中藥治療耐藥菌的作用機制研究進展

摘要：隨著青霉素、喹諾酮類等多種抗生素被頻繁用于治療各種細菌感染性疾病，致使多數病菌產生了耐藥性，故西藥在抗菌方面具有一定的局限性。我國天然產物資源豐富，多種中草藥成分均具有抗菌消炎的作用，毒副作用少，并且目前尚未發現細菌對中藥有明顯的耐藥性，與西藥相比，中藥具有一定的優勢。近年來，越來越多的研究表明，中藥在治療耐藥菌感染方面具有很好的療效和廣闊的應用前景，引起學術界和醫藥界的廣泛關注。收集整理了國內外相關文獻，分別從中藥及其活性成分調節細菌耐藥機制、中藥單藥抑制耐藥菌的作用及中藥與抗生素聯合作用逆轉細菌耐藥性等方面展開闡述，為治療耐藥菌引起的感染性疾病的中藥研發提供參考。

關鍵詞：中藥；耐藥菌；抗菌機制；逆轉耐藥性

中圖分類號：R285.5 文獻標識碼：A 文章編號：1008-9500（2025）01-00-06

Current Situation and Mechanism of Chinese Medicine in the Treatment of Drug-Resistant Bacteria

Abstract： With the frequent use of penicillin， quinolones and other antibiotics in the treatment of various bacterial infectious diseases， most bacteria have developed resistance， so western medicine has certain limitations in antibacterial. China has abundant natural product resources， and various Chinese herbal ingredients have antibacterial and anti-inflammatory effects with few toxic side effects. Currently， no bacteria have been found to have significant resistance to traditional Chinese medicine. Compared with Western medicine， traditional Chinese medicine has certain advantages. In recent years， an increasing number of studies have shown that traditional Chinese medicine has good therapeutic effects and broad application prospects in treating drug-resistant bacterial infections， which has attracted widespread attention from the academic and pharmaceutical communities. The relevant literature at home and abroad was collected and sorted out from the aspects of Chinese medicine and its active ingredients regulating the mechanism of bacterial resistance， the role of Chinese medicine alone in inhibiting drug-resistant bacteria， and the combined effect of Chinese medicine and antibiotics in reversing bacterial resistance， to provide reference for the research and development of Chinese medicine for treating infectious diseases caused by drug-resistant bacteria.

Keywords： Chinese medicine; drug-resistant; antibacterial mechanism; reverse drug resistance

細菌耐藥性又稱抗藥性，是指病原微生物對反復應用的抗菌藥物敏感性降低或消失的現象[1]。隨著各種抗生素類藥物的使用率持續增高或不合規使用，細菌耐藥性問題日益嚴重，尤其是一些多重耐藥菌株的出現，大大降低了常規抗生素的療效，給臨床治療帶來了巨大挑戰。抗菌藥物耐藥已被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）劃分為人類現階段所面臨的主要公共衛生問題[2]。對于一般感染，能夠有效控制，但對耐藥菌引起的感染，控制能力卻很弱，因此對耐藥菌應予以重視并采取行動，積極尋找應對細菌耐藥的可行性措施。中藥作為我國獨特的天然資源，具有許多優點。首先，中藥在治療過程中耐藥性較低，使用安全性較高，且毒性較小；其次，價格相對低廉，適合廣泛應用；最后，在抗菌領域，中藥對多重耐藥菌具有顯著的抑制作用。這些天然藥物通過多種機制，如抗菌成分的直接作用、增強免疫功能等，能夠有效對抗細菌感染，成為治療耐藥性細菌感染的重要手段。近年來，中藥治療耐藥菌成為研究的熱點，越來越多的研究表明，單味中藥及復方中藥可以通過多靶點、多種途徑緩解或逆轉細菌耐藥，給篩選和開發新的抗菌藥物提供新方向[3]。主要綜述近年來國內外學者對中藥抗菌機制及研究的新進展，同時為抗菌藥物的開發利用提供理論意義。

