無乳鏈球菌血清型及其莢膜多糖疫苗的研究進展

摘要：無乳鏈球菌的血清型具有多樣性，不同的血清型在致病性和免疫性等方面存在差異。通常利用菌體表面的莢膜多糖將其分成血清學上相似的群體，目前已鑒定出10種血清型（Ia型、Ib型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、V型、Ⅵ型、Ⅶ型、Ⅷ型和Ⅸ型）和不可分型（Nontypeable，NT）。血清型的分型方法包括：蘭斯菲爾德沉淀試驗、乳膠凝集試驗和多重PCR擴增法等。針對無乳鏈球菌的疫苗研發主要涵蓋了莢膜多糖疫苗和蛋白偶聯疫苗兩種類型。這些疫苗在制備工藝、免疫原性和安全性等方面各有特點。莢膜多糖疫苗能產生特異性抗體，安全性較高，對某些血清型的免疫效果顯著；莢膜多糖蛋白結合疫苗具有較強免疫效果、較好的免疫記憶功能和更廣泛的適用性。研究表明，通過接種無乳鏈球菌疫苗可以有效降低孕婦和新生兒的感染率。本文綜述了無乳鏈球菌血清型及其疫苗的研究現狀，對無乳鏈球菌的血清分型和免疫特性進行了詳細闡述，為無乳鏈球菌疫苗的開發研究提供參考。

關鍵詞：無乳鏈球菌；血清型；疫苗；莢膜多糖；免疫原性；抗體

中圖分類號：R378 文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2025）01-0045-07

Development on Serotypes and Vaccines of Streptococcus agalactiae

Zhao Bo，" Zhang Na

（Department of Laboratory Medicine， Ordos Central Hospital，" "Ordos" "Inner Mongolia" "017010）

Abstract： The serotypes of Streptococcus agalactiae are diverse， and there are differences in pathogenicity and immunity among various serotypes. Capsular polysaccharides on the surface of bacterial cells are usually used to divide them into serologically similar groups. Currently， 10 serotypes（Ia， Ib， Ⅱ， Ⅲ， Ⅳ， V， Ⅵ， Ⅶ， Ⅷ， Ⅸ）， and inseparable serotypes（Nontypeable， NT） have been identified. The multiplex PCR amplification method， the latex agglutination test， and the Lancefield precipitation test are examples of serotyping techniques. Vaccine research and development against Streptococcus agalactiae mainly covers two types： capsular polysaccharide vaccine and protein-conjugate vaccine. These vaccines have their own characteristics in terms of preparation technology， immunogenicity， and safety. The capsular polysaccharide vaccine is safe， effective against certain serotypes， and can produce specific antibodies. The capsular polysaccharide protein-conjugated vaccine， on the other hand， has improved immunological memory function， a broader spectrum of use， and an enhanced immune response. Research shows that vaccination with Streptococcus agalactiae vaccine can effectively reduce the infection rate of pregnant women and newborns. This page serves as a resource for the creation and study of Streptococcus agalactiae vaccines， analyzes the state of research on Streptococcus agalactiae serotypes and vaccines， and offers a better understanding of the immunological and serotyping traits of the bacteria.

Key words： Streptococcus agalactiae;" "serotype;" " vaccine;" " capsular polysaccharide;" "immunogenicity;" "antibody

無乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae）首次被發現是1887年從牛乳腺炎中分離得到的[1]。由于它含有藍氏B組抗原，又將其稱為B族鏈球菌（Group B Streptococcus，GBS）。該菌是革蘭染色陽性鏈球菌，兼性厭氧，在35 ℃條件下，在血瓊脂平板上呈現色澤乳白，表面光潔平滑的圓形菌落，且擁有β溶血的特征。在人體內無乳鏈球菌是一種定植在下消化道或泌尿生殖道的條件致病，正常人群帶菌率為5％～35％[2]，通常不致病。但若侵入胃腸道和/或泌尿生殖道黏膜以外的部位就會對宿主造成嚴重損害，尤其是對新生兒會出現毀滅性的結果[3]。

孕婦感染無乳鏈球菌會引發流產、死產和早產等。新生兒感染此細菌的途徑主要有兩種：一是分娩過程中通過產道接觸或吸入被污染的羊水或陰道液；二是通過已感染無乳鏈球菌的孕婦垂直傳播，細菌經胎盤進入胎兒體內引發感染。新生兒一旦感染，可能引發危及生命的敗血癥和腦膜炎，并可能伴有嚴重的神經系統后遺癥[4]。

