雙膦酸鹽類藥物治療慢性非細菌性骨髓炎的療效評價與分析

[摘要] 目的 評價雙膦酸鹽類藥物在慢性非細菌性骨髓炎治療中的有效性和安全性，分析影響療效的藥物因素，以期為臨床治療提供參考依據并進一步推動臨床合理用藥。方法 檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane、ISI Web of Knowledge、中國知網、維普以及萬方數據庫中關于雙膦酸鹽類藥物治療慢性非細菌性骨髓炎的臨床研究，并進行文獻分析。結果 檢索到雙膦酸鹽類藥物治療慢性非細菌性骨髓炎的臨床研究病例共489例，臨床表現平均完全緩解率為80.37%，實驗室檢查平均完全緩解率為80.56%，影像學檢查平均完全緩解率為79.22%。除奧帕膦酸鈉外，利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉及唑來膦酸鈉6 種雙膦酸鹽均展現了較好的療效，平均完全緩解率分別為100%、100%、81.64%、87.50%、69.23%及69.23%。在帕米膦酸鈉組中，給藥劑量0.5～1 mg/kg （單次最大劑量≤60 mg） 亞組、給藥頻率每3 月1 次亞組平均完全緩解率均優于其他亞組。結論 雙膦酸鹽類藥物可用于治療慢性非細菌性骨髓炎，其療效受到不同藥物類型、給藥劑量及給藥頻率的影響。帕米膦酸鈉的最佳給藥劑量及給藥頻率分別為0.5～1 mg/kg （單次最大劑量≤60 mg）、每3 月1 次。

[關鍵詞] 雙膦酸鹽； 慢性非細菌性骨髓炎； 療效； 藥物因素

[中圖分類號] R782.3 [文獻標志碼] A [doi] 10.7518/hxkq.2024.2024241

慢性非細菌性骨髓炎（chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO），又稱Garré 骨髓炎、原發性骨髓炎、下頜骨彌漫性硬化性骨髓炎，是一種起病于兒童及青少年的自身炎癥性骨病，其中慢性復發性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO） 是較為嚴重的類型[1-2]。CNO的病因尚不清楚，病程特征主要表現為骨骼反復疼痛、腫脹以及受累骨骼骨破壞，嚴重者可見脊椎或下頜骨畸形，臨床治療以緩解腫痛癥狀、促進骨骼愈合、避免骨骼畸形及減少復發次數為目標[3]。

國際上CNO的診療缺乏統一標準，目前仍以排除性診斷和經驗性用藥為主[4]。一線治療藥物主要為非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatorydrugs，NSAIDs），二線治療藥物則包括雙膦酸鹽（bisphosphonate，BP）、糖皮質激素、抗風濕類藥物等多種藥物。研究[5-6]發現NSAIDs 僅能有限改善CNO的早期疼痛癥狀，無法阻止炎癥的發展，治療病損累及脊椎或關節的CNO 患者時有效率低，通常需要使用二線治療藥物。

近年來，BP 因治療CNO起效快、復發率低等優點成為最受臨床關注的二線治療藥物。然而，BP 治療CNO 的臨床研究均為超說明書用藥，前期關于療效的證據是基于專家共識及相對數量較少的病例研究，BP 的類型、給藥劑量、持續時間和監測指標無統一標準，其療效缺乏系統性的評價與分析。因此，本文分別從臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及不良反應4 個方面對BP 治療CNO的有效性及安全性進行回顧性研究，分析BP的不同藥物品種、給藥劑量、給藥頻率對療效的影響，以期為臨床治療提供參考依據并進一步推動臨床合理用藥。

1 材料和方法

1.1 材料來源

Cochrane、ISI Web of Knowledge、中國知網、維普以及萬方數據庫，檢索時限截至2023年9月。檢索方式采取主題詞（慢性非細菌性骨髓炎、下頜骨彌散性硬化性骨髓炎、慢性復發性多灶性骨髓炎、原發性慢性骨髓炎、雙膦酸鹽） 和自由詞相結合。

1.2 排除標準

1） 診斷不明確、綜述性或實驗性（體外或動物） 的研究； 2） BP 聯合其他相關藥物（如NSAIDs、糖皮質激素類、抗風濕類藥物） 治療的研究；3） BP 類型、給藥劑量及給藥頻率資料不完整的研究；4） 其他骨髓炎的研究，如急性或化膿性骨髓炎、骨放射性壞死、藥物相關骨壞死或滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨髓炎綜合征。

