415例原發性肝癌中醫證候分布規律及影響因素分析

摘要： 目的 探討原發性肝癌中醫證候的影響因素，為肝癌中醫辨證及標準化治療提供理論參考。方法 選取2019年1月—2023年12月山西省中醫藥研究院收治的經病理或臨床診斷為原發性肝癌的415例患者，對其進行中醫辨證分型。計數資料組間比較采用χ 2 檢驗。運用無序多分類Logistic回歸模型探究肝癌中醫證候的影響因素。結果 415例原發性肝癌患者首發癥狀以肝區疼痛（31. 81%）、腹脹（25. 30%）、腹痛（15. 18%）、乏力（13. 98%）為常見。主要臨床癥狀表現為納差（70. 84%）、乏力（69. 16%）、肝區疼痛（67. 47%）、眠差（59. 04%）、腹脹（53. 01%）、便秘（52. 53%）等。中醫證候在不同性別、病程、臨床分期、Child-Pugh分級、是否有肝內轉移及肝外轉移、是否接受過經導管動脈化療栓塞（TACE）及射頻消融治療分組中的分布差異均有統計學意義（P值均lt;0. 05）。Logistic回歸分析結果顯示：性別為男性是濕熱蘊結證（OR=2. 036，P=0. 048）與脾腎陽虛證（OR=5. 240，Plt;0. 001）的危險因素；病程lt;1年為濕熱蘊結證（OR=2. 837，P=0. 004）、氣滯血瘀證（OR=2. 317，P=0. 021）的危險因素，但為脾腎陽虛證（OR=0. 385，P=0. 005）的保護因素；Child-Pugh A/B 級為肝腎陰虛證（OR=0. 079，Plt;0. 001）的保護因素；肝內轉移為肝腎陰虛證（OR=5. 117，P=0. 003）、脾腎陽虛證（OR=3. 303，P=0. 010）的危險因素；接受經肝動脈化療栓塞術治療是肝腎陰虛證（OR=0. 171，Plt;0. 001）、脾腎陽虛證（OR=0. 138，Plt;0. 001）的保護因素；接受射頻消融治療是濕熱蘊結證（OR=4. 408，Plt;0. 001）與肝腎陰虛證（OR=32. 036，Plt;0. 001）的危險因素。結論 性別、病程、Child-Pugh分級、肝內轉移、經肝動脈化療栓塞術、射頻消融是影響肝癌中醫證候的主要因素。

關鍵詞： 肝腫瘤； 證候； 影響因素分析

基金項目： 第四屆國醫大師傳承工作室（國中醫藥辦人教函2022 245號1123-04）；國家中醫藥傳承創新中心的建設（202203）；山西省自然科學基金面上項目（202103021224437）；山西省中醫臨床醫學研究中心（培育）（晉科社發〔2019〕61號）；山西省衛健委山西省醫學科技創新團隊項目（2020TD04）

The distribution pattern of traditional Chinese medicine syndromes and influencing factors for primary livercancer： An analysis of 415 cases

SHI Zhiyao 1 ，FAN Xiaofei 2 ，GAO Yu 2 ，REN Shaojian 2 ，WU Shiyu 1 ，WANG Xixing 2

1. The First Clinical College of Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan 030024， China；2. Shanxi Institute of TraditionalChinese Medicine， Taiyuan 030012， China

Corresponding author： WANG Xixing， wangxx315@163.com （ORCID： 0000-0003-2444-7248）

