特瑞普利單抗致多種免疫相關性不良事件1例

關鍵詞特瑞普利單抗；免疫相關性不良事件；心肌炎；肝損傷；肌無力；藥物不良反應

腫瘤免疫治療作為腫瘤治療領域的新興手段，近年來為癌癥患者提供了新的治療希望[1]。其中，免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）發揮著至關重要的作用。程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）作為關鍵的免疫檢查點之一，其抑制劑可通過阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1（programmeddeathligand1，PD-L1）結合，從而解除腫瘤對免疫細胞的抑制，促進抗腫瘤免疫反應。然而，隨著ICI在臨床上的廣泛應用，該類藥物導致的免疫相關性不良事件（immunerelatedadverseevent，irAE）也逐漸受到關注[2]。作為ICI的重要分支，PD-1抑制劑在臨床上得到了廣泛應用。特瑞普利單抗，作為我國首個自主研發的PD-1抑制劑，于2018年經國家藥品監督管理局有條件批準上市，在既往標準治療失敗的局部進展或轉移性黑色素瘤患者中顯示出了顯著的治療效果。國內外已有關于特瑞普利單抗可能引發心臟、內分泌系統及皮膚等多個系統/器官不良反應的相關報道[3]，但目前關于該藥導致irAE的病例研究相對缺乏。本文對1例膀胱癌術后接受特瑞普利單抗治療后出現多種irAE的病例進行報道，通過詳細探討irAE的臨床表現、潛在發生機制及處理策略，以期為臨床安全使用該藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，74歲，身高165cm，體重68kg，因“胸悶伴頭暈乏力10d”于2024年1月17日入住蘇州大學附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）心血管內科。

2023年9月25日，患者曾因“膀胱惡性腫瘤”于我院泌尿外科行“腹腔鏡下膀胱根治切除術+機器人援助操作+輸尿管-皮膚造口術”。2023年11月17日，患者首次接受化療，方案為順鉑300mg聯合吉西他濱1.4g。2023年12月15日，患者接受術后第2次治療，方案更換為特瑞普利單抗240mg，溶于0.9%氯化鈉注射液100mL后靜脈滴注，輸注時間持續60min。2024年1月13日，患者擬行術后第3次治療，入住我院泌尿外科，但入院前患者已出現頭暈、乏力、視物不清、心慌心悸等癥狀，因此未再予以特瑞普利單抗治療。

泌尿外科實驗室檢查結果示：肌酸激酶同工酶MB（creatinekinase-MB，CK-MB）166.3ng/mL，肌紅蛋白（myoglobin，Myo）＞3000ng/mL，高敏肌鈣蛋白T（highsensitivitycardiactroponinT，hs-cTnT）2745pg/mL，氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminalpro-Btypenatriureticpeptide，NT-proBNP）2033pg/mL，丙氨酸轉氨酶（alaninetransaminase，ALT）190.4U/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartatetransaminase，AST）127.8U/L，堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）109.9U/L，乙型肝炎表面抗原為0IU/mL，丙型肝炎病毒免疫球蛋白G抗體0.08S/CO。患者心電圖示“竇性心律，竇性心動過速，電軸左偏，異常Q波，ST段改變”，經心血管內科專家會診后考慮可能為“急性心肌梗死”，故轉至心血管內科行進一步治療。

患者既往有“高血壓病”病史3年，自訴平素血壓控制在130/80mmHg（1mmHg＝0.133kPa）左右；自訴有“心絞痛”病史，口服丹參片后癥狀可緩解，近20年無發作；否認“糖尿病”“慢性腎臟病”等病史；無藥物、食物過敏史；否認吸煙、飲酒史。患者查體示：體溫36.5℃，脈搏112次/min，呼吸16次/min，血壓164/102mmHg；兩肺呼吸音粗，雙肺底可聞及散在細濕啰音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；雙下肢無明顯水腫。臨床診斷為：急性前壁心肌梗死、肝功能不全、膀胱惡性腫瘤（術后）、高血壓病。

