中藥逆轉肝纖維化的分子機制

摘要： 肝纖維化是許多慢性肝病進展為肝硬化的中間環節，雖然目前尚未研發出能被廣泛接受和有效的化學或生物制劑來逆轉肝纖維化，但其在中藥治療方面已取得了巨大的進步。本文對不同草藥提取物、單味中藥、中成藥逆轉肝纖維化的分子機制進行了闡述，包括抑制肝臟炎癥、抗脂質過氧化損傷、抑制肝星狀細胞活化和增殖、調節促纖維化因子的合成和分泌、調節合成和細胞外基質的降解等5個方面，以期為未來治療肝纖維化提供更精準的選擇。

關鍵詞： 肝纖維化； 抗肝纖維化藥（中藥）； 藥理作用分子作用機制

基金項目： 國家自然科學基金青年科學基金項目（8230081752）

Molecular mechanisms of traditional Chinese medicine in reversing liver fibrosisGUO Xiaoling， JIA Zhansheng， ZHANG Jing

Department of Infectious Diseases and Hepatology， Xi’an International Medical Center Hospital， Xi’an 710100， ChinaCorresponding author： JIA Zhansheng， jiazsh5837@126.com （ORCID： 0009-0009-6743-9927）

Abstract： Liver fibrosis is the intermediate stage in the progression of many chronic liver diseases to liver cirrhosis， and althoughthere is still a lack of widely accepted and effective chemical or biological agents for reversing liver fibrosis， significant progress hasbeen made in the treatment of liver fibrosis with traditional Chinese medicine. This article elaborates on the molecular mechanismsof different herbal extracts， a single Chinese herb， and Chinese patent drugs in reversing liver fibrosis， such as inhibiting liverinflammation， exerting an effect on lipid peroxidation damage， inhibiting the activation and proliferation of hepatic stellate cells，regulating the synthesis and secretion of pro-fibrogenic factors， and regulating the synthesis and degradation of extracellular matrix，in order to provide more precise options for the treatment of liver fibrosis in the future.

Key words： Hepatic Fibrosis； Anti-Hepato Fibrosis Agents （TCD）； Molecular Mechanisms of Pharmacological Action

Research funding： National Natural Science Foundation of China Young Scientist Fund （8230081752）

肝纖維化是許多慢性肝病進展為肝硬化、肝癌的中間環節。肝纖維化的形成是由于多種病因導致炎癥免疫細胞募集，從而驅動肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）活化細胞外基質（extracellular matrix， ECM）的一種復雜的病理過程。肝纖維化具有組織學上的可逆性，而肝硬化逆轉則較為困難［1］ 。目前對肝纖維化的治療仍是以病因治療為主，但僅從病因方面進行治療有其局限性，并不能徹底抑制炎癥，因此逆轉纖維化是慢性肝病繼續進展的重要治療措施。盡管目前尚未研發出能被廣泛接受和有效的化學或生物制劑來逆轉肝纖維化［2］ ，但中藥在臨床上已被廣泛用于治療肝纖維化，且效果佳，雖其作用機制尚未完全闡明［3］ ，但我國在中醫藥方面已有了很大的進展與突破。大量的臨床證據顯示，草藥提取物、單味中藥、中成藥等對于抗肝纖維化方面有著多靶點、多通路的優勢。本文就近年來國內外對于中藥逆轉肝纖維化的分子機制相關研究進行綜述。

1 肝纖維化形成機制

肝纖維化的形成是一種復雜的病理過程，是各種原因造成的肝損傷致使ECM沉淀的結果［4］ 。在正常情況下，HSC位于竇周隙（Disse間隙），且顯示出靜止表型［1］ 。當肝臟受損時，肝臟Kupffer細胞、肝竇內皮細胞及損傷的肝細胞會分泌大量的炎性細胞因子，包括轉化生長因子（transforming growth factor， TGF）-β、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor， TNF）-α、白細胞介素（interleukin， IL）和血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）等。隨后這些細胞因子通過旁分泌的方式活化HSC，同時，活化的HSC自身也會產生細胞因子，使得TGF-β等細胞因子的水平上調，從而通過自分泌的方式激活HSC。被激活的HSC轉變為肌成纖維細胞并表達α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA），在組織修復部位遷移，并分泌大量ECM，以加速纖維化的進程［5］ 。被激活的HSC還具有增殖、收縮性和趨化性等特性［6］ 。從肝臟大體上來看，肝纖維化的特征是由過多的ECM沉積最終形成纖維瘢痕，從而破壞正常肝組織的結構使肝細胞喪失正常的生理功能，最終導致肝硬化、肝衰竭，甚至肝細胞癌［7］。