Abstract： Objective To investigate the influencing factors for traditional Chinese medicine （TCM） syndromes of primary livercancer， and to provide a theoretical basis for the TCM syndrome differentiation and standardized treatment of liver cancer.Methods TCM syndrome differentiation was performed for 415 patients who were admitted to Shanxi Institute of TraditionalChinese Medicine and were diagnosed with primary liver cancer based on pathological or clinical examinations from January 2019 toDecember 2023. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups， and the unordered polytomouslogistic regression model was used to investigate the influencing factors for TCM syndromes of liver cancer. Results The commoninitial symptoms of the 415 patients with primary liver cancer included pain in the liver area （31.81%）， abdominal distension（25.30%）， abdominal pain （15.18%）， and weakness （13.98%）， and the main clinical symptoms included poor appetite （70.84%），fatigue （69.16%）， pain in the liver area （67.47%）， poor sleep （59.04%）， abdominal distension （53.01%）， and constipation（52.53%）. There were significant differences in TCM syndromes between patients with different sexes， courses of the disease，clinical stages， Child-Pugh classes， presence or absence of intrahepatic and extrahepatic metastasis， and presence or absence oftranscatheter arterial chemoembolization （TACE） and radiofrequency ablation （all Plt;0.05）. The logistic regression analysisshowed that male sex was a risk factor for damp-heat accumulation （odds ratio ［OR］=2.036， P=0.048） and the syndrome of spleen-kidney Yang deficiency （OR=5.240， Plt;0.001）； a course of disease oflt;1 year was a risk factor for damp-heat accumulation （OR=2.837， P=0.004） and syndrome of Qi stagnation and blood stasis （OR=2.317， P=0.021）， but it was a protective factor againstsyndrome of spleen-kidney Yang deficiency （OR=0.385， P=0.005）； Child-Pugh class A/B was a protective factor against liver-kidney Yin deficiency （OR=0.079， Plt;0.001）； intrahepatic metastasis was a risk factor for liver-kidney Yin deficiency （OR=5.117， P=0.003） and syndrome of spleen-kidney Yang deficiency （OR=3.303， P=0.010）； TACE was a protective factor againstliver-kidney Yin deficiency （OR=0.171， Plt;0.001） and syndrome of spleen-kidney Yang deficiency （OR=0.138， Plt;0.001）；radiofrequency ablation was a risk factor for damp-heat accumulation （OR=4.408， Plt;0.001） and liver-kidney Yin deficiency （OR=32.036， Plt;0.001）. Conclusion Sex， course of disease， Child-Pugh class， intrahepatic metastasis， TACE， and radiofrequencyablation are the main influencing factors for TCM syndromes of liver cancer.

Key words： Liver Neoplasms； Symptom Complex； Root Cause Analysis

Research funding： The Fourth National Medical Master Inheritance Workshop （2022 245 No. 1123-04）； Construction of theNational TCM Inheritance and Innovation Center （202203）； General Project of Natural Science Foundation of Shanxi Province（202103021224437）； Shanxi Provincial Clinical Medical Research Center of Traditional Chinese Medicine （Cultivation） （JinKeShe［2019］ No. 61）； Shanxi Provincial Medical Science and Technology Innovation Team Project of Shanxi Provincial Health Commission（2020TD04）

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是臨床上最常見的消化系統惡性腫瘤之一，其具有發病隱匿、進展迅速、惡性程度高、復發率高、預后極差等特點，被公認為“癌中之王”［1］ 。PLC主要包括肝細胞癌、肝內膽管癌及混合型肝癌，其中肝細胞癌占75%～85%［2］ 。據世界衛生組織統計，PLC的發病率與死亡率逐年上升，已成為重要的公共衛生問題［3］ 。我國PLC患者病情復雜，大多由病毒性肝炎及肝硬化遷延發展而來。由于早期癥狀缺乏特異性，診斷時多數已屬于中晚期，喪失了治療的最佳時機。目前我國PLC患者５年總體生存率不足15%［4］。

目前，PLC的診治已進入到多學科診療團隊（MDT）模式階段［5］ 。中醫藥作為中國傳統醫學的重要組成部分，在MDT中發揮著獨特優勢。其辨證施治注重個體化、整體化的治療方式，通過調理人體的陰陽平衡、氣血調暢，增強機體自身抵抗力，從根本上改善患者的身體狀況。通過中醫辨證論治，配合針灸、中藥外敷、熏洗等特色療法，在改善癥狀、降低不良反應、延長生存期、提高生存質量及控制腫瘤等方面，取得了顯著的臨床效果［6］。