1.3 治療效果評價標準

參照兒童關節炎和風濕病研究聯盟（childhoodarthritis and rheumatology research alliance，CARRA） 對CNO治療效果評價的標準進行定義。1） 臨床癥狀完全緩解：臨床已知骨痛改善，無新的炎癥性骨痛；2） 實驗室檢查完全緩解：C 反應蛋白及紅細胞沉降率正常；3） 影像學檢查完全緩解：CT、X 線或磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI） 檢查病灶改善、數量減少，無新發病灶。

1.4 數據提取

2 名研究人員分別參照“1.2 排除標準”篩選文獻，收集BP 類型、給藥劑量、給藥頻率、不良反應及治療效果等數據，并按治療效果評價標準對治療反應進行評價。研究人員對所有提取的數據進行交叉檢查，討論解決問題直至達成統一。

1.5 統計分析

采用Excel 2019 軟件對數據進行描述統計，計算完全緩解率、平均完全緩解率及不良反應發生率。

2 結果

2.1 整體有效性及安全性評價

本文共納入43 項研究[7-49]， 有效病例489 例（表1）。其中，臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查分別統計了489 例、463 例及486 例，完全緩解率為0～100%， 平均完全緩解率分別為80.37%、80.56%及79.22%。此外，153 例病例發生BP 相關藥物不良反應，不良反應發生率為31.29%。其中，流感樣癥狀為111 例，占72.55%；低鈣血癥、低鉀血癥共33 例，占21.57%。

2.2 藥物因素對療效的影響

2.2.1 藥物品種

本研究分別統計了帕米膦酸鈉組、阿侖膦酸鈉組、唑來膦酸鈉組、奈立膦酸鈉組、伊班膦酸鈉組、利塞膦酸鈉組及奧帕膦酸鈉組治療CNO的療效，結果顯示：前6 組均優于奧帕膦酸鈉組，后者平均完全緩解率為0；其中，帕米膦酸鈉組臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查各納入414 例、391 例及411 例，平均完全緩解率分別為81.64%、81.33% 及80.29%； 阿侖膦酸鈉組、唑來膦酸鈉組、奈立膦酸鈉組、伊班膦酸鈉組及利塞膦酸鈉組分別納入8 例、39 例、13 例、11 例及1 例，平均完全緩解率分別為87.50%、69.23%、69.23%、100%及100%（表2）。

2.2.2 給藥劑量及給藥頻率

不同品種BP 的給藥劑量、給藥頻率有所不同，本文分別對上述7 種BP 的給藥劑量及給藥頻率進行了統計分析（表3）。帕米膦酸鈉組統計了給藥劑量為15～60 mg 和0.5～1.5 mg/kg （單次最大劑量≤60 mg），給藥頻率為單次、每6 月1 療程（每療程給藥方案：每日1 次，連續3 日；下同）、每3 月1 次、每3 月1 療程、每月1 次及每月1 療程共15 種治療CNO方案的療效，結果顯示：排除單個病例外，給藥劑量0.5～1 mg/kg （單次最大劑量≤60 mg） 亞組及給藥頻率每3 月1 次亞組平均完全緩解率均優于其他亞組。其中，給藥劑量為0.5～1 mg/kg 時，每3 月1 療程亞組平均完全緩解率低于每6 月1 療程亞組；給藥劑量為1 mg/kg 時，每3 月1 療程亞組及每月1 療程亞組的平均完全緩解率分別低于每3 月1 次亞組、每月1 次亞組；給藥頻率為每月1 療程時，給藥劑量1 mg/kg 亞組平均完全緩解率為75.58%，低于30～60 mg 亞組；給藥頻率為每3 月1 療程或每月1 次時，0.5～1 mg/kg 亞組與給藥劑量1 mg/kg 亞組平均完全緩解率無明顯差異。

此外，本研究統計了阿侖膦酸鈉組給藥劑量為10～70 mg、1 mg/kg 及1.5 mg/kg，給藥頻率為單次、每日1 次及每周1 次共6 種治療CNO方案的療效，結果顯示：70 mg 每周1 次亞組平均完全緩解率最低，其他亞組均為100%。唑來膦酸鈉組和奈立膦酸鈉組治療CNO 的方案中，前者0.09 mg/kg每月1 次亞組、0.025 mg/kg 每3 月1 次亞組平均完全緩解率分別為65.52%、80%；后者100 mg 每日1 次亞組平均完全緩解率為100%，優于2 mg/kg 每3 月1 次亞組；伊班膦酸鈉組、利塞膦酸鈉組及奧帕膦酸鈉組治療CNO 時均僅納入單種治療方案，平均完全緩解率分別為100%、100%及0 （表4）。