2 抗肝纖維化分子機制

根據發病機制，抗纖維化的治療主要分為去除刺激性肝損傷因素和逆轉肝纖維化兩個方面。去除刺激性肝損傷因素主要包括抗病毒、停用引起肝損傷的藥物、戒酒、清淡飲食、減肥、免疫抑制劑等針對不同病因的治療。逆轉肝纖維化的機制包括抑制肝臟炎癥、抗脂質過氧化損傷、抑制HSC活化和增殖、調節促纖維化因子的合成和分泌、調節合成和ECM的降解，其中以下調HSC的活化和促進基質降解機制為主［8］（圖1）。

2. 1 抑制肝臟炎癥 炎癥是肝纖維化發生的重要因素。當肝臟受損時，中性粒細胞通常被招募到受損的肝臟中，作為第一反應者清除凋亡的肝細胞，其本身具有強烈的促炎效應［9］ 。同時，受損的肝臟會產生大量的炎性物質，從而進一步破壞肝細胞［10］。在炎癥的不斷刺激下，受損的肝臟又不斷進行修復，即肝損傷和修復會重復進行，從而導致肝內結締組織的產生，進而發展到肝纖維化甚至肝硬化。大量體外和體內實驗也證實了促炎環境可促進HSC的直接激活。氧化苦參堿是主要從豆科植物苦參和苦豆子中提取的生物堿，具有抗炎特性。Zhao等［11］ 發現，其可以有效地減輕四氯化碳（CCl4 ）誘導的肝纖維化 ，這可能與 Toll 樣受體 4（Toll-likereceptor 4， TLR4）及其下游促炎細胞因子的表達有關。金銀花屬于一種味甘、性寒的植物，具有抗炎、抗菌的作用；連翹草屬于板藍根科植物，是一種性微寒、微苦的草藥，具有清熱解毒、疏散風熱等功效。研究［12］ 發現上述兩種植物同樣可逆轉CCl 4 誘導的肝纖維化，其主要是通過抑制環氧化酶2以減輕肝纖維化的程度。環氧化酶2是一種被各種炎癥因子激活的酶，通過抑制該酶可達到抑制炎癥因子的作用。軟肝顆粒是一種常見的抗纖維化中成藥，由枳殼、茯苓、鱉甲、穿山甲、三七、桃仁、丹參、五味子、當歸、牛地黃、黃芪、葉下珠等藥物組成，全方集補虛清熱、活血化瘀之功于一身。有研究［13］ 顯示，軟肝顆粒可通過改善肝功能、病理學及降低纖維化標志物表現出抗肝纖維化活性。其通過抑制PI3K-Akt信號通路的激活以調節嘧啶代謝，同時通過調節線粒體形態改善氧化應激和炎癥反應，從而減輕肝纖維化。有部分實驗研究發現治療其他系統的中成藥同樣具有軟肝作用。例如：Kim等［14］ 實驗發現將抗風濕藥金諾芬用于硫代乙酰胺或CCl 4 誘導的肝纖維化，可顯著抑制肝纖維化的進展，其潛在機制是金諾芬通過抑制胱氨酸-谷氨酸逆向轉運蛋白的活性并立即誘導氧化爆發，從而抑制NOD樣受體蛋白3炎性小體的活化，最終導致巨噬細胞中IL-1β分泌減少和誘導細胞焦亡。六味地黃丸主要用于滋陰養腎，由熟地黃、山茱萸、干山藥、澤瀉、茯苓、丹皮組成，對腎纖維化具有較好的療效，提示六味地黃丸對纖維化病變具有一定作用，有研究［15］發現此藥可通過抑制巨噬細胞的激活來降低CD68、促炎癥因子及趨化因子的表達，進而發揮抗肝纖維化的作用。

