孟德爾隨機化在胰腺癌研究中的應用現狀與展望

摘要：胰腺癌的發病隱匿性強，治療困難，早期診斷和治療存在諸多局限性。本文總結了孟德爾隨機化（MR）在胰腺癌風險因素探索中的應用進展，特別分析了腸道微生態、生活方式、代謝性疾病等因素的因果關系。通過大規模基因組關聯研究（GWAS）數據，MR分析揭示了若干與胰腺癌風險相關的生物標志物。雙樣本MR是當前研究中的常用方法，包括逆方差加權法、加權中位數、MR-Egger法等，有助于從遺傳角度解釋疾病的因果網絡。盡管MR策略可以為理解胰腺癌的病因學提供新視角，但其在數據合成、工具變量選擇及多效性評估方面仍需謹慎。新興分析模型如貝葉斯加權MR（BWMR）、CAUSE和多變量MR（MVMR）等，為綜合評估多重風險因素及其相互關系帶來新的可能。未來，結合上述方法及累積增多的遺傳流行病學資料，MR分析預期能夠為發現胰腺癌的潛在治療靶點和制訂預防策略提供更為堅實的證據基礎。

關鍵詞：胰腺腫瘤；孟德爾隨機化分析；因果律

基金項目：國家自然科學基金（82160131）；青海省科技廳項目（2021-ZJ-963Q）

Current status and prospects of the application of Mendelian randomization in pancreatic cancer research

DU Kaihao1，HOU Lizhao2a，LUO Lanminghui1，DONG Xiaoge1，JIANG Wei1，WANG Zhan2b.（1.Clinical Medical College，Qinghai University，Xining 810000，China；2.a.Department of General Surgery，b.Department of Medical Engineering Integration and Translational Application，The Affiliated Hospital of Qinghai University，Xining 810000，China）

Corresponding author：WANG Zhan，ufofu01@163.com（ORCID：0000-0002-4225-8136）

Abstract：Pancreatic cancer often has an insidious onset and difficulties in treatment，with various limitations in early diagnosis and treatment.This article reviews the application of Mendelian randomization（MR）in exploring the risk factors for pancreatic cancer，with a special focus on the causal relationships of factors such as gut microbiota，lifestyle，and metabolic diseases.Leveraging data from large-scale genome-wide association studies（GWAS），MR analysis has revealed several biomarkers associated with the risk of pancreatic cancer.The two-sample MR approach is commonly used in current research，including the methods such as Inverse Variance Weighted，Weighted Median，and MR-Egger，which helps to explain the causal network of the disease from a genetic perspective.While MR strategy provides a new perspective for understanding the etiology of pancreatic cancer，caution is still needed in data synthesis，selection of instrumental variables，and pleiotropy assessment.The use of emerging analytical models such as BWMR，CAUSE，and MVMR offers new possibilities for the comprehensive evaluation of multiple risk factors and their interaction.In the future，with the combination of these methods and the ever-increasing genetic epidemiological data，MR analysis is expected to provide more solid evidence for identifying potential therapeutic targets for pancreatic cancer and formulating prevention strategies.

Key words：Pancreatic Neoplasms；Mendelian Randomization Analysis；Causality

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82160131）；Qinghai Provincial Department of Science and Technology Project（2021-ZJ-963Q）

1背景介紹

1.1胰腺癌胰腺癌是消化系統中常見的惡性腫瘤之一，全球致死率極高，在常見癌癥發病率和死亡率中分別排名第12位和第7位。2018年數據［1-2］顯示，胰腺癌死亡人數與新發病例數近乎相當，且男性發病率稍高。研究［3］預測，到2025年，胰腺癌將超過乳腺癌，成為癌癥死亡的第三大原因。胰腺癌患者5年生存率不足5%。在我國，胰腺癌發病率、死亡率均位居前列［4-6］。

