動力蛋白相關蛋白1（Drp1）在非酒精性脂肪性肝病中的作用

摘要： 線粒體的形態變化和功能與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發生發展密切相關。動力蛋白相關蛋白1（Drp1）是決定線粒體分裂的最主要蛋白之一，其活性受到嚴格控制，根據細胞需要確保線粒體動力學的平衡。Drp1可通過促進內質網小管形成，促進線粒體的相互作用和分裂。Drp1的磷酸化狀態及去乙酰化也可影響線粒體的形態變化，從而影響NAFLD的疾病狀態。本文闡述了Drp1在NAFLD進展中的作用及機制，為靶向治療NAFLD提供思路。

關鍵詞： 非酒精性脂肪性肝病； 動力蛋白； 線粒體

基金項目： 2023年陜西省教育廳課題（23JK0646）

Role of dynamin-related protein 1 in non-alcoholic fatty liver disease

SHEN Haishan 1 ， WANG Shuo 1 ， FENG Gong 2

1. Department of Internal Medicine， Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University， Dalian， Liaoning 116001， China；2. Institute of General Practice， Xi’an Medical University， Xi’an 710021， ChinaCorresponding author： SHEN Haishan， 1055173553@qq.com （ORCID： 0009-0000-3101-7831）

Abstract： The morphological changes and functions of mitochondria are closely associated with the development and progression ofnon-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Dynamin-related protein 1 （Drp1） is one of the primary proteins determiningmitochondrial fission， and its activity is strictly controlled to ensure the balance of mitochondrial dynamics according to cellularneeds. Drp1 can enhance mitochondrial interactions and mitochondrial fission by promoting the formation of endoplasmic reticulumtubules， and the phosphorylation state and deacetylation of Drp1 can also affect the morphological changes of mitochondria，thereby affecting the status of NAFLD. This article elaborates on the role and mechanism of action of Drp1 in the progression ofNAFLD， in order to provide ideas for targeted therapy for NAFLD.

Key words： Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Dyneins； Mitochondria

Research funding： 2023 Shaanxi Provincial Education Department Project （23JK0646）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）目前已成為全球最常見的肝臟疾病，估計影響全球38%的人口［1］ 。由于NAFLD巨大且不斷增長的治療需求，相關發病機制及治療研究受到極大關注。全球首款針對NAFLD的藥物Resmetirom在美國已獲得批準使用［2］ ，但其長期療效尚需進一步評價。深入探究NAFLD的發病機制，對于開發針對關鍵靶點的有效治療藥物仍有重要意義。目前研究認為NAFLD的病程演變包括肝損傷、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化，最終可導致肝細胞癌和嚴重的肝外并發癥。大量研究表明，NAFLD的發病機制與線粒體功能障礙高度相關，線粒體是脂肪肝中脂質代謝的關鍵決定因素［3］ 。而動力蛋白相關蛋白 1（dynamin-related protein 1，Drp1）是影響線粒體形態最重要的蛋白質之一，目前Drp1介導的線粒體分裂被認為是NAFLD中一個適應的過程，可加劇肝臟胰島素抵抗、脂肪性肝炎和細胞死亡［3］。NAFLD細胞內脂質積累可促進活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，從而影響線粒體功能并導致細胞毒性［4］ 。相反，線粒體功能障礙又會打破肝脂肪合成與分解的穩態，進一步促使ROS的過量產生，形成惡性循環，加重NAFLD的進展［5］。因此，線粒體處于融合和裂變的動態平衡中，而針對恢復線粒體動力學的靶向藥物則成為NAFLD治療的熱點研究方向。