3 討論

BP 是一類能與骨質中的羥磷灰石特異性結合，降低破骨細胞活性，從而誘導長期骨吸收抑制的藥物。國內外除日本批準帕米膦酸鈉用于治療兒童患者成骨不全外，BP 主要獲批用于成人患者骨質疏松癥、變形性骨炎（Paget’s 病） 及惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛等疾病的治療（表5）。根據R2 側鏈是否含氮原子，BP 可以分為非含氮類雙膦酸鹽和含氮類雙膦酸鹽。與依替膦酸鈉、氯膦酸鈉為代表的非含氮類雙膦酸鹽相比，含氮類雙膦酸鹽骨親和力強、作用時間長、相對效價高[50]。本研究納入的7 種BP 均屬于含氮類雙膦酸鹽，治療CNO的整體有效性及安全性高，臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查的平均完全緩解率為80.05%， 高于前期Georgaki 等[51] 報道的67%。此外，治療期間的不良反應主要為發熱、肌肉酸痛、頭痛、惡心、乏力等急性期反應或流感樣綜合征，對癥處理后痊愈，對原發疾病的治療無明顯影響，未見雙膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）等嚴重不良反應的發生。

3.1 藥物品種對療效的影響

BP 品種差異對療效的影響主要體現在藥物效能和生物利用度兩方面。帕米膦酸鈉是唯一一個獲批用于治療兒童患者的BP，在兒童患者中展現了良好的耐受性和長期安全性；其效能比氯膦酸鈉強10 倍，對疼痛緩解效果明顯且起效快，通常治療后72 h 內頜骨疼痛消失，后者3～5 d 才能產生止痛作用[27]。其次，帕米膦酸鈉在發揮較強抑制骨質再吸收作用的劑量下誘發骨礦化缺陷的風險低。因此，帕米膦酸鈉也成為CNO治療中應用最早、最多的BP，共涉及33 項研究，平均完全緩解率81.09%。與帕米膦酸鈉相比，阿侖膦酸鈉緩解疼痛起效更快且不抑制骨礦化，亦有研究[27，45]表明該藥物每周口服可用于治療兒童成骨不全。其藥物效能比帕米膦酸鈉強10 倍，這可能是其平均完全緩解率優于帕米膦酸鈉的主要原因。

此外，由于大部分BP 生物利用度低，為達到理想治療效果，往往通過增加給藥劑量、給藥頻率等途徑達到所需的有效血藥濃度。前期研究發現腫瘤患者中BRONJ 發生風險的大小與長期大劑量靜脈使用含氮類雙膦酸鹽有相關性，因此，選擇生物利用度高、藥物效能高的含氮雙膦酸鹽或許可以獲得更佳治療效果[29]。Wright 等[34]選擇了最新一代口服BP 利塞膦酸鈉治療CNO，該藥物的效能、生物利用度均優于阿侖膦酸鈉，其平均完全緩解率為100%。然而，由于隨訪時間有限，其持續效應還待進一步研究。Otto 等[30]則選擇了效能及生物利用度更高、腎毒性及BRONJ 等不良反應風險更小的伊班膦酸鈉進行治療，平均完全緩解解率為100%。伊班膦酸鈉給藥后，48～72 h 內達到鎮痛作用且持續數月，其藥代動力學及藥效學特征可以解釋該藥物治療后疼痛緩解時間更長的原因。BP 不能在體內代謝，也不能被腎臟清除，但能迅速且優先被骨吸收。靜脈給藥后，伊班膦酸鈉的血漿半衰期為10～60 h，約50%給藥劑量可以與骨中羥磷灰石結合，隨后被破骨細胞釋放，導致相應破骨細胞凋亡。BP 在骨中半衰期較長（約10 年），多次輸注可以在骨中蓄積，隨著輸注次數增加，患者疼痛水平降低且無痛期延長。

