血管新生在非淺表燒傷愈合中的研究進展

[摘要]燒傷是目前臨床工作中常見的一種皮膚缺損性疾病，如何預防感染、促進傷口愈合、減少瘢痕增生是其重要的研究課題。血管新生存在于燒傷愈合過程中，特別是對于深度燒傷，其可以極大地促進創面愈合。本文主要闡述血管新生形成在非淺表燒傷愈合過程中的發生機制及以此為基礎的治療方案。

[關鍵詞]血管新生；發生機制；非淺表性燒傷；創面愈合

[中圖分類號]R641" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）02-0180-04

Research Progress of Angiogenesis in Non-superficial Burn Healing

LI Yafeng， ZHAO Yuchen， ZHANG Baolin

（ Department of Plastic and Aesthetic Burn Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030606，

Shanxi， China ）

Abstract：" Burn is a common skin defect disease in clinical work at present. How to prevent infection， promote wound healing and reduce scar hyperplasia is an important research topic. The new survival of blood vessels is in the process of burn healing， especially for deep burns， which can greatly promote wound healing. In this paper， we will elaborate the mechanism of angiogenesis in the healing process of non-superficial burn and the treatment plan based on it.

Key words： angiogenesis; mechanism of occurrence; non-superficial burns; wound healing

燒傷是由熱力、化學物質、電等產生的熱量導致機體皮膚甚至肌肉、骨骼等組織損傷的一種疾病。皮膚最上層的燒傷被歸類為淺表燒傷[1]，而涉及皮膚真皮及更深層次的燒傷會引發血管新生。與銳器切割傷等所致創面不同，燒傷后局部組織立即發生凝固壞死及炎癥反應，且創面的形成是一個動態過程，在受損組織脫離危險因素后，由于局部散熱、早期凝血改變及炎癥反應仍會造成創面繼續受損。血管新生是新的毛細血管從原先已存在的血管上通過內皮細胞的遷移增殖，在周細胞和平滑肌細胞的協調作用下以芽生等方式所產生的一種生物學表達[2]，在生物體的生長發育、創傷修復等生理和病理過程中具有重要意義[3]。

1" 血管新生在非淺表燒傷愈合過程中的發生機制

非淺表燒傷再生修復過程包括炎性反應、組織細胞增殖和組織重塑[4]，血管新生發生在整個過程中。促進血管新生形成的因素[2]包括環境因素（缺氧、內皮細胞產生的一氧化氮增加等）、機械因素（血液動力學和切應力）和化學因素（一系列細胞生長因子、部分炎癥介質等），在這些因素作用下新的毛細血管網形成，為創面提供氧氣和營養物質、傳遞生物活性物質。

1.1 初期凝血、炎癥反應：非淺表燒傷后的初始宿主反應有助于啟動組織修復和整體傷口愈合[1]。燒傷后局部組織特別是中央凝固區發生凝固性壞死[5]，血管連續性被破壞，啟動內、外凝血系統。凝血酶生成后作用于血小板[6]，通過促進血小板釋放血小板活化劑、5-羥色胺等，激活血小板表面P-選擇素、CD40配體等的表達，介導血小板聚集，使血小板儲存顆粒中內容物被釋放，其中α顆粒中多種生長因子，包括血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子（Transforming growth factor-β，TGF-β）、堿性成纖維細胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，b-FGF）等參與血管新生，促進創面愈合。血小板上的整合素（a5b1、a6b1等）被活化后具有不同的功能，參與血小板與白細胞、內皮細胞和細胞外基質的相互作用[7]。凝血酶可裂解纖維蛋白原形成纖維蛋白凝塊，纖維蛋白β鏈可與血管內皮細胞表面黏附分子-VE鈣黏蛋白結合，激活下游細胞信號通路，參與血管新生；纖維蛋白也是多種生長因子的儲存池，并作為創面覆蓋物有保護作用。此外，凝血酶的絲裂酶原活性可直接促進血管內皮細胞、成纖維細胞的增殖。