2. 2 抗脂質過氧化損傷 病毒、酒精、膽汁積聚、脂質積聚等多種因素都可能導致活性氧的產生，以及降低機體清除活性氧的能力，從而導致氧化應激［16］ ，嚴重的氧化應激會引起細胞衰老，衰老的肝細胞顯著增加HSC的活化和促纖維化分子的表達。有研究［17］發現，在衰老的肝細胞中上調的抗氧化調節因子核因子 2 相關因子（nuclear factor 2-related factor， Nrf2）與共培養的HSC激活有關。此外，在受傷的肝臟中，凋亡的肝細胞、活化的Kupffer細胞及產生的中性粒細胞會促進HSC活化，從而產生活性氧［18］，故抗氧化劑和自由基清除是逆轉肝纖維化的重要機制。柚皮素是柚皮苷的苷元，具有清除自由基、抗氧化的能力，在CCl 4 誘導的小鼠模型中，已證實其可通過抑制NF-κB、TGF-β/Smad3和JNK-Smad3途徑，防止肝臟炎癥、壞死和纖維化［19］。同時苯醌衍生物作為活性氧清除分子，可以降低由過量活性氧引起的肝損傷標志物和脂質過氧化水平。Miao等［20］ 使用硫代乙酰胺誘導的小鼠模型中揭示了苯醌衍生物在細胞水平上潛在的抗纖維化活性，發現其主要通過調節TLR4-CD14信號通路抑制細胞中半胱天冬酶原-1和IL-1β的表達，并抑制激活的人肝星狀細胞系（LX-2）中抗凋亡蛋白FLIP（弗氏抑制蛋白）和XIAP（X連鎖凋亡抑制蛋白）的表達來實現。紅樹莓已被發現可以減弱氧化應激，主要是因為其富含生物活性成分。有研究［21］發現，紅樹莓提取物通過調節半胱氨酸天冬酶/聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶、Nrf2/血紅素加氧酶-1和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）途徑有效地消除了細胞內的氧化損傷，并減少了蛋白質的羰基化，進而去除氧化應激并緩解HSC的活化。玉郎傘是一種甘苦、味辛而性平的藥物，歸肝經，有消瘀消腫、補虛凝神的作用。有學者［22］分析了玉郎傘對CCl 4 誘導的肝纖維化大鼠模型的影響，結果發現玉郎傘可減少自由基、抑制脂質過氧化和通過下調相關基因的表達來加速ECM降解，進而達到更好的療效。實驗發現無論是草藥提取物還是單味中藥，通過減弱氧化應激來抗纖維化的同時對于肝臟炎癥也有所減輕，因此同樣的藥物可通過多靶點來發揮作用，這對于臨床中成藥的研制具有一定參考價值。

2. 3 抑制 HSC 的活化和增殖 持續性肝損傷可激活HSC，而HSC是肝臟瘢痕形成的主要來源之一。HSC分為4種不同的表型，即靜止、活化、滅活和衰老，每一種表型在肝纖維化中都起著關鍵作用。活化的HSC喪失了貯存脂肪微粒的能力，并向肌成纖維細胞轉分化。從而產生大量的促炎因子、促纖維化細胞因子及ECM，并導致肝纖維化。衰老的HSC表現為膠原蛋白的生成和增殖降低。因此，抑制HSC活化和增殖、誘導衰老可能是對抗肝纖維化進展的保護機制［23］ 。咖啡因屬黃嘌呤生物堿化合物，是一種中樞神經興奮劑。Wang等［24］ 對咖啡因可以抑制HSC激活的假設進行了驗證，研究中發現咖啡因可能是通過HSC中的腺苷A2A受體來抑制cAMP/PKA/CREB信號通路從而發揮作用。金蓮花是一種異喹啉生物堿，其從金蓮（毛茛科）的花中分離出來。研究者發現金蓮花顯著降低了CCl 4 誘導的SD大鼠的肝損傷和膠原沉積。此外，還發現此提取物通過下調自噬的主要蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Beclin-1和p62的比例來抑制大鼠HSC的自噬，從而減少膠原的形成［25］。莪術醇亦稱姜黃烯醇，是從中藥莪術揮發油中分離的具有抗癌作用的主要活性成分。有研究［26］ 表明莪術醇是通過抑制HSC增殖，促進其凋亡來減少膠原蛋白的形成，且深入研究發現莪術醇與調控 miR-125b/NLRP3 信號通路的活動有關。扶正化瘀由丹參、蟲草菌絲、桃仁、松花粉、絞股藍、五味子6味中藥組成，是國內臨床常用的肝纖維化中成藥。邢心睿［27］運用網絡藥理學與多種組學結合的方法，發現扶正化瘀方可能是通過調控HIF-1、PI3K-Akt、FoxO和趨化因子等多種信號通路抑制HSC的活性。實驗結果表明方中二氫丹參酮Ⅰ、五味子乙素、丹酚酸A等均可以顯著降低 HSC的活性，其中二氫丹參酮Ⅰ的抑制活力最強，其在體外對信號轉導和轉錄激活子 3、腫瘤抑制因子p53具有靶向性抑制作用，從而降低肝纖維化的程度。五味子乙素、丹酚酸 A 和山柰酚可直接與PPAR-γ 結合，降低 HSC 的活力，發揮抗纖維化作用。另外，扶正化瘀對自然殺傷細胞的功能有正向調節作用，可通過增強自然殺傷細胞與HSC表面分子NKG2D-RAE-1 的直接接觸途徑抑制 HSC 的活化，從而發揮抗肝纖維化的作用［28］ 。HSC可轉變為肌成纖維細胞并分泌大量 ECM，所以 HSC是肝纖維化形成過程中最重要且最主要的環節，若通過研究發現有中藥可直接抑制HSC活化或增殖、誘導衰老，這對于抗肝纖維化將成為重要的里程碑。

