥物，完成了里程碑式的突破，全球范圍內亦有幾種治療NASH的創新藥物正在研發，進入了Ⅲ期臨床試驗，已初步展現出治療NASH的效果。新藥開發不僅應注重機制研究，在未來仍需開展大樣本、多中心的臨床試驗，關注在不同類型患者中的療效；醫藥專業人員應充分利用網絡平臺，了解相關信息及藥物進展，為干預和治療NASH提供指導性意見，并加強公眾健康教育，使NASH的治療模式和潛在方法真正造福于人民。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李鳳負責資料分析與撰寫論文并最終定稿；李茂微、王雨杉協助收集資料并修改論文。

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收稿日期：2024-02-21；錄用日期：2024-03-26

本文編輯：朱晶

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