成纖維細胞生長因子在皮膚細胞生長發育中的作用

[摘要]成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor，FGF）是一類具有多種生物活性的多肽類生長因子，在哺乳動物的基因組中包含成纖維細胞生長因子家族的23個成員，成纖維細胞生長因子可以通過結合多種FGF受體（Fibroblast growth factor receptor，FGFR1-4）發出信號，通過旁分泌或自分泌的方式調節機體生理活動，進而發揮廣泛的生物學功能，在機體的生長發育和組織修復中具有重要作用。皮膚中的成纖維細胞生長因子是皮膚細胞遷移、增殖和分化的主要調節因子。本文通過對FGF1、FGF2、FGF4、FGF5、FGF7、FGF10、FGF19、FGF21、FGF22等多種FGF與皮膚角質形成細胞和成纖維細胞的相互作用進行闡述，包括細胞的增殖、遷移、分化，黑色素的合成以及皮膚的氧化應激等，顯示出成纖維細胞生長因子在皮膚中具有調控細胞遷移、增殖、分化以及抗炎抗氧化等重要作用，為FGF應用于皮膚病理生理提供了基礎思路和有效整合，為后續的研究發展及藥物的臨床應用奠定了理論基礎，為維護皮膚生理健康、促進傷口修復帶來新的研究思路。

[關鍵詞]成纖維細胞生長因子；皮膚；皮膚生理；角質形成細胞；成纖維細胞

[中圖分類號]R322.99" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）01-0180-05

The Role of Fibroblast Growth Factor in the Growth and Development of Skin Cells

ZHANG Kaini1，2， XU Nuo1， GAO Shuang3， XU Ke3， YE Jiabin1， ZHAO Wengang2

（ 1.College of Life and Environmental Science， Wenzhou University， Wenzhou 325035， Zhejiang， China; 2.Institute of Life Sciences amp; Biomedical Collaborative Innovation Center of Zhejiang Province， Wenzhou 325035， Zhejiang， China; 3.School of Pharmaceutical Sciences， Wenzhou Medical University， Wenzhou 325035， Zhejiang， China ）

Abstract： Fibroblast growth factor （FGF） is a class of polypeptide growth factors with multiple biological activities. The mammalian genome contains 23 members of the fibroblast growth factor family. Fibroblast growth factors can signal by binding to a variety of FGF receptors （Fibroblast growth factor Receptor， FGFR1-4）. It regulates the physiological activities of the body through paracrine or autocrine， and then plays a wide range of biological functions， and plays an important role in the growth and development of the body and tissue repair. Fibroblast growth factor in skin is the main regulator of skin cell migration， proliferation and differentiation. This article elaborates on the interactions between various FGFs such as FGF1， FGF2， FGF4， FGF5， FGF7， FGF10， FGF19， FGF21， FGF22， and skin keratinocytes and fibroblasts， including cell proliferation， migration， differentiation， melanin synthesis， and skin oxidative stress. It demonstrates that fibroblast growth factor plays an important role in regulating cell migration， proliferation， differentiation， anti-inflammatory and antioxidant effects in the skin， This provides a basic idea and effective integration for the application of FGF in skin pathophysiology， lays a theoretical foundation for subsequent research and clinical application of drugs， and brings new research ideas for maintaining skin physiological health and promoting wound repair.

Key words： fibroblast growth factor; skin; skin physiology; keratinocytes; fibroblasts

皮膚是由表皮、真皮和皮下組織構成的多層結構器官，由于他們來源不同，因此在皮膚的生長過程中有著不同的發育模式。成纖維細胞生長因子（FGF）作為一種具有廣泛生物學活性的肽類物質，包括23個家族成員，能夠參與多種信號分子活動，具有廣泛的生物學功能，在皮膚的生長發育中發揮重要作用。FGF家族成員雖然結構相似，但由于其作用模式和分泌機制不同，導致其在調節皮膚細胞的誘導、分化和遷移等生理活動中發揮著不同的作用，本文將對FGF在皮膚細胞生長發育中發揮的作用進行綜述，包括在皮膚細胞增殖，皮膚細胞遷移，皮膚細胞分化，黑色素生成以及氧化應激中的作用。

1" FGF與皮膚細胞增殖

FGF通過與高親和力受體結合，促使胞內受體的C端酪氨酸殘基磷酸化，并與一系列靶蛋白發生作用，引發信號級聯反應[1-2]。通過激活磷脂酶Cγ（Phospholipase Cγ，PLCγ）、p38和JNK激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），以及信號轉導與轉錄激活因子（signal transducerand activator of transcription，STAT）STAT 1、STAT3和STAT5中的磷脂酶3-激酶（Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/Rac）途徑、Ras-Erk1/2信號通路來發揮其生物學功能[3]。有研究證實，在G0/G1期增殖停滯的成纖維細胞必須暴露于具有增殖能力活性的生長因子中，才能合成DNA并進行增殖[4]。