本研究擬探討性別、年齡、病程、臨床分期、Child-Pugh分級、是否有乙型肝炎、是否有肝內轉移及肝外轉移、是否接受過經導管動脈化療栓塞術（TACE）及射頻消融對肝癌中醫證型的影響，以期為肝癌中醫辨證分型的客觀化提供臨床依據，促進中醫藥治療的進一步發展。

1 資料與方法

1. 1 病例來源 回顧性分析2019年1月—2023年12月在山西省中醫院腫瘤科及肝病科住院的415例PLC患者的臨床資料。納入標準：需同時滿足以下條件，（1）經過病理學、臨床影像學確診為PLC的患者，并具備完整影像學檢查資料，可以提供臨床分期信息；（2）預計生存期gt;3個月，無心腦血管系統、血液系統、內分泌系統及其他系統的全身嚴重疾病，KPS評分≥60分。 （3）中醫四診整理詳實完整準確，可為辨證提供依據。排除標準：符合以下任1項即可排除，（1）有嚴重內科疾病或合并傳染性疾病者；（2）除PLC外合并其他原發腫瘤者；（3）轉移性肝癌；（4）合并精神類疾病或不能正確表述主觀癥狀者；（5）臨床資料不完整，依從性較差者。

1. 2 診斷標準

1. 2. 1 西醫診斷標準與分期標準 參照《臨床腫瘤診斷與治療學》［7］ 及《原發性肝癌診療指南（2022年版）》 ［8］中病理診斷與臨床診斷標準確診為 PLC。PLC 的分期標 準 參 考 中 國 肝 癌 分 期（China liver cancer staging，CNLC）［2］。

1. 2. 2 中醫診斷標準及分型 參考張伯禮等主編第4版《中醫內科學》［9］；黃立中主編《中西醫結合腫瘤病學》［10］等內容確定5種基本證候及中醫證候診斷。（1）肝郁脾虛證。主癥：情緒抑郁、右脅脹痛或右脅下腫塊、腹脹痛、噯氣、食少納呆、便溏，次癥：形體消瘦、胸悶反酸、胸悶。舌象：舌淡胖大或舌紅、苔薄白或白苔。脈象：脈濡、弦、弦細或滑。（2）濕熱蘊結證。主癥：右脅下積塊、肝區疼痛、腹脹痛、黃疸、身目俱黃如橘色，次癥：心煩易怒、身熱、口干口苦、食欲不振、納少、厭油膩、惡心嘔吐、乏力、進行性消瘦、大便干結、小便黃。舌象：舌質紅、苔黃膩或黃燥。脈象：脈滑數或洪數或弦數。（3）氣滯血瘀證。主癥：脅下積塊刺痛或脹痛、推之不移、拒按、甚或脅痛引背、入夜尤甚，次癥：倦怠乏力、納呆食少、脹滿不適、暖氣嘔逆、納呆食少、大便不調、或溏或結。舌象：舌質紫黯或有瘀斑瘀點、苔薄白或薄黃。脈象：脈弦、弦細或沉澀。（4）肝腎陰虛證。主癥：肝區隱痛、腹脹不適、腹隱痛、五心煩熱、手足心熱、夜間盜汗，次癥：納差、消瘦、神疲乏力、低熱、耳鳴目眩、口渴多飲、惡心嘔吐，甚則嘔血、便血、皮下出血，失眠健忘、大便干結、小便短赤。舌象：舌紅絳苔少或薄白。脈象：脈細數或弦細。（5）脾腎陽虛證。主癥：肝區不適、腹痛綿綿、腰膝酸軟、畏寒怕冷、下肢浮腫，次癥：腹脹如鼓、肢體乏力、尿頻遺溺、面色淡白、頭暈耳鳴、納差、寐差、消瘦、小便量少、大便稀。舌象：舌淡胖苔白滑或白膩。脈象：脈沉細無力或濡緩或沉遲。具備主癥2項、伴有至少1項次癥兼見本證舌脈者，即可辨為該證。同時需在2名副高或以上級別醫生指導下進行，當意見不統一時向上級醫師詢問，并協商完成辨證分型。