由于胰腺深藏于腹腔并接鄰多個器官，胰腺癌的早期癥狀往往不明顯，易與其他消化道疾病混淆，導致誤診或漏診。目前，胰腺癌的臨床診斷主要依賴影像學、實驗室檢查和病理學檢查等手段。盡管醫療技術已取得長足進步，但對于胰腺癌的早期篩查能力依舊有限。手術切除仍為最有效的治療方法［7-8］。胰腺癌的發生風險因素包括吸煙、肥胖、遺傳和糖尿病等，但其成因機制尚未完全明確［9-12］。因此，研究其與其他因素間的因果關系，對揭示胰腺癌的深層病理機制、制訂臨床干預手段和公共衛生政策具有重要意義。

1.2孟德爾隨機化孟德爾隨機化（mendelian randomization，MR）是利用與風險因素相關的遺傳變異作為工具變量（instrumental variable，IV），以推斷風險因素與疾病之間因果關系的方法。該方法基于孟德爾遺傳定律，認為影響特定性狀的等位基因隨減數分裂遺傳給子代時隨機分配，從而避免了反向因果和混雜因素的影響，增強了研究結果的可靠性［13-14］。此方法的建立基于3個核心假設（圖1），同時也是IV選擇的原則：（1）相關性假設（假設一）——IV［如基因單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）］必須與暴露因素（因果變量）強相關（利用SNP與暴露因素相關性的P值及弱IV的F值來保證IV與暴露因素的強相關性，以Plt;5×10-8、Fgt;10為默認值）；（2）獨立性假設（假設二）——IV與混淆因素無關，這意味著IV不應該與可能影響結果的未觀察到的因素相關聯；（3）排他性假設（假設三）——IV與結果（即結局）無關，這確保了IV僅通過影響暴露因素來影響結果，沒有直接影響結局［15］。同時，在進行IV的篩選時也需要完成連鎖不平衡以確保IV的可靠性（連鎖不平衡是實際遺傳過程中的一個現象，其中2個基因位點不是獨立遺傳的）［16］。在IV的選擇過程中，應盡量避免連鎖不平衡，以確保IV的有效性。可以使用r2值和窗口（kb）來評估連鎖不平衡。隨著r2的減小和kb的增大，可以去除更多存在連鎖不平衡的SNP。

采用MR-Egger、MR多效性殘差和離群值（MR-PRESSO）檢驗水平多效性與離群值［17］，應用MR-Egger鑒定水平多效性的存在，Pgt;0.05提示水平多效性不顯著。與MR-Egger相比，MR-PRESSO在識別水平多效性和離群值方面具有較高的準確率。多效性的評估加強了IV的可靠性。

目前多采用兩樣本MR，常用方法有逆方差加權法（inverse variance weighted，IVW）、加權中位數法（weighted median method，WM）和MR-Egger法等，通過IV與疾病結局之間的關系來推測暴露因素的因果效應［18］。MR有效規避了觀察性研究和隨機對照試驗中的限制，但仍存在一些不足，如IV的選擇和生物多樣性假設驗證困難，以及結果轉化應用上的難點。因此，盡管處理了一些偏倚，確定因果關系的完整性仍有待多方法驗證和隨機對照試驗結果支持［15，19-20］。