FGF1是一種較強的細胞分裂促進因子，其與受體結合后跨膜轉位到細胞核內，刺激DNA的合成，促進細胞的分裂和增殖[5-6]。FGF1可參與受體內化的過程，進一步激活ERK1/2的活性。FGF1與FGFR結合后，FGFR激活受體底物-2（FGF receptor substrate，FRS-2），銜接蛋白（Src homolog and collagen homolog，Shc）和FRS2結合調節蛋白（Growth factor receptor-bound protein 2，Grb2），隨后通過其SH3功能域（Src homology domain，SH3）結合編碼鳥苷釋放蛋白的基因SOS的產物（Son of sevenless，SOS），磷酸化后的FRS-2與Grb2/SOS形成復合物而活化[7-8]，進而刺激成纖維細胞的生長，加速核蛋白體基因的轉錄，促進角質形成細胞分裂增殖。

FGF2是成纖維細胞和內皮細胞的趨化、有絲分裂和促血管生成因子，廣泛分布在人體組織中，主要結合在基底膜上。活化的巨噬細胞，受損的內皮細胞、內皮下基底膜酶解均可釋放FGF2，其含量在受損時升高[9]。FGF2與細胞膜上相應的受體結合后，可定位于細胞核，通過影響聚合酶，加強蛋白質基因的轉錄，以加速細胞由G0～G1，G1～S期的轉換，促進細胞分裂與增殖[10-11]。在表皮角質形成細胞表達的FGF2通過旁分泌作用對間充質細胞發揮促有絲分裂作用[12]，并通過激活FGF受體觸發涉及磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調節激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）的信號通路，這些都有助于細胞有絲分裂[13]。FGF2主要影響纖維層，誘導成纖維細胞增殖，并通過調節細胞增殖和分化的旁分泌和自分泌控制機制影響血管樹的發育、重塑等功能[14]。

FGF7和FGF10氨基酸序列和組織表達高度相似，由各種類型的間充質細胞和活化的樹突狀細胞表達，以旁分泌方式特異性促進上皮細胞增殖、分化和遷移，參與形態發生。FGF7和FGF10可以被骨形態發生蛋白4（Bone morphogenetic protein，BMP4）激活，并通過Smad1/5/8通路共同調節基底細胞增殖[15]。FGF10缺陷小鼠由于表皮分層所需的基底細胞不足而表現出異常的皮膚發育，也同樣證實了FGF10在細胞增殖中的作用。最近研究發現，rhFGF4可以通過減少Slug的泛素化來促進p38MAPK＼u2012GSK3β＼u2012介導的Slug穩定，從而觸發上皮到間充質轉化并促進角質形成細胞的遷移和增殖[16]。

FGF19在銀屑病患者皮膚以及用細胞因子混合物M5（包括抑瘤素-M、白細胞介素-1α、白細胞介素-17A、白細胞介素-22和腫瘤壞死因子）刺激的角質形成細胞中高度表達。功能實驗表明FGF19增加了糖原合成酶激酶（Glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3β）的磷酸化，促進了β-連環蛋白的表達和T細胞因子4（T-cell factor/lymphoid enhancer-binding factor 4，TCF4）轉錄活性的激活，表明雞尾酒療法M5治療激活角質形成細胞中的Wnt/β-連環蛋白信號。通過沉默β-連環蛋白阻斷Wnt/β-連環蛋白信號部分逆轉了FGF19介導的對角質形成細胞增殖的促進作用。此外，抑制FGFR4顯著阻斷了FGF19對角質形成細胞增殖和糖原合成酶激酶-3β（Glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）/β-連環蛋白/TCF4信號傳導的促進作用。這表明FGF19通過FGFR4激活Wnt/GSK-3β/β-連環蛋白信號，有助于維持角質形成細胞的高增殖能力[17]。其次，FGF22與FGF7、FGF10同源，通過FGFR2-Ⅲβ以自分泌方式與FGF7、FGF10協同促進細胞增殖，從而促進表皮修復。

2" FGF與皮膚細胞遷移

細胞遷移在胚胎發育、組織重塑、修復等其他再生過程中發揮重大作用。研究發現FGF家族中，FGF1、FGF2、FGF7、FGF10、FGF21、FGF22在角質形成細胞與成纖維細胞的遷移過程中發揮著重要的作用[18-20]。