患者轉入心血管內科后予阿司匹林（100mg/d）聯合氯吡格雷（75mg/d）雙抗血小板，多烯磷脂酰膽堿（456mg，tid）保肝及沙庫巴曲纈沙坦（50mg，bid）、美托洛爾（23.75mg/d）、達格列凈（10mg/d）、螺內酯（20mg/d）抑制心肌重構等治療。輔助檢查結果示：白細胞計數15.46×109L－1，中性粒細胞（neutrophil，NE）計數13.48×109L－1，NE%87.2%，血紅蛋白128g/L，紅細胞計數5.09×109L－1，血小板計數482×109L－1，C反應蛋白89.78mg/L，ALT167.2U/L，AST196.2U/L，CK-MB104.8ng/mL，Myo＞3000ng/mL，hs-cTnT2856pg/mL，NT-proBNP2980pg/mL，EB病毒核酸定量測定＜1×102IU/mL，人巨細胞病毒核酸定量測定＜1×102IU/mL，抗核抗體陰性。2024年1月19日對患者行冠狀動脈造影術未見明顯斑塊及狹窄，排除了患者存在冠心病及心肌梗死的可能性。患者術后復查心電圖示“竇性心律，三度房室傳導阻滯，室性逸搏，室性早搏”，心臟彩超示“左室壁活動不協調，室間隔稍增厚，少量心包積液，左室射血分數50%”。查看患者既往住院資料發現，2023年12月3日時患者的ALT和AST分別為20.6、29.8U/L，結合患者后續出現的頭暈、乏力、視物不清、胸悶、心慌心悸等癥狀，懷疑可能為特瑞普利單抗引起的免疫相關性心肌炎和肝損傷，故停用抗血小板藥物，予甲潑尼龍480mg/d沖擊治療5d，聯合丙種球蛋白10g/d靜脈滴注，同時置入臨時起搏器。2024年1月22日患者復查示：CK-MB60.32ng/mL，Myo1493ng/mL，hs-cTnT1095pg/mL，心電圖示“竇性心律”，予拆除臨時起搏器。1月23日患者出現雙眼瞼下垂、言語欠清、吞咽困難，考慮亦有可能是特瑞普利單抗引起的肌無力，遂繼續予甲潑尼龍聯合丙種球蛋白治療。1月24日患者胸悶胸痛癥狀明顯緩解，復查ALT44.8U/L，AST139.5U/L，遂將甲潑尼龍減量至240mg/d，并維持該劑量治療4d，同時將丙種球蛋白加量至20g/d。1月28日患者胸悶胸痛癥狀基本消失，進食哽噎癥狀有所改善，遂將甲潑尼龍進一步減量至120mg/d，繼續治療4d。因患者家屬要求至外院進一步治療，患者于當日出院。出院時，臨床醫生建議應緩慢減少激素用量，并持續監測肝功能、心功能等關鍵指標；待相關指標穩定下降后，可考慮轉換為口服激素進行維持治療；待所有指標恢復到基線水平后，仍需繼續激素治療2～4周。

2 分析與討論

2.1 特瑞普利單抗致irAE的關聯性評價

該例患者出現的免疫相關性心肌炎、肝損傷和肌無力癥狀，均考慮與使用特瑞普利單抗有關。采用諾氏評估量表對其關聯性進行評估[4]，心肌炎、肝損傷和肌無力這3項不良反應的評分均為7分，提示這些不良反應“很可能”與特瑞普利單抗存在關聯。

2.1.1 特瑞普利單抗所致免疫相關性心肌炎

患者在接受特瑞普利單抗治療后的第26天出現胸悶、心悸等癥狀，并伴有心肌損傷標志物升高和心電圖異常。臨床醫生在排除心肌梗死、病毒性心肌炎以及其他類型心肌炎的可能性后，結合患者的免疫治療用藥史以及既往報道的免疫相關性心肌炎發生的中位時間[5]，考慮為特瑞普利單抗所致的免疫相關性心肌炎。吉西他濱和順鉑也具有一定的心臟毒性，但吉西他濱導致的心臟疾病多為心律失常、心肌梗死或心力衰竭[6]，順鉑則少見心律失常、心肌缺血等[7]。無論是吉西他濱還是順鉑，目前均未見其導致三度房室傳導阻滯的病例報道。此外，吉西他濱和順鉑所致心臟毒性，其發作時間多集中在藥物輸注后的數小時或數天之內[7―8]，較少表現為遲發性。鑒于該例患者的癥狀與這2種藥物心臟毒性反應的典型表現及時間特征不符，因此排除吉西他濱和順鉑作為該例免疫相關性心肌炎的直接原因。