IVW是MR匯總數據的標準方法［21］，可將每一個IV的Wald比率估計合并到元分析中，相當于實現了IV與結果之間關聯的加權線性回歸，其IV的截距被限制為0。IVW的優勢在于可以無偏估計狀態而沒有水平多效性。然而，IVW方法也容易受到弱工具偏倚的影響，有模擬研究［22］結果表明，IVW的弱工具偏倚大小可通過F統計量進行量化。此外，WM可以減少第一類錯誤的發生，并允許一些遺傳變異無效。當大多數具有相似因果估計的IV有效時，即使有部分IV不滿足MR方法的因果推斷要求，WM仍然是可信的。WM方法對遺傳變異與暴露因素之間的相關性進行加權，使得與暴露因素相關性較強的遺傳變異在效應估計中占更大比重，從而降低弱IV（即與暴露因素相關性較弱的遺傳變異）對結果的影響［23］，這可能導致弱IV對總體估計的貢獻較小。雖然這有助于減少弱IV可能引入的偏差，但也可能導致總體估計的統計效能降低，尤其是在沒有足夠強IV的情況下。MR-Egger方法依據inSIDE的假設，主要反映IV與結果之間的劑量關系，并考慮了一定程度的多效性［18］。MR-Egger放寬多效性假設的代價是其違反NOME假設，帶來的偏倚比IVW更大，且特別容易受到弱工具偏倚的影響［24］。另外，只有在基因多效性具有方向性的時候（即多效性具有非零平均值），MR-Egger回歸才能檢測出多效性［18］。當幾種常用MR方法結果不一致時，仍以經典的IVW結果為主。

1.3工具變量的獲取與過濾IV的數據可以通過多個公共數據庫獲取，這些數據庫包括但不限于IEU Open GWAS（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）、FINNGEN（https：//www.finngen.fi/）、UK Biobank（https：//www.ukbiobank.ac.uk/）及GWAS Catalog（https：//www.ebi.ac.uk/gwas/）。這些資源提供了豐富的遺傳變異信息，涵蓋SNP的基因型頻率、物理位置和已知的生物學功能。選擇與研究暴露因素相關的生物路徑中的IV至關重要，因此，研究人員需要對相關文獻和先前的遺傳關聯研究有深入的理解。

在選擇IV時，研究人員可以遵循但不限于以下步驟［25-28］（TwoSampleMR、MRPRESSO包）：（1）應優先選擇那些暴露與結局人群一致、發表時間較新的研究數據集，因為這些數據集更可能反映當前的科研進展和最新的科學發現。（2）初始設定與暴露相關的SNP的全基因組顯著性閾值5×10?8（默認）。如果符合此條件的IV數量有限，可以考慮采用更寬松的P值閾值，但這可能會減弱IV與暴露之間的相關性，即降低第一假設的強度。（3）利用1 000 Genomes Project的歐洲樣本數據作為參考，計算SNP之間的連鎖不平衡（LD），默認LD參數設為r2lt;0.001，遺傳間距設為10 000 kb。r2用于衡量2個SNP之間的獨立性，其值越接近1，表示LD越強，即2個SNP之間的遺傳相關性越強。遺傳間距是指在計算LD時考慮的最大物理距離，在此范圍內的所有SNP都會被納入考慮，以確定哪些SNP違反了獨立性標準。如果符合此條件的IV數量有限，也可以采用更寬松的閾值，但需謹慎行事，以免將遺傳上相關的SNP錯誤地視為獨立IV，影響MR分析的有效性。（4）為確保所選IV與暴露顯著相關，使用F統計量評估IV的強度。F值的計算公式為F統計量，F值計算公式為F=（R2/（1-R2））×（（N-K-1）/K）［29］（R2的計算公式為：R2=2×EAF×（1-EAF）×β2 2×β2×EAF（1-EAF）+2×SE2×N×EAF×（1-EAF），其中EAF為效應等位基因頻率，β為等位基因效應值，SE為標準誤差，N為樣本量，K為自由度等于1），如果計算得到Flt;10，表明IV與暴露之間的聯系較弱，應從分析中排除這類IV。（5）為確保所選IV與結局的風險因素無關，需要查閱相關文獻，并使用PhenoScanner數據庫或LDlink數據庫對這些IV進行詳細分析，排除可能與這些風險因素存在潛在關聯的SNP。（6）在完成上述篩選步驟后，進入數據提取與合并階段。從結局數據中提取與篩選出的IV相對應的SNP信息，確保分析聚焦于那些與暴露有顯著關聯且獨立的IV。（7）在處理遺傳數據時，需特別注意回文SNP的影響。回文SNP在DNA序列中正反兩個方向的讀取序列相同，可能導致分析混淆。為確保分析的準確性，設置去除回文SNP的參數action=2，代表中度強度的處理。具體而言，action=1處理低強度回文SNP，action=3處理高強度回文SNP，這些SNP應立即排除。通過這些參數設置和處理步驟，可以有效地識別和去除回文SNP，提高研究的準確性和可靠性。（8）在初步數據清洗和篩選后，使用MR-PRESSO工具進一步識別和排除潛在的異常SNP。MR-PRESSO能夠檢測并處理MR分析中的異常值或偏離預期的SNP，這些異常SNP可能由于基因型測量誤差、樣本分層、基因多效性等原因表現出異常。通過MR-PRESSO的細致分析，可以精確地識別并排除這些SNP，提高數據集的純凈度和統計分析的可靠性。