目前直接比較不同BP 治療CNO的有效性和安全性的研究十分有限。van de Meent 等[33]研究發現使用帕米膦酸鈉和唑來膦酸鈉治療的患者無需長期給藥即展現了較好的療效，而使用奧帕膦酸鈉治療的患者需要長期口服或者聯合口服利塞膦酸鈉才能有效控制癥狀，推測這也可能是奧帕膦酸鈉至今尚未在任何國家上市的原因之一。唑來膦酸鈉是目前抗骨吸收作用最強的BP，因此CARRA已達成推薦帕米膦酸鈉和唑來膦酸鈉用于CNO兒童患者治療的共識[52]。González Vázquez 等[48]則從臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及不良反應4 個方面進一步對比了唑來膦酸鈉和帕米膦酸鈉治療的安全性和有效性。結果發現唑來膦酸鈉組的平均完全緩解率高、中位復發率低及流感樣綜合征比例低。然而，本研究納入的33 項帕米膦酸鈉及2 項唑來膦酸鈉的研究結果與上述結果相反，推測可能與不同方案中給藥劑量、給藥頻率差異較大有關。奈立膦酸鈉僅在意大利上市用于治療成骨不全和Paget’s 病，臨床關于其治療CNO的研究較少。Pastore 等[38]對比了奈立膦酸鈉和帕米膦酸鈉治療CNO兒童患者的療效，11 例經奈立膦酸鈉治療的患者7 例完全緩解，而10 例經帕米膦酸鈉治療的患者8 例完全緩解。與前期結果一致，綜合3 項[7，19]關于奈立膦酸鈉研究的治療情況分析，奈立膦酸鈉的平均完全緩解率為69.23%，低于帕米膦酸鈉。

3.2 給藥劑量及頻率對療效的影響

各BP 治療CNO 的給藥劑量、給藥頻率尚未形成共識，現有的臨床研究主要參考國內外獲批治療其他骨疾病的給藥方案（表5）。各BP 的給藥劑量及給藥頻率均未超出說明書治療其他骨疾病規定的治療范圍，發生BRONJ 等嚴重不良反應的風險低。帕米膦酸鈉骨親和力強，在一線藥物治療CNO無效的情況下，部分患者單次給藥即可有效，癥狀反復發作的CNO患者單次給藥無效后常采用連續給藥的方式。本研究發現帕米膦酸鈉治療CNO的最佳給藥劑量、給藥頻率分別為0.5～1 mg/kg （單次最大劑量≤60 mg）、每3 月1 次。當給藥頻率相同時，給藥劑量高者療效較好，其原因在于給藥劑量高者更易達到有效血藥濃度從而發揮治療作用。其次，首次劑量是否減半對療效無明顯影響，由于流感樣綜合征常發生于首次給藥時且與劑量大小相關，因而首劑量減半的給藥方案更優。當給藥劑量相同時，帕米膦酸鈉每療程給藥間隔時間越長、每療程給藥次數越少，療效越好。其原因在于帕米膦酸鈉在骨中半衰期長且有蓄積作用，連續給藥達到有效血藥濃度后，間隔較長時間、減少給藥次數也可以維持穩定的有效血藥濃度達到治療效果，總劑量減少也可以進一步減少不良反應的發生。因此，為了達到療效最佳、不良反應最小的治療效果，亦有研究[21]建議以癥狀復發率為關鍵指標測定帕米膦酸鈉治療CNO的最小有效劑量、給藥頻率及理想持續時間，按需給藥、動態調整治療方案。

3.3 局限性

盡管BP 是目前較為認可的CNO二線治療藥物且展現了良好的療效，但相關研究仍存在一定的局限性。BP 治療CNO的結局指標如臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查，其完全緩解所需治療時間、次數均不一致。以臨床癥狀為結局指標，治療次數少但易反復發作，以影像學檢查為指標，治療次數多且不良反應發生風險高，因此以何種指標作為治療終點尚未形成統一標準。其次，BP治療CNO屬于超說明書用藥，尚無隨機對照試驗研究何種治療方案療效最佳。此外，由于受限于患者年齡、醫生偏好及藥物可及性等因素影響，治療方案中BP 藥物品種各異，其相應的給藥劑量和給藥頻率不同常導致療效差異較大。在本研究中，除帕米膦酸鈉外，其余BP 的給藥方案中均為單種給藥劑量、給藥頻率或單個病例，暫時無法系統比較對療效的影響。因此，為了促進CNO合理用藥研究，提高CNO疾病的整體治療水平，未來還需要開展大樣本、多中心的臨床研究來進一步探索和驗證藥物因素對BP 治療CNO 療效的影響，制訂標準化治療參數。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

[參考文獻]

[1] Navallas M， Inarejos Clemente EJ， Iglesias E， et al. Autoinflammatorydiseases in childhood， part 1： monogenicsyndromes[J]. Pediatr Radiol， 2020， 50（3）： 415-430.

