乳腺癌基因突變與遺傳性腫瘤聽聽專家怎么說

通過基因檢測早期發現和治療腫瘤，已從專業醫療領域逐漸走進人們的視野，對腫瘤防治策略產生了重要而深遠的影響。

我國BRCA胚系突變攜帶者的發生率占總體人群的0.29%～1.10%，這些人如果都接受基因檢測，或遲或早會面臨以下問題：什么叫遺傳性腫瘤？BRCA是一個什么樣的基因？這些突變與乳腺癌和卵巢癌有什么關系？這些廣受關注的熱點問題在媒體甚至專業文獻中有不少似是而非的解釋，給有關人群帶來了許多困惑。為此我專門咨詢了資深腫瘤學專家、安徽醫科大學第一附屬醫院陳振東教授，現將他詳細而專業的解釋整理如下，相信他的答疑解惑會幫助我們更加清晰地了解這些問題。

什么叫遺傳性腫瘤？什么叫散發性腫瘤？

遺傳性腫瘤是指遺傳因素在腫瘤發生發展過程中起主要作用的一類腫瘤。遺傳了父母致癌基因的個體，患腫瘤的風險顯著增加。遺傳因素起次要作用，發生在一般人群的腫瘤稱為散發性腫瘤，絕大多數腫瘤屬于這一類。

遺傳性腫瘤具有以下特點：①患者往往有多個一級親屬（包括患者的父母、子女和同父同母的兄弟姐妹）或二級親屬（包括祖父母和外祖父母、父親或母親的兄弟姐妹）患有相同或相關類型的腫瘤，即家族聚集性。②患者通常攜帶與遺傳性腫瘤相關的致癌突變基因。這些基因可以通過家族遺傳模式傳遞給后代。③患者發病年齡往往更早；可能會同時或先后發生多個原發腫瘤，或雙側性或多灶性，例如雙側乳腺癌或多灶性腎細胞癌。④可能出現一些非惡性但表現突出的體征或癥狀，如皮膚病變、內分泌失調等涉及多個器官系統的綜合征。

與BRCA1和BRCA2胚系基因突變相關的乳腺癌、卵巢癌是典型的遺傳性腫瘤。此外還有遺傳性結直腸癌綜合征（錯配修復基因MLH1、MSH2等突變引起）、家族性腺瘤性息肉病（APC基因突變引起）、視網膜母細胞瘤（致病基因是RB1）、VHL綜合征（VHL基因突變所致，多為遺傳性腎癌）、遺傳性彌漫性胃癌（CDH1基因突變引起）、甲狀腺髓樣癌（與RET基因突變有關）。

攜帶特定致癌突變基因的個體，患腫瘤的風險明顯增加，但并不意味著個體一生中注定會發病。因為腫瘤系多基因疾病，其發生發展還需要其他基因協同作用，并且受環境及后天因素的影響。

BRCA是一個什么樣的基因？

BRCA基因有BRCA1和BRCA2兩種，是英文breast cancer 1和breast cancer 2的縮寫，中文多譯為乳腺癌基因1和乳腺癌基因2。BRCA1發現于1990年，BRCA2發現于1994年，兩者的作用相近但有差異，不加區別的時候可寫為BRCA1/2或直接稱為BRCA。但在同一個體，BRCA1、BRCA2同時突變者極少。

BRCA1/2是抑制腫瘤生長的重要基因，醫學上稱為抑癌基因，在人體內扮演“修理工”的角色。正常情況下，人體內每天都可能發生DNA損傷，這些損傷如果得不到及時和適當的修復，就有可能發生基因突變。而BRCA1/2基因編碼產生的腫瘤抑制蛋白，則擔負著這種修復作用，從而保障遺傳信息穩定傳承，為細胞的正常分裂、生長保駕護航。如果這兩種基因中的任何一種發生突變，其蛋白產物無法發揮其原有功能，受損和有缺陷的DNA在細胞內逐漸積累，最終就會導致細胞的癌變。

BRCA1/2基因突變還要再進一步分為體系突變和胚系突變。體系突變是細胞在癌變過程中獲得的，只存在于腫瘤細胞之中，不會遺傳給后代。胚系突變存在于生殖細胞（精子細胞或卵母細胞）之中，來源于受精卵，因此有可能遺傳給后代。具有胚系突變基因的人稱為胚系突變攜帶者（以下簡稱為“攜帶者”），他體內的所有細胞均含有這種突變基因并且伴隨其終身。

BRCA1/2突變與乳腺癌有什么關系？

攜帶者發生乳腺癌和/或卵巢癌的風險顯著增加。一般人到70歲時患乳腺癌的風險約為7%，攜帶者則為45%～85%。按年齡段細分，這些攜帶者發生乳腺癌的終生風險在30歲前為20%～30%，39歲前為18%，40～49歲為59%，70歲為65%。