通過以上步驟，研究人員可以確保所選IV的質量和相關性，為后續的MR分析提供堅實的數據基礎。

2 MR在胰腺癌研究中的應用現狀

目前，MR已在一定范圍內應用于胰腺癌研究，研究范圍包括腸道菌群、飲食來源的循環抗氧化劑、生物鐘類型、2型糖尿病、BMI、C反應蛋白（CRP）、血液代謝物、炎癥性腸病及IL-1β與胰腺癌的因果關系。

2.1腸道菌群與胰腺癌人體腸道內存在著豐富的微生物群，廣泛參與人體健康與疾病的多種生理與病理過程［30］，如肥胖、2型糖尿病、肝脂肪變性等［31］。當前研究［32-33］已揭示胰腺癌的發生和發展與遺傳突變、飲食習慣及環境因素有關。隨著宏基因組學和16S核糖體RNA基因測序技術的進步，腸道微生物組（GM）與包括胰腺癌在內的胰腺疾病之間的相關性已被發現［34］。GM失調不僅直接影響腸道疾病［35-36］，還影響腸外器官，如胰臟和肝臟［37］。研究［38］表明，與健康個體相比，胰腺癌患者的口腔、胃腸道和胰腺中的微生物群發生多重變化，凸顯了GM在胰腺癌中的作用。GM的這種改變通過多種機制對胰腺癌產生影響。具體而言，GM可以與胰腺癌的各種風險因素相互作用，如肥胖和糖尿病、炎癥反應等。這種炎癥反應的激活可以通過不同途徑促進GM及其分泌物進入胰臟，包括血液傳播、淋巴轉移和胰腺逆流等［39］。此外，GM通過調節炎癥反應、免疫細胞浸潤等機制，影響胰腺癌的發展和進展［40-42］。但具體的因果效應尚未被完全明了。有研究［25］利用GM和胰腺癌的GWAS匯總數據行雙樣本MR，以評估GM和胰腺癌之間的因果效應，共分析119個屬水平GM，包含1 198個SNP，其中IVW被選為MR分析的主要方法，鑒定出Senegalimassilia是胰腺癌的保護因素，Odoribacter、Ruminiclostridium 9、Ruminococcaceae（UCG011）、Streptococcus是胰腺癌的易感因素（表1）。另一項MR研究［26］的IVW分析表明，Lentisphaerae、Lentisphaeria、Victivallales和Lachnospiraceae UCG004與胰腺癌風險呈負相關。此外，Erysipelotrichia、Erysipelotrichales、Erysipelotrichaceae、Flavonifractor和Terrisporobacter與胰腺癌的風險呈正相關（表1）。上述2項研究均提到其研究局限在于IV的閾值非常低（Plt;1×10?5），其生物學作用尚不明確，這可能導致多效性現象，即單個IV影響多個途徑或屬性，從而扭曲了研究結果。這可能是造成兩項研究結果不同的原因。上述研究填補了GM與胰腺癌之間的因果關系研究領域的空白，并為未來胰腺癌的靶向治療相關研究提供了重要方向。