[2] Gaal A， Basiaga ML， Zhao Y， et al. Pediatric chronicnonbacterial osteomyelitis of the mandible： Seattle Children’sHospital 22-patient experience[J]. Pediatr RheumatolOnline J， 2020， 18（1）： 4.

[3] 張祥洪， 朱娜， 彭偉秋， 等. 慢性復發性多病灶性骨髓炎的研究進展[J]. 實用骨科雜志， 2019， 25（4）： 343-347.

Zhang XH， Zhu N， Peng WQ， et al. Advances in researchon chronic recurrent multifocal osteomyelitis[J].J Pract Orthop， 2019， 25（4）： 343-347.

[4] Zhao Y， Ferguson PJ. Chronic non-bacterial osteomyelitisand autoinflammatory bone diseases[J]. Clin Immunol，2020， 216： 108458.

[5] Costa-Reis P， Sullivan KE. Chronic recurrent multifocalosteomyelitis[J]. J Clin Immunol， 2013， 33（6）： 1043-1056.

[6] Borzutzky A， Stern S， Reiff A， et al. Pediatric chronicnonbacterial osteomyelitis[J]. Pediatrics， 2012， 130（5）：e1190-e1197.

[7] Angelo F， Giovanni A， Enrico B， et al. A case of adultchronic recurrent multifocal osteomyelitis successfullytreated with neridronate[J]. Clin Cases Miner Bon， 2019，16（1）： 75-79.

[8] Hirano D， Chiba K， Yamada S， et al. Oral alendronate inpediatric chronic recurrent multifocal osteomyelitis[J].Pediatr Int， 2017， 59（4）： 506-508.

[9] Su?ko J， Ebisz M， Bień S， et al. Treatment of chronic recurrentmultifocal osteomyelitis with bisphosphonates inchildren[J]. Joint Bone Spine， 2019， 86（6）： 783-788.

[10] Tronconi E， Miniaci A， Baldazzi M， et al. Biologic treatmentfor chronic recurrent multifocal osteomyelitis： reportof four cases and review of the literature[J]. RheumatolInt， 2018， 38（1）： 153-160.

[11] Juszczak B， Su?ko J. Patient-reported effectiveness andsafety of Pamidronate in NSAIDs-refractory chronic recurrentmultifocal osteomyelitis in children[J]. RheumatolInt， 2022， 42（4）： 699-706.

[12] Shin J， Kim KH. Bisphosphonate treatment for chronicrecurrent multifocal osteomyelitis in an adolescent[J]. JRheum Dis， 2016， 23（4）： 271.

[13] Opala A， Hofman J， Hutny M， et al. A successful bisphosphonatesmonotherapy in spinal form of paediatricchronic recurrent multifocal osteomyelitis （CRMO） —case report[J]. Metabolites， 2023， 13（3）： 344.

[14] Compeyrot-Lacassagne S， Rosenberg AM， Babyn P， etal. Pamidronate treatment of chronic noninfectious inflammatorylesions of the mandible in children[J]. JRheumatol， 2007， 34（7）： 1585-1589.

[15] Simm PJ， Allen RC， Zacharin MR. Bisphosphonate treatmentin chronic recurrent multifocal osteomyelitis[J]. JPediatr， 2008， 152（4）： 571-575.

[16] Ferraria N， Marques JG， Ramos F， et al. Osteomielitecrónica multifocal recorrente： série de quatro casos clínicostratados com bifosfonatos[J]. Acta Reumatol Port，2014， 39： 38-45.

[17] Hospach T， Langendoerfer M， von Kalle T， et al. Spinalinvolvement in chronic recurrent multifocal osteomyelitis（CRMO） in childhood and effect of pamidronate[J].Eur J Pediatr， 2010， 169（9）： 1105-1111.

[18] Gleeson H， Wiltshire E， Briody J， et al. Childhood chronicrecurrent multifocal osteomyelitis： pamidronate therapydecreases pain and improves vertebral shape[J]. JRheumatol， 2008， 35（4）： 707-712.

[19] De Cunto A， Maschio M， Lepore L， et al. A case ofchronic recurrent multifocal osteomyelitis successfullytreated with neridronate[J]. J Pediatr， 2009， 154（1）： 154-155.