2. 4 調節促纖維化因子的合成和分泌 某些細胞因子對于肝纖維化的形成有著重要作用。通常，這些細胞因子與特定的細胞表面受體結合，從而啟動細胞內信號級聯，以修飾基因來發揮生物學效應。在既往數十年的研究中，已確定了許多與肝纖維化發病機制相關的細胞因子。與疾病發生或進展有關且最突出的代表性細胞因子包括TGF-β、IL、TNF-α、PDGF等，其中TGF-β是已知的最強促肝纖維化因子，是重要的肝纖維化治療靶標［29］。黃烷酮類化合物中含有槲皮素、木犀草素、山柰酚和異鼠李素。目前，已有報道稱其可以治療慢性炎癥，防止細菌滋生，預防肝瘤，治療急性肝損傷。此外，還具有抑制HSC 增殖、誘導 HSC 凋亡和預防纖維化的作用。Lin等［30］評估了黃烷酮對肝纖維化大鼠的治療效果，研究結果表明，黃烷酮類化合物是通過阻斷 TGF-β/TβR/Smad途徑抑制上皮-間質轉化來減輕CCl 4 誘導的肝纖維化。越橘中的植物化學物質具有豐富的藥理價值，可能在治療肝病方面發揮重要作用。Zhang等［31］ 研究發現越橘花青素可以減輕CCl 4 誘導的大鼠肝纖維化，減少膠原蛋白的聚集和產生，其主要機制是促進肝實質細胞增殖并抑制TGF-β/Smad/ERK信號通路相關基因的表達。可見TGF-β在肝纖維化中發揮著重要的作用，如果能合理調控TGF-β及其相關受體，則可更好地發揮治療肝纖維化的作用。辣椒素是紅辣椒中的主要生物活性物質，由辣椒果實中的香草胺和支鏈脂肪酸合成。對于CCl 4 所誘導的肝纖維化小鼠模型，辣椒素在其體內外均能減輕肝損傷和肝纖維化，其機制是辣椒素通過靶向Notch信號通路抑制M1型巨噬細胞分泌TNF-α，從而減輕肝纖維化。其中Notch受體主要表達于免疫細胞表面，Notch信號通路的激活可能誘導炎癥反應和組織損傷［32］ 。柴胡皂苷D來源于傘形科植物柴胡及狹葉柴胡等的干燥根，具有抗病毒、抗炎、抗肝損傷作用。黃祎等［33］研究表明，高劑量柴胡皂苷D能夠顯著降低大鼠血清ALT、AST水平，并且可減少TNF-α、IL-1β和IL-18等促進肝纖維化的炎癥因子的表達，降低肝纖維化程度，從而減輕肝細胞損傷、改善肝功能。綜上，調節促纖維化因子的合成和分泌在逆轉肝纖維化中發揮著重要作用；此外，由于TGF-β是最強的促肝纖維化因子，因此有關其抑制方面的研究對于逆轉肝纖維化同樣有著重要意義。