2.2飲食、營養因素與胰腺癌氧化應激在許多腫瘤的發生和發展中起著關鍵作用，而膳食抗氧化劑可能在其中扮演重要角色［43-46］。既往諸多研究探討了維生素（如維生素A、E、C）、類胡蘿卜素與消化系統腫瘤之間的關系，但由于研究方法限制和混雜因素，研究結果并不一致。MR研究［47］證實，飲食來源的循環抗氧化劑不能降低胰腺癌的風險。因此，對于不缺乏相關抗氧化劑的人群，不建議額外服用維生素補充劑來預防胰腺癌的發生。另一項MR研究［27］證實，飲食來源的抗氧化劑與胰腺癌無顯著相關性。研究還發現，基因預測的飲食來源的更高抗壞血酸和視黃醇絕對濃度與胰腺癌的風險略有降低有關。上述研究的IV較少，結果可靠性不高，因此仍需其他研究方法加以驗證。

2.3生物節律與胰腺癌生物鐘類型（或稱晨昏節律類型），反映的是生物體在一天中自然傾向于活動與休息的時間，其2種極端表現為偏好早晨（早起型）與偏好晚上（晚起型）［48-49］。研究［50］表明，晚起型個體可能因與不良生活方式相關聯，從而增加癌癥發生風險。一項使用宏基因組測序分析的研究［51］發現，早晨型生物鐘與艾氏菌屬的減少和棘桿菌屬的增加有關。這兩個腸道微生物屬可能在胃腸道癌癥的發展中發揮作用［52-53］。盡管有少數研究將生物鐘類型與消化道癌癥聯系起來，但尚無研究進一步探索這一關聯。MR研究［54］結果證實了早起型與胰腺癌無關。

2.4代謝與胰腺癌隨著全球糖尿病患者數量的飆升，2型糖尿病與多種惡性腫瘤之間的相關性逐漸受到關注［55］。流行病學研究［56］揭示了2型糖尿病與胰腺癌風險增加之間的相關性，考慮到胰腺癌不容樂觀的5年生存率，深入探究這一關聯至關重要。相關MR結果顯示，2型糖尿病與胰腺癌風險增加之間存在密切關聯［57］。在東亞人群中，2型糖尿病與胰腺癌風險增加24%有關［58］（表2）。因此，針對2型糖尿病患者，特別是年輕發病人群，實施早期和密集的隨訪，及時控制血糖，可能是減少胰腺癌發生的有效預防策略。

當前研究［59］強調了肥胖與胰腺癌風險增加之間的聯系，肥胖通常與慢性炎癥狀態有關，可能通過促炎因子的分泌促進腫瘤生長。研究［60-64］表明，全身性的輕度炎癥，特別是CRP水平提高，是肥胖與胰腺癌之間關系的潛在中介。MR研究［65］顯示，BMI、CRP與胰腺癌之間存在正向的因果關系（β3、β2），BMI和CRP之間也存在正向的因果關系（β1）；控制CRP之后，BMI和胰腺癌之間的因果關系不再顯著（β5）；控制BMI之后，CRP和胰腺癌之間仍然存在正向的因果關系（β4）（表2），利用因果效應β1和β4計算CRP的中介效應β5=30%（圖2），提示BMI對胰腺癌的總效應中有30%是通過CRP實現的。這項研究利用中介MR的方法，在一定程度上證實了BMI、CRP和胰腺癌之間的因果關系，以及CRP介導的BMI對胰腺癌的重要性，對于指導臨床工作以及人群的飲食和生活方式的決策具有重要意義。