1 中藥及活性成分調節細菌耐藥機制

1.1 消除耐藥質粒

質粒是獨立于細菌染色體存在的一種自我復制的環狀雙鏈脫氧核糖核酸（Deoxyribo Nucleic Acid，DNA），控制細菌的代謝能力、抗性、接合轉移現象、致病性等[4]。細菌質粒包括Ti因子、F因子、Col質粒、抗性質粒及降解質粒等[5]。抗性質粒即R質粒是一類攜帶藥物抗性基因的質粒，從而使細菌對抗生素表現為耐藥，因此又稱耐藥質粒[6]。

耐藥質粒是細菌出現耐藥性的重要原因之一，其引起細菌耐藥的機制包括固有耐藥和獲得性耐藥。固有耐藥是指細菌自身攜帶耐藥基因；而獲得性耐藥是由于基因突變或插入序列和轉座子等遺傳元件的存在，在細胞分裂時將耐藥基因垂直傳給子代，或者通過接合、轉化、轉導的方式將耐藥基因在菌株間廣泛傳播，使敏感菌株轉變為耐藥株，導致細菌耐藥率急劇升高[7]。研究發現，消除細菌耐藥質粒或降低其耐藥基因的表達，細菌耐藥性逐漸回落甚至被逆轉[8]。目前，消除耐藥質粒的方法有物理、化學和中草藥法。其中，物理和化學方法存在諸多不足，不適合在臨床中大范圍應用，而中草藥屬于天然植物藥具有易獲得、低毒、免疫調節等優點[9]。20世紀80年代初，對于中藥消除耐藥質粒的報道逐漸增多。例如：楊奇等[10]采用肉湯二倍稀釋法和影印培養法研究發現黃芩、大黃、蛇莓、五味子、五倍子、黃連、連翹以及烏梅8種單味中藥對沙門桿菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌的質粒均有消除現象，質粒消除率在0.4%～5.0%，其中黃連的平均消除率最高，為2.9%；張娟[11]對多重耐藥性大腸桿菌進行研究發現，五倍子和烏梅1∶1、五倍子、烏梅和黃芩在作用過程中發生細菌質粒丟失現象，進一步消除耐藥性從而提高了對抗生素的敏感性。

1.2 調控耐藥基因表達

耐藥基因突變、轉移等在臨床耐藥現象中占有重要的地位[12]。例如：耐藥質粒即攜帶耐藥基因的質粒[8]；新德里金屬-β-內酰胺酶1由NDM-1超級耐藥基因編碼，能分解大部分抗生素，使細菌表現為耐藥性[13]；mecA是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Merhicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）中的主要耐藥基因，fem基因家族和spoVG也與MRSA的多重耐藥有關[14]。管翠萍等[15]利用熒光實時定量聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction，PCR）檢測黃芩在不同亞抑菌濃度下對mecA基因在轉錄表達水平的變化，結果表明黃芩可下調mecA的表達。張璐璐等[16]通過網絡藥理學預測和體外抑菌試驗發現穿心蓮內酯總磺化物與頭孢西丁聯合使用會增加MRSA對頭孢西丁的敏感性，且MRSA細菌生物膜（Bacterial Biofilm，BF）活菌數減少。其作用機制與兩藥聯合抑制MRSA毒力因子Hla、潘頓瓦倫丁白血球酸（Panton-Valentine Leucocidin，PVL）及BF相關分子FnbB的表達有關。

1.3 抑制滅活酶活性

滅活酶是細菌自身通過水解或修飾作用抑制抗菌藥物活性的一類酶，主要分為β-內酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶、氯霉素乙酰轉移酶3個類別[12]。研究證實，具有清熱解毒、燥濕、瀉火等作用的中草藥對滅活酶活性均有不同程度的抑制。厚樸酚是從木蘭樹的樹皮種分離出的一種天然化合物。LIU等[17]通過分子動力學模擬，表明厚樸酚通過與新德里金屬-β-內酰胺酶1（New Delhi Metallo-beta-lactamase-1，NDM-1）活性位點結合抑制NDM酶活性，而且通過體外試驗發現，厚樸酚缺乏直接抗菌活性，但與美羅培南配伍，能恢復美羅培南對產NDM-1的大腸桿菌的抑菌活性，并且在3 h內幾乎能殺死所有的細菌，表現出增效作用。