1. 3 信息錄入與規范化 由2名副高或以上級別醫生通過查閱相關文獻、協商制作并規范化PLC患者臨床病例信息采集表［11］。根據臨床病例信息采集表內容，由經過統一培訓的2名腫瘤科臨床醫師獨立錄入PLC患者姓名、性別、年齡及四診等信息，并由第3名醫師進行信息核驗，以保證內容完整無誤。

1. 4 統計學方法 使用SPSS 27. 0統計軟件進行數據分析。計數資料組間比較采用χ 2 檢驗。以PLC中醫證候類型為因變量，以描述性統計中具有統計學意義的臨床指標為自變量，建立無序多分類Logistic回歸模型，探究PLC中醫證候的影響因素。Plt;0. 05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 首發癥狀發生率 415例PLC患者首發癥狀共23種，發生率較高的依次為肝區疼痛、腹脹、腹痛、乏力、黃疸、消瘦、胸脅脹滿（表1）。

2. 2 主要臨床癥狀發生率 參照《中醫臨床常見癥狀術語規范（修訂）》［12］ 規范各癥狀表達，415例PLC患者共有62種不同臨床癥狀，累計出現頻次3 118次。將發生率超過 5% 的主要臨床癥狀進行歸納，其中納差、乏力、肝區疼痛、眠差、腹脹和便秘的發生率均超過50%，可認為是PLC的主要癥狀（表2）。

2. 3 中醫證候特征分布 415例PLC患者中醫證候例數由高到低依次為：肝郁脾虛證106例（25. 54%）、濕熱蘊結證82例（19. 76%）、氣滯血瘀證78例（18. 80%）、脾腎陽虛證78例（18. 80%）、肝腎陰虛證71例（17. 11%）。

2. 4 中醫證候的臨床相關因素分布 在415例PLC患者中，中醫證候在不同性別、病程、臨床分期、Child-Pugh分級、是否有肝內轉移及肝外轉移、是否接受過TACE及射頻消融治療分組中的分布差異均有統計學意義（P值均lt;0. 05）（表3）。

2. 5 中醫證候的影響因素 本研究Logistic回歸模型擬合信息提示模型有效（χ 2 =251. 119，Plt;0. 001）。性別、病程、Child-Pugh分級、肝內轉移、TACE、射頻消融在Logistic回歸分析中均有統計學意義（P值均lt;0. 05）（表4）。

研究以肝郁脾虛證為對照，探討其與其他證候的影響因素。性別為男性是濕熱蘊結證（OR=2. 036，P=0. 048）與脾腎陽虛證（OR=5. 240，Plt;0. 001）的危險因素；病程lt;1 年為濕熱蘊結證（OR=2. 837，P=0. 004）、氣滯血瘀證（OR=2. 317，P=0. 021）的危險因素，但為脾腎陽虛證（OR=0. 385，P=0. 005）的保護因素；Child-Pugh A/B級為肝腎陰虛證（OR=0. 079，Plt;0. 001）的保護因素；肝內轉移為肝腎陰虛證（OR=5. 117，P=0. 003）、脾腎陽虛證（OR=3. 303，P=0. 010）的危險因素；接受 TACE 治療是肝腎陰虛證（OR=0. 171，Plt;0. 001）、脾腎陽虛證（OR=0. 138，Plt;0. 001）的保護因素；接受射頻消融治療是濕熱蘊結證（OR= 4. 408，Plt;0. 001）與肝腎陰虛證（OR=32. 036，Plt;0. 001）的危險因素（表5）。

3 討論

PLC屬于我國傳統醫學中的“肝積” “脅痛” “積聚”“黃疸”等病證范疇［13］。病因主要為臟腑氣血虧虛、外邪入侵、飲食勞倦、七情內傷等。根據疾病所處階段的不同，病性呈現虛實變化。本病病位在肝，與脾、胃、膽、腎密切相關。中醫理論認為，肝主疏泄、脾主運化，脾運化水谷精微，通過肝主疏泄功能，將營養物質輸布全身。