2. 5 調節合成和 ECM 的降解 ECM 是一種由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白、蛋白多糖構成的不溶性結構，同時也含有一系列的生長因子和ECM酶。肝臟受到損傷后，由膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和纖連蛋白構成的纖維狀膠原蛋白影響基質的沉積。ECM的這種定量和定性的變化會影響基質的微環境。因此，ECM的沉積影響門靜脈血流和肝細胞之間正常的代謝交換，從而導致疾病的進一步進展［34］ ，故抑制ECM的形成或有效地降解ECM則能夠很好地改善肝纖維化程度。蒙古山蘿卜是蒙藥治療肝病獨特的藥用植物，從該味藥提取的總黃酮對肝纖維化具有很好的預防作用。其可能通過PPAR、ECM受體相互作用通路中關鍵蛋白FABP（脂肪酸結合蛋白）和vWF（血管假性血友病因子）的抑制來降低肝組織中α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白的含量以減輕肝纖維化［35］ 。柔肝方主要成分為淫羊藿苷、綠原酸、丹酚酸B、黃芪甲苷、芒柄花黃素、丹參酮ⅡA、苦參堿和氧化苦參堿。李茜等［36］ 實驗結果顯示，各劑量柔肝方均可通過調節α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白、TGF-β1和纖維化蛋白的表達來減少小鼠肝臟的膠原沉積，提示柔肝方可抑制HSC的活化，其機制可能與調節纖維化蛋白表達有關。柔肝方中的丹酚酸B可能是抗肝纖維化作用的主要物質，其主要是通過抑制HSC激活生物標志物（α-SMA和Ⅰ型膠原）的表達、抑制HSC的活化和膠原的沉積以減輕肝纖維化的發生［37］ 。環黃芪醇屬于三萜皂苷類化合物，主要由黃芪甲苷的水解所獲得。吳紅雁等［38］ 應用環黃芪醇治療CCl4 誘導的肝纖維化小鼠，發現環黃芪醇不僅能改善肝功能，還可顯著降低肝組織中Ⅰ型膠原蛋白和α-SMA水平，減輕肝纖維化損傷。Guo等［39］ 研究發現，在當歸補血湯中，黃芪甲苷Ⅰ同樣具有降低肝組織中膠原沉積的功效。Sun等［40］ 發現，扶正化瘀的活性成分在體外對LX-2的活化和人肝竇內皮細胞的增殖具有很強的抑制作用，從而能夠減輕肝膠原沉積，改善肝竇毛細血管化。

3 總結與展望病毒、藥物、毒物、肥胖、酗酒、膽汁淤積及自身免疫等多種因素均可引起肝纖維化的發生發展。目前，對肝纖維化的治療仍存在很大的局限性，但大量研究發現多種草藥提取物、單味中藥、中成藥等在抗肝纖維化治療方面具有多靶點、多途徑的優勢，同時部分中成藥已得到專家認可并應用于臨床，表明國內外對于中醫藥方面研究已有跨越式的進步。為了更好地緩解肝臟炎癥、減少ECM沉積、改善患者預后，應在去除病因的基礎上，對肝纖維化形成的各個環節進行深入研究。探究不同環節的發生機制，才能更加準確地尋找藥物治療的靶點，采用藥物協同作用進行綜合性、互補性的治療，以實現多途徑抗肝纖維化作用。未來可能會研發出更多中藥和西藥來調節肝纖維化的不同階段，做到精準治療，才能減少不良反應及并發癥的發生，使肝纖維化或肝硬化患者獲益。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 郭曉玲負責文獻檢索，撰寫論文；張靜負責擬定文章思路；賈戰生負責指導及最終定稿。

參考文獻：

[1] CHANG ML， YANG SS. Metabolic signature of hepatic fibrosis： Fromindividual pathways to systems biology[J]. Cells， 2019， 8（11）： 1423.DOI： 10.3390/cells8111423.

[2] Liver Disease Committee， Chinese Association of Integrative Medi?cine. Guidelines for the diagnosis and treatment of liver fibrosis in in?tegrative medicine practice （2019）[J]. J Clin Hepatol， 2019， 35（7）：1444-1449. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.07.007.中國中西醫結合學會肝病專業委員會. 肝纖維化中西醫結合診療指南（2019年版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2019， 35（7）： 1444-1449. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.07.007.

[3] LI YW， LU YR， NIAN MZ， et al. Therapeutic potential and mecha?nism of Chinese herbal medicines in treating fibrotic liver disease

[J]. Chin J Nat Med， 2023， 21（9）： 643-657. DOI： 10.1016/S1875-5364（23）60443-1.