2.1.2 特瑞普利單抗所致免疫相關性肝損傷

該例患者排除了病毒性肝炎、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎等常見肝損傷病因，考慮肝損傷可能與治療用藥相關。盡管患者長期使用丹參片，但在該藥治療期間未出現過不良反應且在首次化療前已停用，故排除丹參片所致肝損傷。吉西他濱雖可能導致轉氨酶和ALP水平升高，但患者在使用該藥直至第2次化療前肝功能指標均正常，故吉西他濱導致肝損傷的可能性被排除。該例患者在特瑞普利單抗治療后第29天出現肝功能指標異常升高，與文獻報道的肝損傷發生時間相吻合[9]。在排除其他潛在病因和合并用藥的影響后，考慮特瑞普利單抗引起免疫相關性肝損傷的可能性較大。此外，根據《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》推薦[10]，本研究采用藥物性肝損傷因果關系評估量表評估特瑞普利單抗與藥物性肝損傷的因果關系，結果為5分，提示“可能”；計算R值[（ALT/ALT正常范圍上限）/（ALP/ALP正常范圍上限）]為4.75，故判斷為混合型藥源性肝損傷。

2.1.3 特瑞普利單抗所致免疫相關性神經系統不良事件

該例患者在住院期間出現眼瞼下垂、吞咽困難等癥狀，排除了既往肌無力疾病史和家族史，以及代謝性肌病、毒物誘導的肌無力綜合征等可能。吉西他濱和順鉑雖可能導致神經毒性，但吉西他濱多表現為頭痛、失眠，順鉑則多導致周圍神經損傷，表現為運動失調、肌痛、上下肢感覺異常。特瑞普利單抗引起的神經毒性多為肌無力，因此懷疑患者肌無力癥狀是由特瑞普利單抗引起的。

2.2 特瑞普利單抗致irAE的機制及臨床表現

ICI引發的多系統irAE的具體發病機制尚待深入探究。作為ICI的重要成員，PD-1抑制劑通過特異性阻斷免疫抑制分子來激活T淋巴細胞，從而發揮抗腫瘤作用。然而，由于正常組織細胞與腫瘤細胞存在類似的抗原表達，ICI在抑制腫瘤細胞的同時，也可能對正常細胞造成損傷，從而誘發irAE。

特瑞普利單抗可以使T細胞保持活性，這也可能導致心肌細胞被活化的T細胞靶向作用，從而誘發免疫相關性心肌炎。根據Mahmood等[11]的研究，在964例接受ICI治療的患者中，心肌炎的發生率為1.14%。心肌炎的臨床表現多樣，包括非典型性胸痛、心源性休克等。重癥心肌炎一旦發生，病死率高達46%[5]，因此對其早期識別和處理至關重要。大多數ICI所致免疫相關性心肌炎患者表現出異常的心電圖，包括非特異性ST段和T波異常、傳導異常以及心律失常[12]。研究顯示，從免疫治療開始到嚴重心肌炎發作的中位時間為27d，76%的患者在用藥6周內出現癥狀，最短誘導時間為5d，最長可達155d[13]。基于真實世界數據的PD-1/PD-L1抑制劑風險分析指出，心肌炎多發生于治療早期，且在65歲以上男性中多見[14]。因此，對于合并心血管疾病的患者以及聯用其他具有心臟毒性抗腫瘤藥的患者，需早期監測以降低心臟毒性的發生率。

免疫相關性心肌炎可單獨發生，也可能伴隨其他irAE，如肝損傷和神經毒性。本例患者所經歷的irAE發生情況，與王怡諾等[9]報道的1例晚期肺腺癌患者在使用特瑞普利單抗治療后并發多種irAE的案例頗為相似。特瑞普利單抗介導的免疫相關性肝損傷的發病機制目前尚不明確，筆者推測可能與PD-1/PD-L1信號通路的阻斷激活了免疫相關T細胞，使肝臟易受細胞毒性T淋巴細胞的攻擊有關。使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者中，約5%會發生藥物性肝損傷，這種損傷通常在給藥后1～3個月內出現[2]，主要表現為ALT和AST升高。此外，神經系統發生的irAE可累及多個系統/器官，包括腦炎和肌無力等，但其相關機制尚不清楚。有研究指出，特瑞普利單抗引起的irAE可能與患者的基因突變及PD-L1高表達相關[9]。由于病例報道有限，且機制尚不完全清楚，目前無法確定這些不良反應的確切危險因素。因此，進一步的研究和臨床觀察對于優化特瑞普利單抗的使用和降低其不良反應發生風險至關重要。