BRCA1/2突變與卵巢癌有什么關系？

無卵巢癌家族史的女性，患卵巢癌的終生概率約為1.4%。BRCA1突變基因攜帶者70歲前發生卵巢癌的風險為39%～46%，高于BRCA2攜帶者（10%～17%）。

與BRCA1/2突變相關的卵巢癌，診斷時的平均年齡也小于一般人群，但不像乳腺癌那么明顯，平均年齡前者為53歲，后者為58歲。在病理學上，此類人群多半是高級別漿液性卵巢癌。

卵巢癌的發生還與家族史有關。健康女性如果有一個一級親屬患病，那么她發生卵巢癌的機會增加到5%；如果有兩個或以上的一級親屬患病，發生卵巢癌的機會則進一步上升到7%。

BRCA1/2突變與其他癌癥有關系嗎？

除了乳腺癌與卵巢癌，攜帶者患前列腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結腸癌、惡性黑色素瘤的風險也高于一般人群。

男性乳腺癌中，一般人群終身風險約為0.1%，BRCA2基因突變者為7%～8%，BRCA1基因突變者約為1%。

攜帶BRCA2胚系突變的男性，約33%在65歲前發生前列腺癌，BRCA1胚系突變攜帶者發生前列腺癌的風險尚不明確。無論是BRCA1還是BRCA2突變，攜帶者所患的前列腺癌更具侵襲性，生存結局也更差。

腫瘤中檢測到BRCA突變就是胚系突變嗎？

不是。乳腺癌、卵巢癌如果有BRCA突變，仍有1/3的可能是體系突變。由于BRCA突變存在于身體的每一個細胞，因此通過血液、唾液、口腔黏膜、毛囊的細胞檢測到BRCA突變肯定是胚系突變。與此同時又檢測到腫瘤BRCA突變，才能被確診為BRCA1/2遺傳相關性腫瘤。

需要注意的是，和所有的實驗室檢查一樣，基因檢測同樣存在誤報漏報可能。如果對檢測結果有疑問，可以申請再次檢查。

父母有BRCA1/2胚系突變，子女都會被遺傳嗎？

不是。父母只有一位攜帶BRCA1/2胚系突變，下一代獲得這種遺傳的機會有50%。父母雙方均有BRCA1/2胚系突變（這種概率極小），其子女獲得遺傳的機會有75%。在遺傳學上，這種遺傳模式稱為常染色體顯性遺傳。絕大多數遺傳性腫瘤的發生遵循的都是這種規律。

常染色體顯性遺傳沒有性別傾向性。但由于女性才會有卵巢癌，男性患乳腺癌極少，以致很多人認為BRCA1/2基因突變只傳女不傳男。事實上，子女的BRCA1/2基因突變可能來自母親，也可能來自父親。同樣，父母的BRCA1/2基因突變可能遺傳給兒子而女兒不被遺傳。

有BRCA胚系突變的人注定會在一生中的某個時候發生乳腺癌或卵巢癌嗎？

攜帶者發生乳腺癌和卵巢癌的風險確實遠高于一般人，但不是每個攜帶者在其一生中的某個時刻注定要發生乳腺癌或卵巢癌，基因檢測所得的突變結果僅是一種風險提示，這在上文已有介紹。此外，BRCA1/2突變也不是引起乳腺癌、卵巢癌的唯一基因，其他的基因突變（例如TP53、NF1等）也有可能引起。

絕大多數癌癥都是遺傳因素與環境因素共同作用的結果，遺傳性乳腺癌和卵巢癌也不例外。

預防性切除雙側乳腺和輸卵管，能一勞永逸地阻止攜帶者發生癌癥嗎？

答案是否定的。預防性切除雙側乳腺確實可以減少攜帶者患乳腺癌的風險，但不可能完全避免乳腺癌的發生，因為乳腺不可能被完全徹底切除，殘留的微小乳腺組織仍然有10%的可能發生癌癥。與此相應的另一個重要問題是，乳腺癌患者如果被查出有BRCA1/2胚系突變，是否還能做保乳手術，對側乳腺是否也要預防性切除，醫療界的意見還沒有完全統一。

卵巢癌大多發生在輸卵管，預防卵巢癌的手術可以是切除雙側輸卵管而保留卵巢，但卵巢同樣有發生惡性腫瘤的可能。如果將卵巢一并切除以絕后患，勢必會使女性過早出現更年期癥狀。

更加值得重視的是，攜帶者體內的每個細胞都存在BRCA1/2基因突變，切除乳腺組織和輸卵管及卵巢也不可能使她們免于其他部位發生癌癥，而且這些癌癥可能比乳腺癌、卵巢癌更難對付。

如果實施預防性乳腺或卵巢切除，何時為好？

年輕女性過早手術可能會帶來身體和心理上的雙重創傷。由于乳腺癌的診斷不難，若能做到定期檢查通常能被及時發現，是否預防性切除乳腺并接受乳房重建術，應根據攜帶者年齡、家族發病情況及意愿而定。有專家認為，即使乳腺癌發生在70歲之后，許多患者仍然可以得到有效的治療，因之而產生的減壽風險并不大。