[4] DAWOOD RM， EL-MEGUID MA， SALUM GM， et al. Key players ofhepatic fibrosis[J]. J Interferon Cytokine Res， 2020， 40（10）： 472-489. DOI： 10.1089/jir.2020.0059.

[5] KIM HY， SAKANE S， EGUILEOR A， et al. The origin and fate of livermyofibroblasts[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol， 2024， 17（1）： 93-106. DOI： 10.1016/j.jcmgh.2023.09.008.

[6] DEL CAMPO JA， GALLEGO P， GRANDE L. Role of inflammatory re?sponse in liver diseases： Therapeutic strategies[J]. World J Hepa?tol， 2018， 10（1）： 1-7. DOI： 10.4254/wjh.v10.i1.1.

[7] SUN MX， KISSELEVA T. Reversibility of liver fibrosis[J]. Clin ResHepatol Gastroenterol， 2015， 39（Suppl 1）： S60-S63. DOI： 10.1016/j.clinre.2015.06.015.

[8] SHAN L， LIU ZN， CI LL， et al. Research progress on the anti-hepaticfibrosis action and mechanism of natural products[J]. Int Immuno?pharmacol， 2019， 75： 105765. DOI： 10.1016/j.intimp.2019.105765.

[9] KISSELEVA T， BRENNER D. Molecular and cellular mechanisms ofliver fibrosis and its regression[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2021， 18（3）： 151-166. DOI： 10.1038/s41575-020-00372-7.

[10] SIMBRUNNER B， VILLESEN IF， K?NIGSHOFER P， et al. Systemic in?flammation is linked to liver fibrogenesis in patients with advancedchronic liver disease[J]. Liver Int， 2022， 42（11）： 2501-2512. DOI：10.1111/liv.15365.

[11] ZHAO HW， ZHANG ZF， CHAI X， et al. Oxymatrine attenuates CCl 4 -induced hepatic fibrosis via modulation of TLR4-dependent inflam?matory and TGF-β1 signaling pathways[J]. Int Immunopharmacol，2016， 36： 249-255. DOI： 10.1016/j.intimp.2016.04.040.

[12] ZHANG JB， JIN HL， FENG XY， et al. The combination of LoniceraeJaponicae Flos and Forsythiae Fructus herb-pair alleviated inflam?mation in liver fibrosis[J]. Front Pharmacol， 2022， 13： 984611. DOI：10.3389/fphar.2022.984611.

[13] SHANG X， YUAN H， DAI L， et al. Anti-liver fibrosis activity and thepotential mode of action of Ruangan Granules： Integrated networkpharmacology and metabolomics[J]. Front Pharmacol， 2021， 12：754807. DOI： 10.3389/fphar.2021.754807.

[14] KIM HY， CHOI YJ， KIM SK， et al. Auranofin prevents liver fibrosis bysystem Xc-mediated inhibition of NLRP3 inflammasome[J]. Com?mun Biol， 2021， 4（1）： 824. DOI： 10.1038/s42003-021-02345-1.

[15] WANG XM， CUI YQ， WANG J， et al. Liuwei Dihuang pills attenuatesliver fibrosis by inhibiting macrophage activation in CCl 4 inducedliver injury[J]. J Nanjing Univ Tradit Chin Med， 2017， 33（1）： 65-68.DOI： 10.14148/j.issn.1672-0482.2016.0065.王學敏， 崔亞欽， 王靜， 等. 六味地黃丸抑制巨噬細胞激活抗肝纖維化作用機制研究[J]. 南京中醫藥大學學報， 2017， 33（1）： 65-68. DOI： 10.14148/j.issn.1672-0482.2016.0065.

[16] LI Z， ZHU JF， OUYANG H. Progress on traditional Chinese medicinein improving hepatic fibrosis through inhibiting oxidative stress[J].World J Hepatol， 2023， 15（10）： 1091-1108. DOI： 10.4254/wjh.v15.i10.1091.

[17] YU HY， JIANG X， DONG FY， et al. Lipid accumulation-induced hepa?tocyte senescence regulates the activation of hepatic stellate cellsthrough the Nrf2-antioxidant response element pathway[J]. Exp CellRes， 2021， 405（2）： 112689. DOI： 10.1016/j.yexcr.2021.112689.