有研究指出FGF1在17 ng/ml的濃度時可以促進角質形成細胞遷移[18]。FGF2在I型膠原作為支架存在時可以通過Rac的激活以及片狀足的形成來刺激角質形成細胞的運動性，促進角質形成細胞遷移[19]。體外和體內研究表明，FGF2通過獨立激活PI3K/Rac1/JNK通路來加速人成纖維細胞遷移，通過顯著增加Akt、Rac1和JNK活性來誘導成纖維細胞遷移[21-23]。同樣的，FGF2被發現可以調控Hh（Hedgehog，Hh）通路基因Smo（Smoothened，Smo）和Gli1（GLI Family Zinc Finger 1），Hh配體與跨膜蛋白（Patched1，Ptch1）的結合可以幫助FGF2活化Smo，Smo激活之后刺激PI3K-Rac1-JNK通路，促進β-catenin轉位進入細胞核，核β-catenin蛋白的進一步積累可以調控Hh通路相關基因Smo、Gli1、Gli2、Gli3和Ptch1的表達來加速成纖維細胞的遷移[24]。并且高糖能夠通過抑制FGF信號轉導進而抑制細胞遷移，而FGF2可能通過激活JNK磷酸化來抑制膜聯蛋白A2的硝化，進而逆轉高糖導致的成纖維細胞遷移的抑制[23]。FGF4能夠刺激小鼠真皮成纖維細胞基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體-1的表達，當與VEGF-A聯合作用時，可以增強成纖維細胞的遷移[25]。FGF7在10 ng/ml濃度時對原代角質形成細胞（NHEK）的遷移沒有影響，但是在2 ng/ml和19 ng/ml時可以促進HaCaT細胞的遷移[18]。另外，有研究指出FGF7可能是通過增加纖溶酶原激活物的活性和基質金屬蛋白酶的表達從而在體外刺激角質形成細胞的遷移[23]。在人工皮膚重建和傷口愈合中再上皮化的過程中發現脂肪組織來源的間充質細胞無需細胞之間的接觸就可以誘導人原代角質形成細胞增殖和遷移，這種作用主要由其分泌的FGF7和血小板衍生生長因子-BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）介導[26]。FGF10在10 ng/ml濃度時不會影響NHEK細胞遷移，但FGF10與2μM可溶性硫酸皮膚素合用可以促進NHEK細胞的遷移[18]，FGF10在皮膚中占主導地位，可以加速細胞遷移[27]，但遷移效果不如FGF7，皮層肌動蛋白磷酸化及其向質膜的轉移是FGF10和FGF7促進角質形成細胞遷移的關鍵，且FGF10和FGF7均以Src依賴的方式刺激皮層蛋白酪氨酸磷酸化。

FGF21可以加速小鼠成纖維細胞的遷移，主要通過與其受體FGFR1和共受體β-Klotho結合，然后激活SIRT1來增強遷移和分化，且負載FGF21或KGF2的泊洛沙姆407水凝膠均可促進細胞遷移，且兩者合用遷移效果更為顯著[28]。

3" FGF與皮膚細胞分化

表皮是不斷自我更新的組織，自內向外由基底層、棘層、顆粒層和最外面的角質層構成[29-30]。基底層的角質形成細胞增殖最活躍，其特征在于它們附著在下面的基底膜上。隨著角質形成細胞開始分化，它們與基底膜失去接觸并遷移到基底上層，即棘層的底層。基底上層細胞表達分化特異性角蛋白1（Keratin1，K1）和10（Keratin10，K10）。在顆粒層中，角質形成細胞合成絲聚蛋白（Filaggrin，FLG）和兜甲蛋白（loricrin，LOR），這有助于在最外層形成角化包膜。表皮的生長和分化過程似乎受到幾種具有重疊特異性和功能性的自分泌和旁分泌因子的精細調節，這種調節導致基底細胞的增殖和終末分化的觸發，而成纖維細胞生長因子FGF就是其中的關鍵因素之一。