1.4 破壞細胞壁或細胞膜結構

細菌細胞壁位于菌體最外層，主要由肽聚糖骨架維持菌體外形結構，有保護菌體的作用。而細胞膜位于細胞壁內側，是包繞于細菌原生質體外，使細胞與外界物質交換的一種具有半滲透性的膜，能夠維持細胞微環境的穩定[12]。張凱睿等[18]通過體外抑菌試驗篩選，得出地榆正丁醇提取物為最佳抑菌活性的地榆溶劑提取物，其抑菌機制主要通過破壞菌體細胞壁、增大細胞膜通透性以及干擾菌體總蛋白的合成抑制菌體生長。吳金勇[19]發現牛至和魚腥草復配精油會作用于菌體的細胞壁和細胞膜，導致部分細胞凹陷破裂，細胞壁和細胞膜之間的堿性磷酸酶泄漏，堿性磷酸酶通過水解細胞膜上脂質，改變細胞膜的滲透性，破壞菌體完整性，使菌體內容物泄漏，最終導致細菌死亡。

1.5 抑制核酸及蛋白質的合成

部分抗菌劑并不作用于細菌細胞壁和細胞膜，而是進入細胞，以胞內的生物大分子為作用靶點，如核酸、蛋白質等，通過影響基因的表達和調控，以及影響胞內蛋白的結構和功能而起到抑菌殺菌作用[12]。例如，廣藿香酮作用于細菌后，會抑制DNA、核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）及蛋白質的合成，破壞DNA雙螺旋結構，使細菌細胞周期阻滯在S期，影響細菌的分裂繁殖，從而發揮抗菌作用[20]。

DNA拓撲異構酶參與催化DNA鏈的解旋與斷裂，以及DNA的復制、轉錄、基因重組等過程。云寶儀等[21-22]發現黃芩素與DNA嵌合，改變DNA雙螺旋結構，DNA拓撲異構酶活性被抑制，進而使后續基因表達不能正常進行，抑制細菌的生長和繁殖，最終導致菌體死亡。此外，吳玲玲等[23]發現，木犀草苷能夠抑制blaNDM-1陽性CRE的生長，可能是通過破壞細菌細胞壁及細菌DNA聚合酶，抑制耐藥基因表達，發揮抑菌作用。

1.6 抑制外排泵

外排泵是細胞膜上的一類蛋白質通道，能夠將藥物從細胞內排出，從而降低藥物在菌體內的濃度和作用效果，這種機制使得細菌對抗生素產生耐藥性[24]。目前，多重耐藥外排泵抑制劑作用機制主要包括6個方面：在基因水平抑制外排泵的表達；抑制劑與細菌外排通道上的活性部位特異性結合，形成空間位阻，阻礙底物通過外排通道；干擾外排泵的組裝；阻斷外排泵的能量來源；改變抗生素分子的結構，減少它與外排泵的親和性；非抗生素分子通過競爭結合在外排泵與底物結合的位點[25]。中藥里面有較多化合物可以抑制細菌外排泵，不同中藥含有不同的抗菌活性化合物，具體抑制外排泵的方式可能有所不同。例如，有研究表明連翹水煎劑可以降低環丙沙星對多重耐藥鮑曼不動桿菌的最小抑菌濃度，影響鮑曼不動桿菌的主動外排泵，并能引起主動外排泵編碼基因adeB序列發生變異[26]。而小檗屬植物中的小檗堿，作為目前公認的外排泵底物，與抗生素聯用時，競爭結合細菌外排泵活性部位，使抗菌效果增強，提升抗生素效應[27]。