肝脾為居中焦，為人體氣機升降之樞紐。若脾氣虧虛、肝氣郁滯，則水濕不化、郁而化熱、久則釀生痰濕、瘀血內停。氣滯、痰濕、瘀血互結于肝臟，形成肝積，即所謂“虛損生積”。蔣益蘭認為肝癌的發生與肝脾兩臟關系密切，且認為肝郁脾虛證為PLC中最常見類型［14］。尹常健也認為肝癌的發生本于脾虛，強調“護脾胃以治本、補肝體助肝用”的學術思想［15］。本研究結果與以上學術思想相合，且本課題組認為“肝脾不和、肝郁脾虛”為PLC的根本病機； “痰濕瘀毒互結”為重要病理因素；正氣虧虛、臟腑失調是發病的內在條件，其病機特點可概括為本虛標實。

本研究發現，肝癌中醫證候在不同性別、病程、臨床分期、Child-Pugh分級、是否有肝內及肝外轉移、是否接受過TACE及射頻消融的組間分布均存在差異（P值均lt;0. 05）。Logistic回歸結果顯示：性別為男性是濕熱蘊結證與脾腎陽虛證的危險因素；病程lt;1年為濕熱蘊結證、氣滯血瘀證的危險因素，但為脾腎陽虛證的保護因素；Child-Pugh A/B級為肝腎陰虛證的保護因素；肝內轉移為肝腎陰虛證、脾腎陽虛證的危險因素；接受TACE治療是肝腎陰虛證、脾腎陽虛證的保護因素；接受射頻消融治療是濕熱蘊結證與肝腎陰虛證的危險因素。故而在臨床診療時，應全面了解患者的病情與既往治療情況，才能準確辨證，針對性采取“個體化治療”方案。

本研究PLC患者男性占比較女性多，男女患病比約為 2. 46∶1，這與既往“男性肝病易感性更高”的研究結論［16］相一致，原因可能是病毒性肝炎以男性居多且男性吸煙、飲酒、肥胖者比例更高［17］ ，這些均是PLC發生的危險因素。2019年，CNIC團隊對肝癌性別偏倚的機制進行研究，結果表明，由于女性體內脂聯素較高，可激活p38和AMPK，從而阻止肝癌的生長與增殖［18］ 。同時，Keng等［19］ 研究也證明，男性雄激素可以通過介導DNA損傷和氧化應激促進肝癌的發展，這進一步闡釋了在PLC中男性比女性高發的內在機制。從首發癥狀與臨床癥狀表現看，肝區疼痛、腹脹、腹痛、納差、乏力等均為PLC患者的主要癥狀，在接診時若發現同時具備高危因素或者同時出現幾種主要癥狀者，應建議患者完善相關檢查以警惕肝癌的發生。