[18] DHAR D， BAGLIERI J， KISSELEVA T， et al. Mechanisms of liver fibro?sis and its role in liver cancer[J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2020，245（2）： 96-108. DOI： 10.1177/1535370219898141.

[19] KONG R， WANG N， LUO H， et al. Hesperetin Mitigates bile duct liga?tion-induced liver fibrosis by inhibiting extracellular matrix and cellapoptosis via the TGF-β1/Smad pathway[J]. Curr Mol Med， 2018， 18（1）： 15-24. DOI： 10.2174/1566524018666180608084947.

[20] MIAO Y， WU YL， JIN YJ， et al. Benzoquinone derivatives with antioxi?dant activity inhibit activated hepatic stellate cells and attenuate liverfibrosis in TAA-induced mice[J]. Chem Biol Interact， 2020， 317： 108945.DOI： 10.1016/j.cbi.2020.108945.

[21] WU TH， WANG PW， LIN TY， et al. Antioxidant properties of red rasp?berry extract alleviate hepatic fibrosis via inducing apoptosis andtransdifferentiation of activated hepatic stellate cells[J]. BiomedPharmacother， 2021， 144： 112284. DOI： 10.1016/j.biopha.2021.112284.

[22] GUO YJ， LIANG XM， MENG MY， et al. Hepatoprotective effects ofYulangsan flavone against carbon tetrachloride （CCl 4 ）-induced he?patic fibrosis in rats[J]. Phytomedicine， 2017， 33： 28-35. DOI： 10.1016/j.phymed.2017.07.005.

[23] JANGRA A， KOTHARI A， SARMA P， et al. Recent advancements inantifibrotic therapies for regression of liver fibrosis[J]. Cells， 2022，11（9）： 1500. DOI： 10.3390/cells11091500.

[24] WANG Q， DAI XF， YANG WZ， et al. Caffeine protects against alcohol-induced liver fibrosis by dampening the cAMP/PKA/CREB pathwayin rat hepatic stellate cells[J]. Int Immunopharmacol， 2015， 25（2）：340-352. DOI： 10.1016/j.intimp.2015.02.012.

[25] BAI FC， HUANG QF， NIE JL， et al. Trolline ameliorates liver fibrosisby inhibiting the NF-κB pathway， promoting HSC apoptosis and sup?pressing autophagy[J]. Cell Physiol Biochem， 2017， 44（2）： 436-446.DOI： 10.1159/000485009.

[26] WANG JH， GUO XH， ZHENG BW， et al. Mechanism of curcumolagainst liver fibrosis based on miR-125b/NLRP3 signaling pathway

[J]. Chin Arch Tradit Chin Med， 2022， 40（11）： 95-99. DOI： 10.13193/j.issn.1673-7717.2022.11.023.王佳慧， 郭新華， 鄭博文， 等. 基于miR-125b/NLRP3信號通路探討莪術醇抗肝纖維化的作用機制[J]. 中華中醫藥學刊， 2022， 40（11）： 95-99.DOI： 10.13193/j.issn.1673-7717.2022.11.023.

[27] XING XR. Multi-target based mechansim investigation of FuzhengHuayu Formula in treating liver fibrosis[D]. Shanghai： Naval Medi?cal University， 2019.邢心睿. 扶正化瘀方抗肝纖維化的網絡多靶標作用機制研究[D]. 上海：中國人民解放軍海軍軍醫大學， 2019.

[28] SUN X， PING DB， PENG Y， et al. Fuzheng Huayu Fang enhancesthe anti-liver fibrosis mechanism of action of NK cells to kill and acti?vate liver stellate cells[C]//Proceedings of the Thirteenth NationalAcademic Conference on Integrated Traditional Chinese Medicineand Western Medicine for Digestive System Diseases. 2019： 274-275. DOI： 10.26914/c.cnkihy.2019.016545.孫鑫， 平大冰， 彭淵， 等. 扶正化瘀方通過增強NK細胞殺傷活化肝星狀細胞的抗肝纖維化作用機制[C]//第三十一屆全國中西醫結合消化系統疾病學術會議論文集 . 2019： 274-275. DOI： 10.26914/c.cnkihy.2019.016545.

[29] ACHARYA P， CHOUHAN K， WEISKIRCHEN S， et al. Cellular mecha?nisms of liver fibrosis[J]. Front Pharmacol， 2021， 12： 671640. DOI：10.3389/fphar.2021.671640.