FGF1通過和受體結合實現對中胚層及神經外胚層來源的多種細胞的生長、分化及功能產生影響，可促進組織細胞分裂、增殖，包括胚胎發育、形態發生、血管生成及組織損傷修復等[31-34]。FGF1不僅親和酸性創面環境，易與帶正電荷的細胞膜表面受體結合以促進創面修復，還因為其表面疏水性、表面改性比、細胞因子激活等因素發揮作用。FGF2通過激活Notch1/Jagged1通路抑制表皮干細胞向肌成纖維細胞的分化來減少瘢痕的形成[35]。FGF7由特定的成纖維細胞或間充質細胞分泌，并以旁分泌方式作用于角質形成細胞，是角質細胞生長和分化的關鍵介質。僅在上皮細胞上表達的角質形成細胞生長因子受體（KGFR/FGFR2b）是FGFR2的剪接轉錄變體FGFR-2-Ⅲβ，能夠被具有高親和力的FGF7和FGF10特異性結合并激活。因為FGFR2b主要在基底層，所以FGF7的作用也主要在該層。在角質形成細胞分化過程中，FRS2α和Akt的表達以及Akt磷酸化的增加與KGFR和K1的表達平行，PI3K/Akt信號傳導在角質形成細胞分化的調節中很重要，它可能提供角質形成細胞分層和分化所需的基本生存信號。KGFR信號通過PI3K/Akt通路參與角質形成細胞早期分化的誘導。Alibardi L[35]通過研究發現，FGF7在蜥蜴表皮分層和分化的過程中具有刺激作用。

此外，有文獻證明PI3K/Akt通路在KGFR介導的胰腺導管細胞向β細胞分化過程中可能發揮作用，基底層角質形成細胞還通過p63和FGF7水平的平衡調節以維持其未分化狀態，p63通過JNK/AP-1途徑激活啟動角質形成細胞分化，但抑制角質形成細胞進展到分化的后期階段。FGF7還能通過激活ERK通路抑制K1表達。p63雖然具有誘導K1表達的作用，但它也與KGF一樣激活了ERK通路。因此，基底角質形成細胞可以通過p63和KGF信號傳導維持其未分化狀態，而基底上角質形成細胞由于p63的功能和FGFR2-Ⅲβ的缺失而發生分化，FGF7與p63協同調節角質形成細胞穩態[36]。

4" FGF對黑色素合成的調控作用

黑素細胞受角質形成細胞的控制，每個黑素細胞與30多個角質形成細胞相連，形成黑色素單元，黑色素單元是由位于表皮基底層的黑素細胞與角質形成細胞所構建，保護皮膚免受紫外線的傷害，在生理條件下，其受體信號通路受到嚴格控制，以維持皮膚穩態。黑素細胞可以產生含色素的黑色素體，并通過樹突轉運至角質形成細胞，使皮膚呈現出生理生化改變[37]。長期的紫外線輻射等環境因素會引起皮膚色素過度沉著，出現黑痣、黃褐斑甚至誘發皮膚惡性黑素瘤，盡管惡性黑素瘤發病率較低，但死亡率居于所有皮膚癌之上。在皮膚中，成纖維細胞和角質形成細胞通過成纖維細胞生長因子以旁分泌方式控制黑素細胞的增殖和存活，一項體外研究表明，黑素瘤細胞對外源性添加的生長因子具有獨立性，這表明黑素瘤細胞以旁分泌方式接受生長因子起作用[38]。FGF信號傳導參與黑色素小體囊泡運輸的幾種成分的早期色素細胞類型特異性調節，其中FGF/WNT信號參與了腸桿菌色素細胞的誘導和分化，FGF/MAPK/Ets信號通過直接控制WNT下游Ci‐Tcf轉錄使色素細胞前體對WNT信號敏感[39]。

盡管FGF2并不作為誘導黑色素合成的主要因素，但其與黑素瘤等惡性腫瘤的發展密切相關[38]，在正常皮膚中，FGF2由真皮層的成纖維細胞和表皮中的角質形成細胞分泌，但過量表達的FGF2會促進黑素細胞增殖和色素沉著，在與UVB共同作用下，皮膚出現類似于惡性黑素瘤的雀斑樣病變，提示FGF2具有一定的協同致癌作用，在紫外輻射下會促進黑素細胞異常增殖并惡性轉化而誘發皮膚黑素瘤[40-41]。另一方面，FGF2也可應用于白癜風的治療。FGF信號傳導能夠通過上調黑素細胞增殖來促進黑色素合成，FGF2與cAMP刺激劑共同誘導黑素細胞增殖，通過促進黑素細胞有絲分裂，增加皮膚中黑素細胞含量，能夠起到有效治療白癜風的作用。

FGF5在許多黑痣和黑素瘤組織上高度表達。在免疫功能缺陷小鼠的體內，對移植的人黑素瘤給予過表達FGF5，能夠促進黑素瘤的生長，并減少細胞凋亡促進血管再生成。在FGF5過表達的細胞中，由FGF5受體FGFR1介導的PLCγ活化能夠激活NFAT信號通路，FGF5的過表達進一步增強了MAPK信號通路的活性，兩者協同提高了黑素瘤的發生、侵襲和轉移的概率[40]。