1 線粒體在NAFLD中的作用

越來越多的證據表明，在肝細胞中線粒體可通過數量和功能的可塑性來適應各種外部刺激。而線粒體的可塑性是隨著NAFLD的進展而喪失，且線粒體失調發生在NAFLD的早期階段［6-7］ 。肝臟是碳代謝（葡萄糖、脂質和蛋白質）發生調節的主要器官，而線粒體是肝臟代謝途徑，特別是脂質代謝的重要細胞器［8］。在NAFLD的病理發展過程中，脂質的合成和分解出現了失衡，其中脂質分解代謝主要依賴于線粒體脂肪酸β-氧化。在NAFLD中，受過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α調控的線粒體代謝被強烈抑制，導致線粒體氧化磷酸化、線粒體呼吸和β-氧化減少［9-10］ ，從而促進脂肪積累并驅動疾病進展。線粒體是動態的細胞器，有規律的裂變和融合是維持其大小和形態所必需的。然而，在病理性NAFLD條件下，以Drp1為主要代表的調控蛋白表達失調。在胰島素抵抗和脂肪肝患者中，線粒體中的脂肪氧化上調，以支持對腺苷三磷酸和氧化還原過程的需求增加，從而維持葡萄糖產量升高［11-12］ 。NAFLD中線粒體功能的上調不僅使脂肪酸氧化升高，還增加了三羧酸循環的通量［12］ ，后者提供碳中間體，為脂肪酸合成提供燃料［13］ 。脂肪肝線粒體氧化功能的永久性增加導致線粒體ROS生成升高，部分學者認為這一過程通過誘導氧化損傷進而引發肝炎［9， 14］ 。因此，線粒體對這種增加的代謝負荷的失敗或不適應可能是觸發向非酒精性脂肪性肝炎過渡的關鍵事件。線粒體是細胞生存必不可少的細胞器，是細胞的“能量站”，為無數細胞過程產生必要的能量［15-16］ 。線粒體是一種高度動態的細胞器，通過融合和裂變來調節其形態并控制線粒體的數量和大小，這一過程被稱為“線粒體動力學”［17-18］。過度的線粒體分裂增加ROS的產生和膜電位的破壞，導致細胞損傷或死亡。線粒體動力學過程受線粒體成形蛋白的調控，而Drp1作為主要的促裂變蛋白發揮著關鍵作用。Drp1活性受到細胞嚴格的控制，以適應細胞對線粒體動態平衡的需求［19］。因此探究Drp1的結構及在NAFLD發生發展的過程中Drp1的功能至關重要。

2 Drp1的結構與功能

Drp1是一種在細胞質中廣泛存在的大型的GTPase蛋白，由4個結構域組成：高度保守的N端GTPase結構域、位于C端的GTPase效應域、可變結構域（也稱為插入物B）和螺旋狀中間結構域［20］ 。在結構上，Drp1由位于被稱為束信號元件的頸部區域的頭部（GTPase結構域）、包含中間結構域和GTPase效應結構域的莖以及未表征的可變結構域組成［21］。晶體結構上，可變結構域通過形成T型二聚體或四聚體并有效結合靶膜而發揮鉸鏈作用［22］ 。由于缺乏與脂質相互作用的同源結構域，Drp1只能與其受體相互作用產生功能性復合物，該復合物隨后聚集成寡聚體并運輸至裂變位點［23］。迄今為止，已發現4種線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）受體蛋白 — —線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission 1protein，FIS1）、線粒體裂變因子（mitochondrial fission factor，MFF）、49 kD 線粒體動態蛋白（mitochondrial dynamicprotein of 49 kD，MiD49）以及MiD51在細胞質中招募Drp1至OMM進行裂變。FIS1是第一個被確定為Drp1招募者的外膜適配蛋白［24］ ，其在OMM上產生低聚物，作為支架并通過2個四肽重復樣基序與Drp1相互作用。MFF是Drp1線粒體募集的重要因素，并被證實在線粒體裂變過程中對Drp1的線粒體募集發揮重要作用［25］ 。MiD49/51可影響Drp1/MFF的相互作用以及Drp1在線粒體上的積累［26］。磷酸化是通過與無機磷酸鹽反應或通過從另一有機磷酸鹽轉移磷酸鹽使化合物磷酸化的過程。Drp1通過磷酸化在不同位點被激活，參與調節多種生理過程，包括維持細胞功能、調控線粒體代謝、促進線粒體碎片化和自噬、調節OMM滲透性以及參與細胞凋亡等（圖1）。根據修飾位點的不同，Drp1的特異性結構既可以作為磷酸化的激活劑，也可作為磷酸化的抑制劑。Ser616和Ser637作為2個重要位點已被廣泛研究，前者磷酸化促進線粒體分裂和Drp1在OMM的定位［27］ ，而后者可被蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化，并被鈣依賴性磷酸酶去磷酸化，可能是減少線粒體分裂的失活步驟［27-28］ 。因此，Ser616磷酸化因其促進與其他裂變蛋白的結合可能激活裂變，而Ser637磷酸化則可能是一個滅活步驟。最近研究表明，Drp1是控制線粒體分裂的關鍵蛋白，可通過促進內質網小管的形成，增加線粒體的相互作用［29-30］。

3 Drp1在NAFLD中的作用機制

大量研究表明，NAFLD的發病機制與線粒體功能障礙密切相關，線粒體的動態平衡對維持脂質代謝功能至關重要。在線粒體分裂過程中，Drp1的募集導致線粒體膜縮窄。有研究表明，通過抑制肝細胞Drp1活性，能夠預防性地保護小鼠免受高脂飲食引起的肝脂肪變性、胰島素抵抗和體質量增加［31-32］。OMM上與Drp1結合啟動線粒體斷裂的MFF是神經酰胺下游的效應物，可促進胰島素抵抗和單純性肝脂肪變性［33］ 。Drp1的人類同源基因DNM1L在脂肪組織中的表達與肥胖和胰島素抵抗呈正相關［34］，表明Drp1在代謝調節中發揮重要作用。