1.7 抑制細胞呼吸和能量代謝

細菌產生耐藥與細菌代謝的關系較為密切，細菌的代謝活動均由酶催化進行，抑制酶活性是抗菌過程的關鍵[28]。琥珀酸脫氫酶（Succinate Dehydrogenase，SDH）和蘋果酸脫氫酶（Malate Dehydrogenase，MDH）是檸檬酸循環途徑中的關鍵酶，在細胞的新陳代謝過程中發揮重要的作用，其活性變化能反映細胞的能量代謝情況。鄒蘭等[29]通過呼吸代謝抑制試驗得出結論，胡椒氯仿相提取物通過抑制三大循環途徑中SDH和MDH等關鍵酶的活性，從而影響細菌的生長與繁殖。吳金勇等[19]發現牛至和魚腥草復配精油能夠降低細胞膜電位及SDH活性，導致呼吸速率減慢，從而影響細菌正常生長，加快細菌死亡。

1.8 增強機體免疫力

中藥富含多種活性成分，不僅可以直接或間接治療耐藥菌，而且可以通過抑制炎癥反應、調節免疫功能、改善微環境，整體維護機體平衡，從而綜合治療多重耐藥菌。有研究表明，朱砂七可能通過激發機體固有免疫并抑制其下游炎癥因子，表現出對金黃色葡萄球菌更強的抑制作用。免疫球蛋白在體液免疫中起著主要作用。谷巍等[30]研究表明黨參、烏梅、石榴皮、蒲公英均能顯著提高sIgA、IgG含量，增強免疫抑制小鼠的免疫功能，同時能夠增加免疫抑制小鼠腸道菌群的豐富度和多樣性，降低有害菌數量，增加有益菌數量。

2 中藥在抗耐藥菌中的應用與應對策略

隨著抗生素耐藥性問題日益嚴重，傳統中藥因其獨特的抑菌機制受到廣泛關注。許多中藥不僅對敏感菌具有顯著的抑菌作用，由于其作用機制與常規抗菌藥物不同，還能夠逆轉細菌的耐藥性，增強常規抗生素的療效。一些中藥已被研究證明具有逆轉耐藥菌的作用，中藥的多樣性和復合作用機制使其成為抗耐藥性細菌防治的有力補充。因此，就近年來中藥在逆轉細菌耐藥方面的研究內容進行闡述，為抗耐藥性細菌的治療提供新的思路。

2.1 中藥及其活性成分逆轉細菌耐藥性

許多中藥已被證明具有逆轉細菌耐藥性的作用，能夠增強常規抗菌藥物的療效。中藥中的抑菌活性成分種類繁多，常見的包括生物堿類、黃酮類、皂苷類、醌類、多糖類、多酚類以及萜類等。不同的中藥成分具有不同的作用方式，因此它們對耐藥菌的抑制作用在機制和效果上存在差異。同時，中藥單藥在逆轉細菌耐藥性方面也展現了獨特的潛力，如黃芩、黃連、金銀花、連翹、穿心蓮、五倍子、烏梅等。CHAN等[31]研究表明，黃芩苷可能通過抑制NorA外排泵和MRSA PK的活性，顯著逆轉MRSA對環丙沙星的耐藥性。程招敏等[32]研究表明黃連、麻黃和雞血藤對泛耐藥的肺炎克雷伯菌具有良好的體外抑菌效果，其中，黃芩和黃連的抑制效果最好，可能與增加細胞膜的通透性有關。馬冬梅等[33]研究發現板藍根、魚腥草、金銀花、連翹對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌會產生不同程度的抑制作用，且其中連翹單獨使用時抑菌效果最顯著。MA等[34]研究表明穿心蓮內酯能夠恢復MRSA對β-內酰胺類抗生素的敏感性。王玉春等[35]研究表明五倍子、五味子、烏梅、黃連、連翹、羅漢果、金錢草及敗醬草8種中藥對多重耐藥鮑曼不動桿菌具有抑制作用，其中五倍子抑菌效果最強。