炎癥反應與凝血改變幾乎同時發生，是由中性粒細胞和單核細胞通過局部充血區血管舒張歸巢到損傷部位引發。早期階段以中性粒細胞為主，主要吞噬、降解創面的細菌和壞死組織，為組織細胞增殖期創造條件。另外，其在創面愈合早期可通過分泌集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF）、PDGF、TGF-β等刺激微血管新生，參與一部分創面修復過程；晚期階段主要以單核-巨噬細胞為主[8]，M1表型巨噬細胞（M1 phenotype macrophages，M1 Mφ）發揮吞噬殺菌作用，在局部微環境作用下M1表型轉化為M2表型巨噬細胞（M2 phenotype macrophages，M2 Mφ），驅動創面自然愈合，特別是腺苷介導的巨噬細胞極化可調節創面內血管生成。M2 Mφ通過分泌TGF-α/β、PDGF、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等促進血管內皮細胞增殖、遷移，使創面再血管化；分泌TGF-β、表皮細胞生長因子（Epidermal growth factor，EGF）等調節角質形成細胞功能，使再上皮化；分泌TGF超家族作用于成纖維細胞，生成細胞外基質等[9]。炎癥反應過程中的肥大細胞也可分泌一些生長因子作用于血管內皮細胞等，促進創面再生修復。

1.2 中期組織細胞增殖：早期產生的多種細胞生長因子啟動了組織細胞的增殖，包括新的細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）生成與沉積、血管新生及創面再上皮化，旨在恢復血流灌注，促進傷口愈合。在這些因子及損傷刺激的作用下，創緣和殘留皮膚附件中的表皮細胞發生表型改變，角蛋白6a/角蛋白6b調節細胞基質與細胞間黏附[10]，胞內張力絲回縮等之后角質形成細胞完成遷移。成纖維細胞被細胞生長因子激活后通過分泌膠原酶等多種蛋白酶、改變表面整合素家族黏附分子，促進其遷移入創面；合成大量纖連蛋白和膠原，構成臨時的細胞外基質[11-12]。此外，角質形成細胞和肌成纖維細胞也可分泌某些細胞生長因子作用于創面。

創面局部變化的微環境使彎曲微血管在創面邊界富集，曲折的血管在很大程度上促進了微血管發芽，這種旺盛的發芽會顯著促進創面內血管新生[13]。創面周圍殘留血管通過發芽方式形成新生血管，具體過程如下：在相關因素刺激下，血管內皮細胞分泌膠原酶等酶類溶解血管壁基底膜，尖端細胞在高度表達血管內皮生長因子受體2（Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、Notch家族受體及其穿膜配體Dll4后分出絲狀偽足[14]，以出芽方式帶領具有增殖能力的柄細胞向創面內新生的細胞外基質遷移，新生血管腔以橋接、套疊等方式彼此相連組成血管系統。血流通過時的剪切應力使血管穩定；新生血管招募周細胞、平滑肌細胞包繞血管構成穩定結構；部分血管閉塞、退化等，最終完成血管的成熟、重塑，恢復臨時肉芽組織中小動靜脈的結構，形成具有功能的血管系統。

1.3 晚期組織成熟、重塑：在生長因子、基質金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑的影響下，肉芽組織成熟和ECM重塑，拉伸強度增加。在此成熟階段，創面內的細胞逐漸凋亡，膠原沉積達動態平衡，過度增生的毛細血管閉塞、消退，正常的血液供應系統呈現。隨著時間的推移，肌成纖維細胞收縮和上皮再生之間的微妙平衡決定了修復傷口的質量和柔韌性[1]，也決定了瘢痕形成的程度。

1.4 非淺表燒傷愈合過程中的四個階段

2" 基于血管新生的治療與研究

目前臨床工作中促進燒傷血管新生的治療方法常見的有缺氧治療和燒傷皮膚再生醫療技術。①缺氧治療：燒傷局部抗感染治療后保鮮膜包裹隔絕外界環境，局部組織相對缺氧，刺激缺氧誘導因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）生成，調控VEGF表達，誘導血管新生[15-16]；②燒傷皮膚再生醫療技術[17-18]：提高生長因子在肉芽組織中的生成，影響創面細胞中基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP），尤其MMP-2、MMP-9的表達[19]等機制促進血管新生。局部小劑量使用胰島素通過增加VEGF合成和減少HIF-1α合成來[20]加快傷口局部的血管化、上皮化；低劑量他汀類藥物[21]可直接作用于內皮細胞，增加內皮型一氧化氮（Endothelial nitric oxide，eNO）、VEGF生成，改善局部血供，但臨床中藥物治療較少采用。隨著醫學的不斷發展，衍生出一系列新型的治療方案。