考慮到無乳鏈球菌感染給新生兒帶來的嚴重安全挑戰，全球的醫療專家和科研人員都在積極參與孕產婦中無乳鏈球菌感染的篩查和治療工作。目前，在全球范圍內治療無乳鏈球菌感染的首選藥物是青霉素和其他β-內酰胺類抗生素[5]。所選抗生素能有效抑制細菌生長繁殖并減輕感染癥狀，對無乳鏈球菌篩查陽性的孕產婦和新生兒進行抗生素的干預治療能顯著降低新生兒感染無乳鏈球菌的幾率。但由于抗生素耐藥菌株增加，其治療效果也在逐步下降，對無乳鏈球菌治療提出了新挑戰。此外，盡管這些努力能夠降低早發性無乳鏈球菌疾病的發病率，但是無法完全預防晚發性疾病的發生[6]。因為無乳鏈球菌在新生兒體內的潛伏期長，可能在感染后的數周甚至數月后才出現癥狀[7]。

在此背景下，接種疫苗成為預防無乳鏈球菌感染的有效方法。廣泛地接種疫苗，能降低無乳鏈球菌感染的發生率，保障新生兒和孕產婦的健康。無乳鏈球菌表面的莢膜多糖在疫苗的研發中起到了至關重要的作用。根據莢膜多糖的差異，無乳鏈球菌被分為十個不同的血清型。本文綜述了無乳鏈球菌血清型及其疫苗的研究現狀，對無乳鏈球菌的致病機理和免疫特性有了更進一步的了解，為無乳鏈球菌的防治和疫苗的研發提供參考。

1 無乳鏈球菌血清學分型

無乳鏈球菌的血清型具有多樣性，不同的血清型在致病性和免疫性等方面存在差異。通常利用菌體表面的莢膜多糖將其分成血清學上相似的群體，目前已鑒定出10種血清型（Ia型、Ib型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、V型、Ⅵ型、Ⅶ型、Ⅷ型和Ⅸ型）和不可分型（Nontypeable，NT）[8]。血清型Ia型、Ib型、Ⅲ型和V型無乳鏈球菌是已知的主要致病類型，常導致人類感染，對人類的健康構成威脅。在這些致病類型中，Ⅲ型無乳鏈球菌尤為引人注目[9]，該型具有極強的毒力，能夠通過產生多種溶組織酶和外毒素引起嚴重的臨床癥狀，且具有出色的血腦屏障穿透能力，進而導致嚴重的并發癥甚至死亡[2]，因此，對于Ⅲ型無乳鏈球菌的防控和治療工作尤為重要。此外，無乳鏈球菌的血清型還對魚類養殖業造成了一定的影響，特別是Ia型、Ib型和Ⅲ型血清型，這些血清型感染可能導致魚類出現各種疾病，影響其生長和繁殖，從而造成經濟損失[10]。

引起新生兒無乳鏈球菌感染的常見血清型主要有5種，分別為Ⅲ型、Ia型、V型、Ⅱ型和Ib型，占總血清型感染的97%；孕婦感染最常見的血清型為Ia型、Ⅲ型和V型；非孕婦成人感染以血清V型為主，約占感染31％，其次是Ia型（24%），Ⅱ型（12%）及Ⅲ型（12%）[8]。Edwards[11]等報道，圍產期婦女感染的無乳鏈球菌血清型主要為Ia型（38%），其次是Ⅲ型（26%）、V型（18%）、Ib型（11%）和Ⅱ型（7%），新生兒早發性感染患者攜帶的無乳鏈球菌血清型構成與此相似。新生兒晚發型膿毒血癥中以血清型Ⅲ型的無乳鏈球菌為主。從世界范圍來看，血清型Ⅲ型無乳鏈球菌是發達國家人群的主要致病菌，約占60%；在發展中國家主要是Ia型、Ib型和Ⅲ型，約占74%[3]。

2 常見分型方法

2.1 蘭斯菲爾德沉淀試驗

蘭斯菲爾德沉淀實驗（Lancefield’s precipitation test）是一種用于鑒定鏈球菌血清型的經典方法，尤其是針對無乳鏈球菌的血清型鑒定。其測試原理主要基于抗原—抗體反應的特異性[12]，是將已知血清型的抗體與待測鏈球菌的細胞壁多糖或莢膜多糖進行反應。無乳鏈球菌的細胞壁和莢膜中含有特定的多糖成分，這些多糖成分在不同的血清型中具有獨特的結構和組成。當待測鏈球菌與相應血清型的抗體混合時，如果鏈球菌的多糖成分與抗體匹配，就會發生抗原—抗體反應，形成可見的沉淀物。這種沉淀物的形成是由于抗體與抗原之間的特異性結合，導致溶液中的溶解度降低，從而形成可見的沉淀。通過比較不同血清型抗體與待測鏈球菌的反應結果，可以確定待測鏈球菌的血清型。