[30] LIN YC， LUO HY， WANG X， et al. Flavanones from Sedum sarmento?sum bunge alleviate CCl 4 -induced liver fibrosis in rats by targetingTGF-β1/TβR/smad pathway in turn inhibiting epithelial mesenchymaltransition[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2018， 2018：3080837. DOI： 10.1155/2018/3080837.

[31] ZHANG GK， JIANG YY， LIU X， et al. Lingonberry anthocyanins in?hibit hepatic stellate cell activation and liver fibrosis via TGFβ/smad/ERK signaling pathway[J]. J Agric Food Chem， 2021， 69（45）： 13546-13556. DOI： 10.1021/acs.jafc.1c05384.

[32] SHENG JP， ZHANG BH， CHEN YF， et al. Capsaicin attenuates liverfibrosis by targeting Notch signaling to inhibit TNF-α secretion fromM1 macrophages[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol， 2020， 42（6）： 556-563. DOI： 10.1080/08923973.2020.1811308.

[33] HUANG Y， XIA L， LEI QS， et al. Protective effects and mechanism ofsaikosaponin D on immune hepatic fibrosis in rats[J]. J Army MedUniv， 2022， 44（14）： 1410-1420. DOI： 10.16016/j.2097-0927.202111062.黃祎， 夏莉， 雷青松， 等. 柴胡皂苷D對大鼠免疫性肝纖維化的保護作用及其機制研究[J]. 陸軍軍醫大學學報， 2022， 44（14）： 1410-1420.DOI： 10.16016/j.2097-0927.202111062.

[34] KHURANA A， SAYED N， ALLAWADHI P， et al. It’s all about thespaces between cells： Role of extracellular matrix in liver fibrosis

[J]. Ann Transl Med， 2021， 9（8）： 728. DOI： 10.21037/atm-20-2948.

[35] MENGGENSILIMU， YUAN HW， ZHAO CM， et al. Anti-liver fibrosiseffect of total flavonoids from Scabiosa comosa Fisch. ex Roem. etSchult. on liver fibrosis in rat models and its proteomics analysis[J].Ann Palliat Med， 2020， 9（2）： 272-285. DOI： 10.21037/apm.2020.02.29.

[36] LI Q， WU HC， TAN JX， et al. Study on machanism of Rougan Formulain anti-hepatic fibrosis by inhibiting fibrosin[J]. Chin J Immunol，2022， 38（3）： 263-269. DOI： 10.3969/j.issn.1000-484X.2022.03.002.李茜， 吳惠春， 譚家鑫， 等. 柔肝方通過抑制纖維化蛋白抗肝纖維化的機制研究[J]. 中國免疫學雜志， 2022， 38（3）： 263-269. DOI： 10.3969/j.issn.1000-484X.2022.03.002.

[37] LI ZB， JIANG L， NI JD， et al. Salvianolic acid B suppresses hepaticfibrosis by inhibiting ceramide glucosyltransferase in hepatic stellatecells[J]. Acta Pharmacol Sin， 2023， 44（6）： 1191-1205. DOI： 10.1038/s41401-022-01044-9.

[38] WU HY， GU YQ， ZHOU HC， et al. Effects of cycloastragenol on car?bon tetrachloride-induced hepatic fibrosis and glycolysis in mice

[J]. China Pharm， 2022， 33（14）： 1677-1681， 1687. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.14.03.吳紅雁， 顧亞琴， 周紅成， 等. 環黃芪醇對四氯化碳致小鼠肝纖維化及糖酵解的影響[J]. 中國藥房， 2022， 33（14）： 1677-1681， 1687. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.14.03.

[39] GUO T， LIU ZL， ZHAO Q， et al. A combination of astragaloside I， le?vistilide A and calycosin exerts anti-liver fibrosis effects in vitro andin vivo[J]. Acta Pharmacol Sin， 2018， 39（9）： 1483-1492. DOI： 10.1038/aps.2017.175.

[40] SUN X， TAN Y， LYU J， et al. Active components formulation devel?oped from Fuzheng Huayu Recipe for anti-liver fibrosis[J]. Chin JIntegr Med， 2022， 28（6）： 538-544. DOI： 10.1007/s11655-021-3293-x.

收稿日期：2024-04-17；錄用日期：2024-05-28本文編輯：葛俊