2.1 干細胞技術：人臍帶間充質干細胞（Human umbilical cord mesenchymal stem cells，HUC-MSCs）具有強大的自我更新能力、多種細胞分化潛能[22]及低免疫原性，在非淺表燒傷中的作用機制具體如下。①分化作用：可分化為血管內皮細胞及其他細胞以促進血管生成，促進組織再生；②旁分泌作用：分泌角質形成細胞生長因子（Keratinocyte growth factor，KGF）、EGF和其他因子促進組織再生，動物實驗證明HUC-MSC移植增加VEGF的釋放，刺激血管生成；③免疫調節：誘導巨噬細胞從促炎表型向抗炎表型分化，下調炎癥相關基因和降低促炎因子白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等誘導抗炎作用，促進組織修復，減少瘢痕增生；④抗纖維化活性：刺激與纖維化有關的細胞凋亡和HGF等分子的分泌，最終完成組織重塑。研究證明[23]，燒傷后靜脈輸注人臍帶間充質干細胞制備液后新生肉芽組織中EGF、VEGF水平顯著升高，可有效刺激血管內皮細胞的增殖，促進新生血管形成和局部損傷組織修復。

皮膚干細胞在傷口愈合中有重要作用，在生長因子及部分炎性介質（TNF-α、IL-1等）作用下通過相應信號通路對皮膚干細胞進行調節，增強創面愈合相關細胞遷移、血管及膠原蛋白等生成的能力。對于小而淺的燒傷創面采用直接噴入式SC替代傳代的表皮角質形成細胞加速傷口愈合。另有研究表明，對大鼠模型局部注射hSCs，通過減少炎癥、改善上皮形成和血管生成表現出更好的傷口閉合[24]。

其他干細胞技術，包括胚胎干細胞、脂肪干細胞ASC、誘導多能干細胞等逐漸被人們掌握[25]。其中，Shroff等評估了人胚胎干細胞治療對6例未愈合傷口的療效，結果表明所有患者的傷口在接受其治療后均已愈合。脂肪干細胞通過其分化內皮細胞和釋放VEGF的能力，觸發新血管形成并促進傷口愈合。人誘導多能干細胞來源間充質干細胞衍生的外泌體通過促進膠原蛋白的合成和血管生成加速了大鼠皮膚傷口的愈合。但這些技術的安全與可靠性，包括可能存在的致瘤性尚需進一步驗證。

2.2 外泌體引導的細胞重編程技術：巨噬細胞（Macrophages，Mφ）被認為是促進炎癥-增殖相變的關鍵參與者，激活的Mφ大致分為兩種主要亞型[26-27]，具有促炎特性的經典激活M1 Mφ和表現出抗炎和傷口愈合功能的選擇性激活M2 Mφ。

外泌體（Exosome，Exo）[28]是細胞衍生的納米囊泡，通過將特定的蛋白質、脂質、RNA等組合物轉移到受體細胞來介導細胞間通訊。由交替激活M2 Mφ離心得到的外泌體M2-Exo可以誘導M1 Mφ直接重編程為M2 Mφ，這是因為M2-Exo閾值濃度＞50 μg ml-1下經典激活的M1 Mφ表現出對M2-Exo高的細胞攝取率。M2-Exo攜帶具有各種傷口愈合因子的關鍵重編程因子，包括C-C基序趨化因子配體27（C-c motif drive factor ligand 27，CCL27）、CCL11、CCL24、CCL22、IL4、C-X-C基序趨化因子配體12（CXCL12）、bFGF和乳脂肪球-表皮生長因子8蛋白（Milk fat globules - epidermal growth factor 8 protein，MFG-E8）等，為M2-Exo引導的Mφ重編程在創面愈合應用中提供了價值。其中，IL-4、CXCL12和bFGF可通過增強血管生成和再上皮化來促進傷口愈合和修復；CCL11通過激活PI3K/Akt通路促進血管生成；CCL22和CCL24是直接參與M2-Exo引導的直接細胞重編程的關鍵分子；MFG-E8能夠促進M1到M2 Mφs的轉換，此外，據報道MFG-E8刺激的Mφs通過促進bFGF的表達和減弱促炎來加速傷口愈合。