[20] Rao AP， Mallya PP， Ranjani S， et al. Chronic recurrentmultifocal osteomyelitis-a case series from India[J]. IndianJ Orthop， 2018， 52（6）： 672-677.

[21] Miettunen PM， Wei X， Kaura D， et al. Dramatic pain reliefand resolution of bone inflammation following pamidronatein 9 pediatric patients with persistent chronic recurrentmultifocal osteomyelitis （CRMO） [J]. PediatrRheumatol Online J， 2009， 7： 2.

[22] Al Hajry M， Al Jumaah S， Almayouf SM. Chronic recurrentmultifocal osteomyelitis： a first report from SaudiArabia[J]. Ann Saudi Med， 2012， 32（6）： 611-614.

[23] Hong CW， Hsiao EC， Horvai AE， et al. Chronic recurrentmultifocal osteomyelitis with an atypical presentationin an adult man[J]. Skeletal Radiol， 2015， 44（9）：1359-1364.

[24] Habibi S， Thompson E， Thyagarajan MS， et al. Unusualpresentation of spinal involvement in a child with chronicrecurrent multifocal osteomyelitis[J]. Int J RheumDis， 2013， 16（4）： 477-479.

[25] van de Meent MM， Meshkini H， Fiocco M， et al. Conservativetreatment of children with chronic diffuse sclerosingosteomyelitis/tendoperiostitis of the mandible[J]. JCraniomaxillofac Surg， 2017， 45（12）： 1938-1943.

[26] Urade M， Noguchi K， Takaoka K， et al. Diffuse sclerosingosteomyelitis of the mandible successfully treatedwith pamidronate： a long-term follow-up report[J]. OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol， 2012， 114（4）：e9-e12.

[27] Hino S， Murase R， Terakado N， et al. Response of diffusesclerosing osteomyelitis of the mandible to alendronate：follow-up study by 99mTc scintigraphy[J]. Int JOral Maxillofac Surg， 2005， 34（5）： 576-578.

[28] Soubrier M， Dubost JJ， Ristori JM， et al. Pamidronate inthe treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis of themandible[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod， 2001， 92（6）： 637-640.

[29] Kuijpers SC， de Jong E， Hamdy NA， et al. Initial resultsof the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitis ofthe mandible with bisphosphonates[J]. J CraniomaxillofacSurg， 2011， 39（1）： 65-68.

[30] Otto S， Troeltzsch M， Burian E， et al. Ibandronate treatmentof diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible：pain relief and insight into pathogenesis[J]. J CraniomaxillofacSurg， 2015， 43（9）： 1837-1842.

[31] Miettunen P， Rice A， Wei XC， et al. Succesful treatmentof diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible/mandibularchronic non-bacterial osteitis with intravenouspamidronate： resolution of pain and radiographic boneinflammation with improved cosmetic appearance—acase study[J]. Pediatr Rheumatol， 2014， 12（S1）： P141.

[32] Yamazaki Y， Satoh C， Ishikawa M， et al. Remarkable responseof juvenile diffuse sclerosing osteomyelitis ofmandible to pamidronate[J]. Oral Surg Oral Med OralPathol Oral Radiol Endod， 2007， 104（1）： 67-71.

[33] van de Meent MM， Appelman-Dijkstra NM， Wetselaar-Glas MJM， et al. Bisphosphonate therapy in chronic dif‐fuse sclerosing osteomyelitis/tendoperiostitis of the mandible：retrospective case series[J]. J CraniomaxillofacSurg， 2022， 50（7）： 599-604.

[34] Wright SA， Millar AM， Coward SM， et al. Chronic diffusesclerosing osteomyelitis treated with risedronate[J].J Rheumatol， 2005， 32（7）： 1376-1378.

[35] Li XL， Jia KK， An JG， et al. Application of pamidronatedisodium for the treatment of diffuse sclerosing osteomyelitisof the mandible： a clinical study[J]. Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol， 2020， 130（6）： 616-624.

[36] Roderick M， Shah R， Finn A， et al. Efficacy of pamidronatetherapy in children with chronic non-bacterial osteitis：disease activity assessment by whole body magneticresonance imaging[J]. Rheumatology （Oxford）， 2014， 53（11）： 1973-1976.