本研究中晚期（Ⅲ/Ⅳ期）肝癌患者有267例，高于早期（Ⅰ/Ⅱ期），這與PLC一經發現往往已到中晚期的臨床情況基本符合［20］。為此，本研究進一步探究分期對中醫證候的影響，結果顯示，在PLC早期和晚期的中醫證候中，肝郁脾虛證出現的概率均較高，可認為肝郁脾虛證廣泛存在于PLC中。且在PLC早期患者中，以氣滯血瘀證、濕熱蘊結證出現率較高，這與肝癌早期病機“肝脾受損，氣滯血瘀”的認識基本相符，即疾病早期往往呈現實證病機。PLC中晚期患者以脾腎陽虛證、肝腎陰虛證出現率較高，這與疾病晚期人體陰陽氣血皆不足的認識相一致。由此可見，隨著疾病的進展，PLC中醫證候發展軌跡應該為：早期以氣滯、血瘀、濕熱為主，中期虛實夾雜為主，晚期以陰陽兩虛為主。中醫證候從簡單向復雜證候轉化，病情由一臟變向多臟腑病變的特點轉變。周岱翰教授認為肝癌早期多見肝熱血瘀，中期呈肝郁脾虛，晚期常為肝腎陰虛［21］ 。倡導早期以清肝解毒、祛瘀消瘤為主，采用半枝蓮、羚羊角、土鱉蟲、莪術、蜈蚣、全蝎等藥；中期以清肝健脾為主，常用黨參、白術、茯苓等藥；晚期以滋養肝腎、育陰培本為主，常用女貞子、山萸肉、墨旱蓮、地黃等藥。國醫大師徐經世認為PLC應當分期論治，病初應以“調和中州，培土達木”為主；病至后期則累及肝腎，治療則應以“滋水涵木，濡養下元”為主［22］ 。齊元富教授認為PLC的基本病機為肝郁脾虛、瘀毒互結，倡導疏肝健脾、化瘀散結為治療大法［23］。徐荷芬教授認為PLC早中期病位在肝脾，應注重調肝理脾兼以祛濕解毒；晚期病位在脾腎，應采用溫補脾腎或滋水調肝之法［24］ 。

此外，本研究發現隨著Child-Pugh分級的加重，脾腎陽虛證占比增加，提示肝癌中晚期脾腎兩虛，水濕無從運化而停聚成邪，這可能與肝硬化腹水形成機制有關。

TACE是目前PLC非手術治療的主要手段之一，臨床應用廣泛［25-26］ 。在本研究中，接受TACE治療的患者以肝郁脾虛證與濕熱蘊結證兩類為主。由于肝癌患者本身具有肝郁脾虛的病理基礎，TACE作為外來之邪會進一步加重肝氣郁結的程度［27］，肝氣犯胃從而誘發消化道反應，如惡心、嘔吐等［28］。同時，化療藥物也可損傷中氣致脾胃虛弱。脾胃虛弱運化無權，久之釀生痰熱之毒。故韓明等［29］ 認為TACE后病機主要為肝郁脾虛、瘀血阻絡、濕熱蘊結。治療上可采取疏肝解郁、調理肝脾、清熱解毒之法，同時配合針灸按摩、穴位敷貼、耳穴貼壓等中醫外治法，臨床療效顯著［30-31］ 。射頻消融即通過穿刺導管將電極引入腫瘤組織內，使電極周圍的組織升至高溫（通常在60 ℃以上），從而造成腫瘤細胞的凝固壞死，以達到治療腫瘤的目的。在本研究中，接受射頻消融的患者以肝腎陰虛證及濕熱蘊結證居多，占比64. 81%，遠高于其他證候。中醫認為，射頻消融術是為外來火熱邪毒，可化火傷陰、煎熬津液，致體內陰虛火熱。臨床表現為局部紅腫熱痛、體溫升高、口渴尿赤等癥狀。對癥應采用清熱解毒、益氣養陰生津之法。若陰虛明顯可加太子參、石斛、生地、玄參等藥治療，若熱毒明顯可加金銀花、白花蛇舌草、蒲公英等藥治療。

綜上所述，本研究可為肝癌中醫辨證及標準化治療提供理論參考。但同時也具有一定局限性，因研究樣本僅來自單中心，缺少大樣本、多中心研究，可能無法全面代表所有PLC患者的情況。其次，Logistic回歸分析方法雖能揭示影響因素，但并不能完全解釋復雜的病理機制。今后還需擴大樣本量及前瞻性研究進一步驗證，為更全面地了解PLC患者臨床特點和證候規律提供依據。

倫理學聲明： 本研究方案于2024年6月5日經由山西省中醫藥研究院醫學倫理委員會批準同意，批號：SZYLY2024KY-0601。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 石智堯負責資料收集及分析，撰寫論文；凡曉菲、任少鍵、武時瑜參與數據收集，修改論文；高宇、王晞星負責課題設計，指導撰寫論文并最后定稿。

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收稿日期：2024-06-05；錄用日期：2024-07-29

本文編輯：劉曉紅