2.3 特瑞普利單抗致irAE的處理與轉歸

臨床處理ICI相關的毒性反應遵循分級管理原則。《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》將毒性分為G1～G5共5個級別，其中G1～G2級毒性一般選擇口服激素進行處理[15]。免疫相關性心肌炎病死率高、病情兇險，早期及時診斷、合理使用激素沖擊治療是關鍵。對于累及心臟等重要系統/器官的毒性，首選大劑量靜脈用激素[16]。同時，激素減量應緩慢進行，以防止毒性復發。在激素無效的情況下，可以考慮使用其他免疫抑制劑治療，包括腫瘤壞死因子α抑制劑、麥考酚酯、他克莫司及生物性免疫制劑（如抗胸腺細胞球蛋白）等[17―18]。免疫相關性心肌炎患者在發病2～4周內癥狀會消退，但有約25%的患者會發展為持續性心臟功能障礙，而12%～25%的患者可能會出現病情嚴重惡化甚至死亡[19]。因此，對于診斷為免疫相關性心肌炎的患者，有必要進行長期隨訪，定期監測患者的心電圖和心肌酶譜等指標，以便及時評估病情和調整治療方案。在ICI相關的肝損傷管理方面，由于肝損傷的預后相對較好，故治療以口服激素為主[15]。當療效不佳時，可考慮加用其他免疫抑制劑。同樣地，對于肌無力、腦炎等神經毒性的治療，激素治療也是首選[15]。對于發生G2級及以上神經毒性的患者，應暫停使用ICI，并給予糖皮質激素作為一線治療方案。若激素治療效果不佳可考慮其他療法，包括血漿置換、使用免疫球蛋白和其他免疫抑制劑等[20]。鑒于該例患者發生的免疫相關性心肌炎、肝損傷和肌無力分級均為G2級，故立即靜脈給予糖皮質激素480mg/d沖擊治療5d并聯合免疫球蛋白進行免疫調節治療，隨后緩慢減少激素劑量直至患者出院。經過治療后，患者的心肌炎癥狀逐漸改善，房室傳導功能逐漸恢復，心肌酶譜指標也趨于正常。然而，肌無力的癥狀恢復較慢，患者直至出院時仍存在吞咽困難和眼瞼下垂的癥狀。

2.4 特瑞普利單抗致irAE的監護建議

對于特瑞普利單抗所致的irAE，早期預防、全程監測及隨訪至關重要。治療前，臨床醫生應評估患者irAE的易感性，并實施相關檢查，以便準確評估和判斷不良反應，具體包括了解患者家族病史、身體狀況、自身免疫疾病狀況，以及基線實驗室檢查與影像學檢查的綜合評估結果[20]。治療過程中，需遵循藥品說明書推薦的用法用量，并定期監測患者肝腎功能、電解質、心肌酶譜及心電圖等指標，以便及時發現并處理潛在irAE。一旦發生irAE，應準確診斷并評估其嚴重程度，實施分層管理。特別注意的是，心臟毒性雖為罕見irAE，但嚴重時可危及生命。心肌炎患者應立即停用PD-1/PD-L1抑制劑，并盡早接受大劑量激素沖擊治療，隨后緩慢減量直至相關指標穩定下降，之后可改用口服激素維持治療[15]。建議患者出院后繼續監測心肌損傷生物標志物、電解質及肝腎功能，直至這些指標恢復至基線水平。對于發生嚴重irAE的患者，再次進行免疫治療時需格外謹慎，并應密切隨訪以監測相關系統/器官irAE的復發[21]。

3 結語

特瑞普利單抗可同時導致多種irAE的發生，包括免疫相關性心肌炎、肝損傷和肌無力，早期識別和及時處理至關重要。本文基于1例接受特瑞普利單抗治療后出現多種irAE患者的完整診療過程，系統地探討了相關不良反應的發生機制以及相應的管理措施，可為臨床安全用藥、優化風險管理策略提供參考。