盡管該實驗在鏈球菌血清型鑒定中是一項經典且有效的方法，但在實際操作中，其結果可能會受到多種因素的干擾。這些干擾因素包括但不限于所使用的抗體的特異性、濃度以及實驗過程中的環境條件等。因此，在進行血清型鑒定時，我們不能僅依賴于蘭斯菲爾德沉淀實驗的結果，而應結合其他實驗方法，進行綜合分析和判斷，以確保結果的準確性和可靠性。

2.2 乳膠凝集實驗

乳膠凝集法分型主要是使用Ia型、Ib型、Ⅱ～Ⅸ型10種乳膠凝集分型血清，取無乳鏈球菌菌株用生理鹽水制備菌懸液，取適量菌懸液于10種反應卡內，隨后將10種乳膠凝集分型血清各加在反應卡上的菌懸液中，轉動反應卡觀察結果。如果在30 s內觀察到明顯的凝集現象，即判斷為陽性反應，這表示菌株與相應的血清型發生了特異性結合。相反，如果在30 s內未出現凝集現象，則判斷為陰性反應，說明菌株與該血清型無特異性結合[13]。如果反應時間超過30 s后才出現凝集，這可能是由于非特異性因素引起的，被視為假陽性反應。通過這種方法，我們可以確定菌株與哪些血清型發生陽性凝集反應。當某一菌株與10種分型血清中的任意一種產生陽性反應時，即可確定該菌株所對應的血清型；若該菌株與所有10種分型血清均不產生凝集，該菌株就被歸類為不可分型[14]。

乳膠凝集法分型操作簡便、反應速度快和成本較低，在實驗室中得到了廣泛應用。然而，該方法的分型率相對較低，存在一定的誤差。因此，在實際應用中還需要結合其他方法進行綜合判斷，進而提高分型的準確性和可靠性。Yao等[14]對312株人和牛源無乳鏈球菌分離株進行了3種不同的基于聚合酶鏈式反應（PCR）的莢膜基因分型方法評估，并將結果與乳膠凝集獲得的血清型分型結果進行了比較。在281株人類分離株中，27%無法通過乳膠凝集進行分型。除5種分離株外，其余307株菌株均可通過三種PCR方法的組合進行分型。其中兩種方法是多重測定。在可通過乳膠凝集和莢膜基因分型進行分型的分離株中，94%的分離株表現出兩種方法之間的一致性。然而，每種PCR方法都顯示出局限性。其中一種方法未包括所有10種已識別的血清型，一種方法將血清型Ib和IV的8個分離株錯誤識別為血清型Ia，一種方法未區分血清型VII和IX。

2.3 多重PCR擴增法分型

多重PCR擴增法是一種高度特異且靈敏的分型技術。這種方法基于無乳鏈球菌不同血清型具有不同的莢膜多糖這一特性，通過設計特異性引物來識別這些差異。這些引物能夠與無乳鏈球菌的特定DNA序列結合，并在PCR過程中擴增這些序列。

Imperi等[15]開發了一種多重PCR檢測方法，用于鑒定無乳鏈球菌Ia型至Ⅸ型血清型。該檢測方法使用包含19種引物混合物的單一PCR反應，通過分析瓊脂糖凝膠上獨特的兩條或三條帶模式來鑒定每種血清型，引物見表1。但Yao等[14]發現該方法會將一些Ib型和Ⅳ型血清型菌株誤認為Ia型。

Poyart[16]等采用兩組多重PCR對莢膜血清型進行分型，但該檢測方法無法區分Ⅶ型和Ⅸ型血清型。因為Ⅸ型是在文獻[16]發表后才鑒定出來的。因此，檢測上述兩種血清型必須與另一種PCR方法結合使用，才能進一步區分Ⅶ型和Ⅸ型血清型。

因此，Yao等[14]建議將Poyart等[16]和Imperi等[15]發布的兩種方法結合起來，先用Poyart等[16]的兩組多重PCR（PCR1和PCR2）進行血清型分型檢測，再使用引物cpsI-Ia-6-7-F和cpsI-7-R（在Ⅶ型血清型菌株中擴增cpsI的179 bp片段）以及引物cpsI-7-9-F和cpsI-9-R（在Ⅸ型血清型菌株中擴增229 bp基因片段），重新檢測被歸類為Ⅶ型莢膜基因型的菌株。這兩種PCR方法的組合提供了一種方便可靠的分型系統（見圖1）。

2.4 全基因組測序（WGS）法分型

隨著生物信息學的快速發展，可以進行大量的全基因組測序（WGS）數據的分析和存儲，使得臨床微生物實驗室可以獲得細菌的遺傳信息。近兩年來，基于全基因組測序技術（WGS）對無乳鏈球菌的分子特征進行檢測的方法在國外逐漸應用起來，并已漸趨成熟。