李凱旋等[36]研究發現五倍子等10種廣譜抗菌中藥對多重耐藥鮑曼不動桿菌的抑菌作用，五倍子的抑菌效果最顯著。李曉君等[37]通過評估黃連對青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌的耐藥基因的影響，觀察到黃連、黃芩、五味子、烏梅及連翹等可破壞細菌蛋白和葉酸合成，從而產生不同程度的抗菌效果。以上研究表明，中藥活性成分多且不少中藥表現出良好的抑菌效果，能夠通過不同機制增強抗生素的效能，甚至恢復抗生素對耐藥菌的敏感性。

2.2 中藥與抗生素藥物聯合抗耐藥菌感染

中藥聯合抗菌類藥物也能降低耐藥細菌的產生速率，減緩耐藥性的發展，治療耐藥菌感染。例如，MUNIYASAMY等[38]評估黃芩苷和利福平單獨或聯合抑制和根除生物膜的功效，結果表明，黃芩苷與利福平能有效抑制和消除金黃色葡萄球菌生物膜，且具有協同作用，能增強殺菌效果，徹底根除金黃色葡萄球菌生物膜。EUMKEB等[39]發現，阿莫西林與黃酮類化合物的組合具有協同抑菌作用，能降低阿莫西林耐藥大腸桿菌的細胞數量，并對其細胞超微結構的具有損傷性。這可能是通過抑制肽聚糖和核糖體合成、改變外膜通透性以及與β-內酰胺酶相互作用等3種機制發揮作用。LI等[40]研究表明，從小檗中提取出來的成分鹽酸小檗堿可以顯著增強鮑曼不動桿菌對抗生素（環丙沙星、替加環素、舒巴坦）的敏感性，甚至可以逆轉他們對抗生素的耐藥性。

中藥通過其多種活性成分，利用抑制耐藥菌的耐藥性機制、破壞細菌膜、調節免疫系統等方式來逆轉耐藥菌的耐藥性。這些中藥不僅對常見的細菌感染有抑制作用，還為解決抗生素耐藥性問題提供了新的治療思路。隨著研究的深入，未來中藥與現代抗生素聯合使用可能成為抗耐藥菌感染的有效策略。

3 結論

隨著細菌耐藥性問題日益嚴重，傳統抗生素的效果不斷減弱，全球公共衛生面臨前所未有的挑戰。在此背景下，中藥作為一種古老且富有潛力的治療手段，逐漸引起科研界的關注。許多研究表明，中藥在治療耐藥菌方面具有顯著的療效，并且通過其多成分、多靶點的作用機制，能夠有效抑制耐藥菌的生長和繁殖。因此，中藥治療耐藥菌成為當前中藥研究的熱點之一。

中藥的一個顯著優勢是其豐富的化學成分和復雜的作用機制。不同于傳統抗生素的單一機制，中藥中的有效成分通常利用多靶點、多機制協同作用，應對耐藥菌的多重耐藥性特征。例如，某些中藥成分能夠通過改變細菌的細胞膜通透性、抑制耐藥基因的表達、增強抗生素的穿透性等方式，發揮逆轉耐藥性的作用。傳統抗生素在長期使用過程中易引發細菌耐藥性，相比之下，中藥在抗耐藥菌領域展現出巨大的潛力。盡管中藥在治療耐藥菌方面顯示出良好的前景，但仍然存在不少挑戰和難點。首先，中藥的作用機理復雜，涉及多種成分和多重靶點。其次，盡管有一些研究揭示了中藥抗耐藥菌的機制，但許多關鍵細節尚不明確。最后，中藥中的活性成分常具有多重生物活性，這使得其作用機制比單一化學藥物更加復雜。因此，需要進一步深入探討中藥治療耐藥菌的具體作用路徑，尤其是在分子機制和細胞層面上的詳細研究，完善中藥治療耐藥菌的臨床應用，為臨床治療提供更加安全、有效的選擇。

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