交替激活的M2 Mφ主要通過其過載的外泌體細胞因子bFGF以旁分泌作用調節VEGF在血管內皮細胞的表達，且可利用偽足在發生血管發芽或融合附近扭曲內皮并彌合血管間隙，與內皮分支點共定位來促進內皮管形成[27]。交替激活的M2 Mφ也可以通過依賴MMP-2介導的蛋白水解來增強成纖維細胞的遷移能力，參與成纖維細胞的增殖和遷移。重編程的M2 Mφ恢復了產生MMP和VEGF蛋白的能力，類似選擇性激活的M2 Mφ。有動物實驗研究[29]，將M2-Exo直接皮下注射于小鼠的切除皮膚周圍，創面會有更多的肉芽組織和更厚的真皮層，表皮表面平坦。在此過程中，實時熒光成像顯示最大量的外泌體積聚在皮膚中，表明皮下注射的M2-Exo可提供足夠時間來誘導局部外泌體引導的巨噬細胞重編程。外泌體引導的 Mφs 表型轉換是M1和M2 Mφ之間的雙邊策略，它為治療促炎和抗炎免疫反應失衡相關的各種疾病提供了一種有前景的治療策略。

2.3 負壓技術（VSD）：VSD包含海綿敷料、生物膜及負壓吸引裝置，適宜的負壓值才有利于創面愈合。對創面的作用機制包括：①負壓下清除壞死組織、細菌等影響愈合的相關毒性物質[30]，且負壓作用下組織壓力增加致血管受壓和血管內流體速度增加，降低血管內靜水壓及更高的血流速度使細胞外液入血管，減輕創面水腫；②通過營造功能與皮膚類似的生物膜屏障，為創面提供局部微環境，有效隔離細菌侵入，減少交叉感染的發生[19]；③持續負壓使新鮮肉芽組織相互貼合，縮小創面腔隙；④負壓下對組織壓縮導致組織相對缺氧，引起的細胞微變形/微應變導致組織擴張效應及釋放生長因子，從而刺激局部新毛細血管網建立，改善創面微循環系統，促進肉芽組織生長[31-32]。布魯姆等[33]研究得出，與AMWT（晚期濕潤傷口療法）相比，NPWT（負壓傷口療法）使更少閉合時間中完成創面完全閉合的患者增加了14.3%。之前也有研究闡明開孔泡沫敷料在創面微機械變形中的作用，指在負壓下將組織吸入泡沫孔中時可拉伸細胞并促進細胞分裂，刺激肉芽組織形成。

2.4 富含血小板血漿（PRP）：PR是一種人血漿制劑，將外周靜脈血經過離心處理后可得到血小板濃縮液[34]。它是信號分子的天然來源，當其中的血小板被激活時會脫顆粒并釋放超生理量的細胞生長因子（VEGF、FGF、PDGF等），改變細胞周圍微環境，刺激新血管的生成、細胞募集與生長[35]。在損傷部位注射濃縮血小板后釋放許多生物活性因子（細胞生長因子、溶酶體）和負責啟動止血級聯反應的黏附蛋白，以旁分泌、自分泌等機制發生一個復雜的凝血過程，包括血小板活化和聚集、致密α-顆粒內容物釋放、纖維蛋白原（由血小板釋放或游離在血漿中）聚合成纖維蛋白網，從而促進新結締組織合成和血運重建。同時PRP血漿可以在傷口局部黏附，提高局部生長因子濃度，促進傷口愈合。有研究表明[36]，透明質酸（Hyaluronic acid，HA）可誘導細胞間黏附、細胞遷移和細胞基質黏附，有助于許多細胞進入傷口部位及ECM定向，故HA與PRP聯合使用可作為PRP支架來改善愈合、加速重塑。Hosseini Mansoub N等[37]研究證明了在糖尿病大鼠的熱創傷口中應用PRP和/或角質形成細胞樣細胞（Keratinoid cells，KLC）會導致EGF、VEGF、bFGF等生長因子的表達譜增強，特別是PRP和KLC結合在一起時這種增強作用更加顯著，且PRP同種異體使用被證明是有用的。

3" 小結

基于血管新生在非淺表燒傷創面愈合過程中的積極作用，我們發掘出生物技術治療、藥物治療及物理治療。相信隨著科技醫療的不斷進步，未來還會有更多新型的治療手段被應用于臨床實踐與研究，非淺表燒傷的治療體系也會更加完善，從而有效推動和解決各類創面修復的研究與發展。

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[收稿日期]2023-01-13

本文引用格式：李亞峰，趙雨晨，張寶林.血管新生在非淺表燒傷愈合中的研究進展[J].中國美容醫學，2025，34（2）：180-184.