2.5血液代謝物與胰腺癌代謝重編程被認為是癌癥發展中不可或缺的一環，特定代謝物甚至可能成為新型疾病標志物，有助于癌癥風險評估和早期診斷［66-67］。既往研究［68-69］揭示，多種血清代謝物的變化與胰腺病變緊密相關，且這些變化同時受腸道菌群的影響。在控制混雜因素的情況下，一項雙樣本MR研究［70］分析血漿中代謝物對胰腺導管腺癌（pancreatic ductaladenocarcinoma，PDAC）風險的潛在因果效應，通過表型全基因組MR（Phe-MR）分析進一步評估以確定的代謝物為靶向的PDAC干預的潛在副作用，識別出44種獨特的代謝物與PDAC風險顯著相關，這些代謝物可能有助于解釋PDAC的機制。

2.6炎癥、免疫因素與胰腺癌炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）作為一種慢性胃腸道炎癥性疾病，在患者長期隨訪研究［71-72］中顯示可能增加多種癌癥的發生風險。值得關注的是，一些研究［73-75］評估了IBD與胰腺癌之間的潛在聯系，但結果不盡一致。一項MR研究［28］利用IWM、WM、MR-Egger等方法分析IBD與胰腺癌之間的因果關系，結果顯示，潰瘍性結腸炎與胰腺癌不存在因果關系，克羅恩病與胰腺癌的發生存在正相關（表3）。

實驗研究［76］發現，調節IL-1β活性對緩解急性胰腺炎的嚴重程度及降低病死率發揮著關鍵作用。IL-1β過量表達可能導致慢性胰腺炎的發展［77］，并在胰腺炎向胰腺癌進展過程中發揮促進作用，其中一個途徑是通過增加免疫抑制性B淋巴細胞數量，促進腫瘤的生成［78］。IL-1β在肥胖與胰腺癌的關聯中也發揮作用［59］，并與腫瘤增長［79］和癌細胞遷移［80］有關。盡管有研究［81］觀察到IL-1β與某些胰腺腫瘤類型存在相關性，但是人群中IL-1與胰腺疾病風險之間的因果關系尚有待進一步明確。這些關系的準確評估不僅有助于加強對胰腺疾病的病理基礎的理解，還能夠為開發治療藥物（如抑制核糖體IL-1藥物阿那曲拉等）提供科學支撐。MR研究［82］證實，IL-1RA與急、慢性胰腺炎及胰腺癌風險較低有關，IL-1RA水平越高，疾病風險越低（表3）。上述結果揭示了IL-1RA在胰腺疾病發展中的作用，為IL-1抑制劑（如阿那白滯素）用于治療急、慢性胰腺炎及胰腺癌提供了一定依據，未來還需更多臨床數據進一步證實。

3 MR在胰腺癌研究中的應用潛力

在胰腺癌的研究中，MR分析作為探討潛在因果關系的強有力工具，已經取得了一定的前沿成果。目前，主流的策略依賴于經典的兩樣本MR分析，該分析框架通過多種方法（例如IVW、WM、MR-Egger、Simple mode、Weighted mode）探索暴露因素與臨床結局之間的相互作用。特別是IVW，通過將每個IV的Wald比率整合為一次加權線性回歸，提供了一種無偏的狀態估計，且在沒有水平多效性的情況下尤為有效［18］。WM則即使在高達50%的IV失效的情況下，依舊能夠提供可靠的因果關系估算。MR-Egger進一步考慮了IV可能存在的多效性。與簡單模式方法不同，Weighted mode方法在減少偏差及無效遺傳變異對結果的影響方面，提供了每個IV不同的權重。MR分析的敏感性檢驗主要包括：MR-Egger方法評估方向性、多效性，留一法分析來評價單個IV的影響強度，MR-PRESSO評估水平多效性［17］。同時，Cochran’sQ統計量被用于檢驗SNP間的異質性［83］。