卵巢癌的診斷較為困難，預防性雙側輸卵管/卵巢切除在醫療界意見較為統一。手術時間的一般建議是：BRCA1胚系突變者在35～40歲時進行，BRCA2突變者在40～45歲時進行。

預防性切除乳腺和輸卵管有益無害嗎？

盡管預防性切除的手術風險不大，但出現意料之外的并發癥（例如傷口愈合困難、再造的乳房外觀不及預期、腸粘連甚至粘連性腸梗阻）并非沒有可能。

乳房是女性形象和自我認知的重要組成部分。卵巢更是維護女性健康的重要內分泌器官，預防性切除雙側乳房有可能使患者因身體形象改變而產生焦慮、抑郁和缺乏自尊，可能影響性欲、性功能，預防性切除雙側卵巢有可能使患者因激素失衡而過早出現更年期綜合征。欲接受此類手術者應充分權衡利弊，術前要和家人、醫生討論以做出理智的決定。

除預防性切除乳腺和輸卵管之外，還有什么預防腫瘤的方法嗎？

目前還沒有什么方法能從根本上預防癌癥的發生，與BRCA1/2 相關的遺傳咨詢和篩查，主要目標是及早發現腫瘤并及時治療，提高腫瘤治愈率。

他莫昔芬等藥物已顯示可降低女性乳腺癌的發生率，但對BRCA1/2突變攜帶者的預防效果仍存在爭議。

BRCA1/2突變基因攜帶者可以生育哺乳嗎？

攜帶BRCA1/2 突變基因的夫婦，有50%的可能性將BRCA1/2突變基因遺傳給下一代，懷孕前要考慮到。

輔助生育技術能避免將已知有害基因傳遞給下一代，但由于有BRCA胚系突變者并不意味著一定會發病，而且隨著醫學的發展，未來可能會有更好的預防和治療措施，這種技術尚有爭議。如果決定要做，通常是在孕11～14周取絨毛膜，或孕16～22周吸羊水進行遺傳檢測。若胎兒攜帶致病基因，可考慮終止妊娠。

如果考慮人工授精，可在試管外受精的早期，受精卵發育到6～8個細胞階段時，通過顯微操作技術，從胚胎中取出1～2個細胞，利用基因檢測技術來分析這些細胞是否攜帶BRCA1/2 基因突變，取沒有攜帶突變的受精卵植入宮腔。

輔助生育技術和人工授精用于預防遺傳相關性腫瘤包括乳腺癌和卵巢癌，在我國基本沒有開展。

什么樣的人群需要BRCA1/2基因檢測？

家族中查出有人攜帶BRCA，有可能讓攜帶者產生揮之不去的負疚感，會對攜帶者及其直系親屬的學習、就業、婚姻、保險乃至價值觀等產生程度不同的影響，因此基因篩查通常是從已知相關癌癥患者開始，隨后再考慮對直系親屬進行檢測。

需要BRCA1/2基因檢測的人群，包括有高危因素的乳腺癌和卵巢癌患者、有BRCA1/2胚系突變患者的直系親屬、直系親屬中有BRCA胚系突變者。具體到哪些人需要BRCA1/2基因檢測，相關學術組織有詳細規定，有需求者可向有關醫生咨詢。

由于BRCA1/2的檢測結果有可能會對攜帶者產生重大的倫理和社會影響，醫生在進行此類檢查前，應征得患者及其直系親屬的同意。

BRCA胚系突變者的直系親屬怎樣才能早期發現相關腫瘤？

BRCA胚系突變者及其直系親屬，定期做健康檢查是早期發現相關腫瘤的重要舉措。檢查流程及內容因病種和性別而異：

①乳腺。18歲開始進行乳房自我檢查。25～29歲每6～12個月體檢1次，酌情考慮每年進行磁共振檢查1次。30～75歲磁共振及鉬靶攝片檢查交替進行，每6個月1次。乳房磁共振檢查比X線檢查和超聲檢查靈敏度更高。

②卵巢。30～35歲開始進行血清CA125（一種與卵巢癌相關的腫瘤標志物）檢測及經陰道超聲篩查。

③前列腺。男性從35歲開始進行乳房健康教育和乳房自查，每12個月做1次乳房體檢。40歲開始進行前列腺癌篩查。

有BRCA突變的腫瘤患者，治療模式及治療效果與無突變者不同嗎？

BRCA突變腫瘤患者的治療模式與同類腫瘤患者沒有根本不同，唯一有差別的是，如果病情需要，攜帶者可以使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARP抑制劑），這是一種特殊的抗腫瘤藥。另外，BRCA1/2突變的乳腺癌、卵巢癌細胞對順鉑、卡鉑和絲裂霉素等更加敏感，可考慮相應的治療方案。

總之，攜帶BRCA1/2胚系突變或有某些家族性腫瘤病史者，進行基因檢查的目的在于早期發現并及時治療，幫助已患腫瘤者制訂更為合理的治療方案。醫療界在普及基因篩查知識的同時，應避免商業因素的干擾，客觀介紹檢查的利弊，幫助公眾理性看待BRCA基因檢測結果。