[37] Hofmann C， Wurm M， Schwarz T， et al. A standardizedclinical and radiological follow-up of patients with chronicnon-bacterial osteomyelitis treated with pamidronate[J]. Clin Exp Rheumatol， 2014， 32（4）： 604-609.

[38] Pastore S， Ferrara G， Monasta L， et al. Chronic nonbacterialosteomyelitis may be associated with renal diseaseand bisphosphonates are a good option for the majorityof patients[J]. Acta Paediatr， 2016， 105（7）： e328-e333.

[39] Schnabel A， Nashawi M， Anderson C， et al. TNF-inhibitorsor bisphosphonates in chronic nonbacterial osteomyelitis？Results of an international retrospective multicenterstudy[J]. Clin Immunol， 2022， 238： 109018.

[40] Schnabel A， Range U， Hahn G， et al. Treatment responseand longterm outcomes in children with chronic nonbacterialosteomyelitis[J]. J Rheumatol， 2017， 44（7）： 1058-1065.

[41] Kostik MM， Kopchak OL， Maletin AS， et al. The peculiaritiesand treatment outcomes of the spinal form ofchronic non-bacterial osteomyelitis in children： a retrospectivecohort study[J]. Rheumatol Int， 2020， 40（1）：97-105.

[42] Ekici Tekin Z， Güllero?lu NB， ?elikel E， et al. Chronicnon-bacterial osteomyelitis in children： outcomes， qualityof life[J]. Pediatr Int， 2022， 64（1）： e15351.

[43] Andreasen CM， Klicman RF， Herlin T， et al. Standardizedreporting and quantification of whole-body MRIfindings in children with chronic non-bacterial osteomyelitistreated with pamidronate[J]. Pediatr RheumatolOnline J， 2022， 20（1）： 85.

[44] Andreasen CM， Jurik AG， Glerup MB， et al. Responseto early-onset pamidronate treatment in chronic nonbacterialosteomyelitis： a retrospective single-center study[J]. J Rheumatol， 2019， 46（11）： 1515-1523.

[45] Yang X， Zhou K， Shang W， et al. Oral administration ofalendronate and vitamin D3 for the treatment of chronicnon-bacterial osteomyelitis of the jaw[J]. Int J Oral MaxillofacSurg， 2020， 49（12）： 1595-1598.

[46] Kozlova AL， Burlakov VI， Nesterenko ZA， et al. Chronicnonbacterial osteomyelitis： single center experience[J]. Oncol Immunop， 2020， 19（suppl 4）： 76-84.

[47] Miettunen P， Stephenson C， Stephenson S， et al. thu0545a prospective outcome of all 17 consecutive pediatric patientswith chronic nonbacterial osteomyelitis treatedwith intravenous pamidronate and followed at a singlecenter over 15 years[C]//Poster Presentations. BMJ PublishingGroup Ltd and European League Against Rheumatism，2019， 3： 563-564.

[48] González Vázquez E， Martín Pedraz L， Galindo ZavalaR， et al. Is zoledronate a safe and effective treatment optionin chronic nonbacterial osteomyelitis[J]. An Pediatr（Engl Ed）， 2023， 98（2）： 142-145.

[49] Panwar J， Tolend M， Lim L， et al. Whole-body MRIquantification for assessment of bone lesions in chronicnonbacterial osteomyelitis patients treated with pamidronate：a prevalence， reproducibility， and responsivenessstudy[J]. J Rheumatol， 2021， 48（5）： 751-759.

[50] 王歡， 宋純理. 雙膦酸鹽的藥學特點與臨床應用[J]. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志， 2023， 16（3）： 281-289.

Wang H， Song CL. Pharmaceutical characteristics andclinical application of bisphosphonates[J]. Chin J OsteoporosBone Miner Res， 2023， 16（3）： 281-289.

[51] Georgaki M， Delli K， Paschalidi P， et al. Chronic osteomyelitiswith proliferative periostitis of the mandible ina child： report of a case managed by immunosuppressivetreatment[J]. Pediatr Infect Dis J， 2022， 41（1）： e10-e15.

[52] Zhao Y， Wu EY， Oliver MS， et al. Consensus treatmentplans for chronic nonbacterial osteomyelitis refractory tononsteroidal anti-inflammatory drugs and/or with activespinal lesions[J]. Arthritis Care Res （Hoboken）， 2018， 70（8）： 1228-1237.

（本文編輯 洪瀟）

[基金項目] 四川大學華西口腔醫院探索與研發項目（RD-01-2023-09）