進一步研究揭示了Drp1在線粒體-內質網結構偶聯中的關鍵功能。Drp1在線粒體-內質網結構偶聯處組裝成低聚物，包裹線粒體，然后低聚誘導GTP水解，改變低聚物的構象，切斷線粒體［35］ 。另有研究發現，Drp1塑造內質網小管，然后增加內質網-線粒體關聯，促進線粒體分裂，但不依賴于寡聚化和GTP水解［29］ 。此外，研究發現在內質網應激下，PKA介導Drp1的磷酸化，促進線粒體伸長，進而增強內質網-線粒體關聯。進一步研究顯示，小窩蛋白-1（細胞膜上的一種支架蛋白）上調抑制PKA依賴性的Drp1磷酸化，從而阻止線粒體延伸并減少內質網-線粒體關聯［36］。Drp1在OMM周圍募集和激活，收縮和切斷由 FIS1、MFF 和 MiD49/50 受體介導的線粒體。因此，Drp1在內質網-線粒體關聯中發揮重要作用。靶向敲除Drp1可降低內質網應激，防止線粒體內膜蛋白激活和應激反應惡化以減輕NAFLD［37］ 。RNA去甲基化酶介導Drp1 mRNA 3'UTR的N 6 -甲基腺嘌呤去甲基化，以YT521-B同源結構域家族蛋白1獨立的方式誘導其翻譯。隨后，在轉化生長因子β1誘導的肝細胞中，Drp1介導線粒體分裂，增加細胞增殖和遷移。Drp1表達降低抑制線粒體分裂，抑制肝細胞增殖和遷移。值得注意的是，纖維化的肝臟/心臟組織表現出增強的線粒體裂變，Drp1、α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原表達增加，N 6 -甲基腺嘌呤去甲基化酶AlkB同源蛋白5表達降低以及肝纖維化加重［38］ 。去乙酰化酶家族在線粒體形態變化過程中也起著重要作用。有氧運動可激活沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1），調控 Drp1 乙酰化，減輕 NAFLD 及其線粒體功能障礙［39］ 。胰島素抵抗在NAFLD的疾病發展中發揮重要作用，研究證實SIRT2能夠降低Drp1改善胰島素抵抗［40］。

4 Drp1的潛在作用靶點

鑒于Drp1在NAFLD病理機制中的關鍵作用，靶向Drp1的NAFLD治療策略已成為研究熱點。線粒體分裂抑制劑-1（mitochondrial division inhibitor 1，Mdivi-1）是Drp1的一種特殊抑制劑，其對Drp1的化學抑制可極大阻礙線粒體分裂，并改善高脂飲食誘導的小鼠和人肝細胞中的脂滴沉積［41］ 。此外，Mdivi-1可通過降低Drp1的激活和表達，減弱線粒體裂變，從而減少線粒體ROS積累和線粒體DNA損傷［42］ 。總體而言，Mdivi-1可通過恢復線粒體穩態和功能，預防飲食誘導的NAFLD。薯蕷皂苷元是一種具有多種活性的膳食和植物化學甾體皂苷，研究發現其通過抑制Drp1緩解線粒體分裂和融合障礙，改善線粒體功能，延緩NAFLD進展。此外，薯蕷皂苷元還可提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，下調ROS水平，增強抗氧化能力［43］ 。有氧運動被證實通過激活SIRT1減輕NAFLD，但目前尚無針對SIRT1的靶向激活劑的相關研究，有待進一步探究。C-X-C基序趨化因子受體3（C-X-C chemokine receptor type 3，CXCR3）是慢性肝臟疾病中必不可少的促炎因子，敲除CXCR3的小鼠，其肝線粒體完整性可獲得很大改善。與CXCR3純合子小鼠相比，野生小鼠的線粒體功能明顯受損，Drp1的表達明顯增加。因此，靶向阻斷CXCR3可改善線粒體功能障礙和脂肪性肝炎嚴重程度。另有研究證實，腺苷單磷酸活化蛋白激酶對體外肝脂肪變性具有保護作用，主要依賴于抑制Drp1介導的線粒體裂變［44］ 。綜上所述，通過調控Drp1及其相關通路的多種策略在NAFLD治療中展現出潛在的益處。

5 小結

在 NAFLD的疾病進程中，線粒體的形態和功能變化扮演著至關重要的角色。Drp1在調控線粒體動力學平衡中發揮著重要作用，其通過影響內質網小管的形成促進線粒體的相互作用和分裂。此外，Drp1的磷酸化狀態和去乙酰化也對線粒體形態和功能產生影響，從而影響NAFLD的病理狀態。未來，針對Drp1的靶向治療策略可能為NAFLD的治療提供新的思路，進一步探究線粒體動力學及其調控機制是關鍵的研究方向。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 沈海珊負責設計論文框架，起草論文；王數負責文獻檢索及修改文章；馮鞏負責論文修改，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-04-23；錄用日期：2024-06-17

本文編輯：邢翔宇