然而，盡管經過細致的方法分析和敏感性檢驗，MR結果的可靠性仍受制于一些局限性因素，包括：多基因性帶來的多個弱SNP-暴露效應的不確定性，觀察到的SNP同時影響多個特征（即多效性或水平多效性），以及在運用數據進行MR分析時可能遇到的連鎖不平衡等風險［19］。為了應對這些挑戰，Zhao等［19］提出了一種貝葉斯加權孟德爾隨機化方法（BWMR）。這種方法明確考慮了由于多基因性而產生的弱效應相關的不確定性，并通過使用貝葉斯加權的異常值檢測來解決由于多效性導致的IV假設違反問題［19］。相較于傳統MR方法，BWMR通過考慮多基因性和多效性的影響，能夠提供更準確和穩健的因果推斷，尤其是在處理復雜疾病遺傳學研究中常見的弱效應和異常值時。有研究［84］在分析免疫細胞與乳腺癌關系時使用BWMR檢驗MR研究的結果，同樣的，在胰腺癌研究利用上述手段亦可以加強結果的可靠性。

隨著全基因組關聯研究數量的激增，MR分析的機遇與挑戰并存。現有的MR方法并非沒有弱點，其中嚴格的假設常被現實打破，致使假陽性頻發。特別是水平多效性問題，當一個遺傳變異同時影響多個特征時，該問題即尤為復雜。為了解決這一問題，Morrison等［85］學者提出了一種新的MR策略——CAUSE分析，其能夠有效避免由水平多效性帶來的假陽性結論。Baranova等［86］在研究阿爾茨海默病與新型冠狀病毒感染因果影響時，利用CAUSE評估MR估計中潛在的相關水平多效性，結果顯示，重癥新型冠狀病毒感染與阿爾茨海默病之間的因果模型優于非因果模型。Micha?lsson等［87］同樣在研究中加入了CAUSE-MR以加強結果的可靠性。相較于傳統MR方法，CAUSE-MR允許在評估因果關系時存在一定程度的多效性，即允許遺傳IV同時影響多個暴露因素。這與傳統的MR方法（如IVW）不同，后者假設IV僅通過影響單一暴露因素來影響結局，在存在多效性時可能會導致偏差［85］。因此，CAUSE-MR如果應用于胰腺癌研究，可輔助評估傳統MR結果，加強結果的可靠性。

考慮到傳統MR方法的局限性，研究不能僅停留在單一遺傳變異與單一結果的關聯分析。多變量MR（MVMR）通過包含模型中的其他暴露條件分析，能夠同時估算多個相關暴露的獨立效應，更準確地揭示復雜的因果關系網絡［88］。在某些情況下，遺傳變異會多效性地與多個相關表型相關聯。例如，與脂蛋白代謝相關的遺傳變異很少只與某一特定脂質分數相關聯［89-90］。傳統MR方法很可能會因為存在這種水平多效性而導致關于因果關系的誤導性結論。多變量MR能夠通過使用與多個暴露因素相關的IV來共同估計每個風險因素對結果的獨立因果效應，從而克服這個問題［91-93］。在胰腺癌研究中，可能需要分析胰腺癌與血糖水平、胰島素抵抗、肥胖和脂質代謝等多個因素的關系，而多變量MR可適用于同時評估這些代謝因素對胰腺癌風險的獨立影響。

4 MR的解讀

在進行MR敏感性分析時，多效性檢測和評估是至關重要的一環。多效性是指一個SNP同時影響多個表型（如暴露因素和疾病結果）。這可能導致對因果關系的誤判，因為多效性可能使得IV與結果之間存在非因果的關聯。因此，在MR分析中，剔除具有多效性的離群值對于確保研究結果的準確性和可靠性至關重要。MR-Egger、MR多效性殘差和離群值（MR-PRESSO）檢驗是常用方法，用于檢測和評估多效性及其對結果的影響。MR-Egger回歸可通過引入一個截距項來檢測水平多效性的存在，如果截距顯著不為0，則表明存在多效性［18］。MR-PRESSO方法則可以通過迭代地識別并剔除具有較大效應估計的離群值，評估多效性對結果的影響［17］。剔除離群值的目的是減少多效性對因果估計的干擾，從而提高研究結果的準確性。在剔除離群值時，需要權衡剔除帶來的潛在偏差和提高結果準確性之間的利弊。過度剔除可能導致結果的過度校正，從而忽視一些真實的因果關系。然而，不剔除離群值可能會使研究結果受到多效性的影響，從而導致錯誤的因果推斷。因此，在進行MR分析時，應綜合考慮多效性檢測結果、生物學機制及現有研究證據，以決定是否剔除離群值以及如何解釋剔除后的結果。