FGF7是角質形成細胞生長分化的旁分泌因子。FGF7結合受體FGFR作用于角質形成細胞而促進其對黑素小體的吞噬作用，進而介導紫外輻射下的皮膚光保護作用。有研究發現在色素沉著樣疾病患者的真皮皮損部位的成纖維細胞中，FGF7的含量明顯高于正常皮膚，提示FGF7參與并誘導了皮膚的色素沉著過程，且FGF7刺激淺色角質形成細胞吞噬作用的能力較深色角質形成細胞更為突出。可見FGF7通過增加不同色澤的皮膚中角質形成細胞黑色素的含量，在光保護和黑素小體轉運過程中發揮了重要作用。Purpura V等[42]通過在正常皮膚中黑素小體轉移的研究發現，真皮成纖維細胞釋放的KGF/FGF7及其受體KGFR/FGFR2b在表皮角質形成細胞上表達和激活在正常皮膚中的黑素小體轉移中起到了關鍵作用。

FGF18在黑素瘤細胞中也具有較高的表達水平[42]。FGF18在多達1/3的黑素瘤患者體內，Wnt信號被過度活化。除此之外，FGF18的高親和力受體FGFR3ⅢC和FGFR4在黑素瘤中高度表達，以上結果提示FGF18可能參與了皮膚黑素瘤發生和轉移的過程[43]。

FGF21由于缺乏肝素結合域而作為內分泌因子發揮其生物學作用。MITF是黑色素合成相關最重要的轉錄因子[44]，可以經ERK激活后被降解[45]。FGF21在與受體結合后激活ERK信號通路，將FGF21-siRNA轉染至羊駝的黑素細胞后發現轉染后的黑素細胞中ERK信號通路轉導受抑制，且黑色素含量明顯升高，證明FGF21能夠通過激活ERK信號通路調控羊駝黑素細胞中黑色素的合成[46]，并且Fonseca M等[47]發現FGF21可以降低由LPS刺激的巨噬細胞中黑素瘤的生存能力，進一步提示了FGF21在皮膚領域的應用上可能具有相同的黑色素合成調控作用，但這仍需進一步研究。

5" FGF與皮膚氧化應激

當皮膚長期暴露在不利的環境中，諸如紫外線或是空氣污染物PM 2.5時[48-49]，細胞內會產生過量的ROS，引起氧化應激反應，導致DNA損傷、脂質過氧化、誘發炎癥及細胞凋亡等，使皮膚呈現出紅斑、瘙癢、老化等明顯的皮膚損傷，重癥患者的皮膚往往會因炎性、變性、增厚和纖維化進而硬化和萎縮為硬皮病，并進一步引起消化道、肺、心臟等多器官的損害。此外，過量的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）不僅可以直接損傷DNA而激活原癌基因并抑制抑癌基因的表達，還可以通過激活氧化應激相關信號通路而對DNA產生間接影響，最終誘發皮膚癌變，如黑素瘤和鱗狀細胞癌等[50]。FGF1能有效抑制糖尿病大鼠中DNA、蛋白質和脂質的氧化應激標志物8-羥色胺、硝基酪氨酸和丙烯醛的表達，起到抗氧化作用[51-52]，提示其在皮膚上也可能具有抗氧化應激的作用，且NADPH氧化酶（NADPH Oxidases，NOX）是ROS的重要來源之一。Takabayashi Y等[53]研究發現，添加了FGF-2的達肝素/魚精蛋白納米顆粒可有效改善UVB照射無毛小鼠由紫外線UVB誘導的皮膚光老化。

FGF7能對環境誘導的皮膚氧化損傷起到保護作用，并且FGF7/Nrf2在抗氧化系統中發揮了重要的調控功能[54]。在角質形成細胞內，FGF7能夠明顯抑制UVB誘導的ROS水平升高，減少細胞凋亡[55-56]。FGF10通過激活芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）信號通路介導的Nrf2信號，進而減輕UVB誘導的角質形成細胞氧化應激、調節細胞內SOD酶的合成，起到了光保護作用[56]。一種負載了FGF-21/FGF-2的微針貼片在修復皮膚由于光老化造成的損傷時，顯示出良好的修復效果[57]。

綜上，FGF在皮膚細胞增殖、皮膚細胞遷移、皮膚細胞分化、調控黑色素合成、改善氧化應激中起到關鍵的調控作用，對于維護皮膚健康具有重要作用。

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[收稿日期]2023-10-21

本文引用格式：張凱妮，許諾，高爽，等.成纖維細胞生長因子在皮膚細胞生長發育中的作用[J].中國美容醫學，2025，34（1）：180-185.