在MR的應用中也會出現結果不一致的情況，可能是由于多種因素造成的。首先，IV的選擇和強度可能影響結果的可靠性，弱IV或與多個途徑相關的多效性IV可能導致結果的偏倚。其次，遺傳數據的來源、樣本量大小及潛在的混雜因素也可能影響MR分析的準確性。此外，不同的分析方法（如IVW、WM）可能對多效性的敏感性不同，從而產生不同的結論。作為臨床工作者，在解讀MR結果時，應綜合考慮這些潛在的偏差來源。首先，評估所選IV的相關性和有效性，即是否滿足獨立性、排他性和相關性假設。其次，考慮使用多種MR方法并進行敏感性分析，以檢驗結果的穩健性。最后，結合生物學機制和現有的臨床知識來解釋MR結果，不應僅僅依賴單一的統計分析。在臨床實踐中，MR分析提供的證據應被視為補充傳統臨床研究的額外信息，而非替代性證據。通過這種方式，臨床工作者可以更全面地理解疾病機制，并為患者提供基于證據的醫療服務。

5小結與展望

總而言之，MR作為一種解析潛在病因關系的工具，在胰腺癌研究中的應用展現了其獨特的價值，特別是在解決傳統觀察性研究中的因果推斷難題方面，取得了令人矚目的成果。MR利用遺傳變異作為IV，這些變異在生命早期隨機分配，因此可以作為一種自然實驗，減少傳統研究中常見的混雜因素和反向因果關系的影響。在胰腺癌的研究中，MR方法能夠幫助研究者探索多種潛在的風險因素，如遺傳變異、生活方式因素（如飲食習慣）、代謝性疾病（如2型糖尿病）及炎癥標志物等與胰腺癌之間的因果關系。MR分析同時揭示了腸道菌群失調、循環抗氧化劑水平、炎癥性腸病及IL-1β等與胰腺癌風險之間的關系，這些發現對于理解胰腺癌的復雜病理機制至關重要。此外，MR分析還提供了一種評估這些風險因素在預防和治療胰腺癌中潛在作用的方法，有助于指導臨床決策和公共衛生政策的制訂。面對越來越多的GWAS數據，MR分析策略的優化和創新正在不斷發展。新的算法和策略，如BWMR、CAUSE和MVMR，為克服傳統MR方法的限制開辟了道路，并進一步挖掘出潛在風險因素之間的復雜因果鏈條。目前，BWMR、CAUSE、MVMR等方法尚未有運用到胰腺癌研究的報道出現，上述方法的合理運用，將在傳統MR分析的基礎上，為胰腺癌與風險因子之間的因果關系提供更強有力的證據，從而促進潛在治療靶點的研究，豐富對腫瘤生物學的認識。此外，需要認識到的是，盡管先進的統計模型為研究提供了強有力的工具，真實的生物學機制和多樣化的病因構成了更復雜的挑戰。期待未來通過多學科協作研究，整合臨床、基因組學和流行病學數據，為胰腺癌的早期預防、精準診療和個性化醫療提供新的策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：杜凱豪負責課題設計，論文的撰寫與修改；羅蘭明慧、東小鴿、蔣威參與文獻搜集，修改論文；王展、侯立朝負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，并最后定稿。

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收稿日期：2024-01-21；錄用日期：2024-04-19

本文編輯：邢翔宇

引證本文：DU KH， HOU LZ， LUO LMH， et al. Current status and prospects of the application of Mendelian randomization in pancreatic cancer research[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40 （10）： 2127-2136.

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