國外的一些研究已經陸續報道使用WGS技術進行無乳鏈球菌的莢膜血清分型研究[17-19]。來自美國亞特蘭大市傳染病中心的Metcalf等[19]評估了利用WGS技術來檢測侵襲性無乳鏈球菌的耐藥性和莢膜血清型，發現WGS方法比傳統測試更適合大規模和長期的監測需求，最大的優勢是可以獲得單一的永久序列數據源，并從中提取各種類型或測試值，從而進行今后持續的發現和改進。與傳統方法相比，由于可以從相同的單一來源的永久性原始WGS數據中同時提取所有這些數據，使這種方法變得實用且經濟。

3 無乳鏈球菌莢膜多糖疫苗

鑒于無乳鏈球菌對新生兒造成的嚴重威脅，特別是在圍產期和新生兒早期，采取有效的防控措施顯得尤為關鍵。在這種情況下，孕期主動免疫成為了減少新生兒無乳鏈球菌疾病發生率的重要策略。通過給孕婦接種含有無乳鏈球菌莢膜多糖成分的疫苗，可以刺激母體產生基因型特異性的抗莢膜抗體。這些抗體隨后通過胎盤傳遞給胎兒，為新生兒提供被動免疫保護，從而顯著降低新生兒感染無乳鏈球菌的風險[20]。

在2015年WHO會議上，世界衛生組織疫苗產品開發咨詢委員會將無乳鏈球菌母體疫苗的研發列為高度優先事項。據預測[21]，若全球范圍內能夠普及一款覆蓋率高（90%）且有效性強（超過80%）的無乳鏈球菌母體疫苗，若成功研發并推廣，預計每年可預防231 000例嬰兒與產婦感染無乳鏈球菌的病例，減少41 000例死產，并挽救66 000名嬰兒的生命。預計到2040年，對無乳鏈球菌疫苗的需求將達到22億劑以上，覆蓋懷孕女性和青春期人群。遺憾的是，目前尚未有任何一款安全有效的無乳鏈球菌疫苗獲得批準并上市。

3.1 莢膜多糖疫苗

無乳鏈球菌的致病過程中，莢膜多糖扮演著重要角色。作為一種毒力因子，它能巧妙地躲避宿主細胞的模式識別受體，進而實現免疫逃避，使感染過程變得更加復雜與棘手。莢膜多糖還能抑制抗菌肽和中性粒細胞胞外陷阱的結合，干擾這些防御機制對病原體的清除作用。此外，它還能影響細菌對上皮細胞和黏液的附著，從而增加其侵襲性，使無乳鏈球菌更容易侵入并感染宿主。當無乳鏈球菌菌株缺乏莢膜多糖時，其毒力會顯著減弱，這表明莢膜多糖在維持其致病性方面起著不可或缺的作用。針對莢膜多糖的疫苗設計成為了預防無乳鏈球菌感染的重要途徑。眾多研究紛紛證實了莢膜多糖在疫苗研發中的潛力。有實驗表明[22]，當給小鼠注射含有莢膜多糖特異性多克隆兔血清時，這些小鼠能夠免受無乳鏈球菌的致命攻擊，提示無乳鏈球菌特異性抗體在保護宿主免受感染方面具有強大作用。

盡管實驗結果在小鼠身上取得了顯著的成功，但在健康成年人身上的臨床試驗卻遭遇了挑戰。雖然Ia、Ⅱ和Ⅲ型莢膜多糖疫苗在臨床試驗中表現出了良好的耐受性，但它們的免疫原性卻并不盡如人意。尤其是Ia型和Ⅱ型莢膜多糖，這兩種血清型在約50%的受試者中僅表現出有限的免疫反應，且產生的抗體水平相對較低，這意味著這些疫苗在實際應用中可能無法提供足夠的保護力，使得免疫效果并不理想[23]。另一個不容忽視的問題是，單一血清型的莢膜多糖疫苗通常無法對其他血清型的無乳鏈球菌產生有效的免疫保護。無乳鏈球菌因其血清型的多樣性，使得每種血清型的莢膜多糖均擁有獨特的抗原性質[24]，因此，針對某一特定血清型的疫苗，其保護效果難以覆蓋其他血清型，這在很大程度上限制了疫苗的使用范圍。

3.2 莢膜多糖蛋白結合疫苗

當莢膜多糖與載體蛋白結合時，其免疫原性會明顯增強。此類疫苗的一個突出特征是，由于蛋白質可在不同血清型中存在，因此通過它的載體連接作用將多種血清型的莢膜多糖連接在一起，能提供跨血清型的廣泛保護[25]。這意味著無乳鏈球菌的莢膜多糖蛋白結合疫苗能夠提供更廣泛的保護效果，具備更強的適用性。

3.2.1 破傷風類毒素（TT）載體疫苗

破傷風類毒素（TT）載體疫苗是早期的一種莢膜多糖蛋白結合疫苗，通過將多種血清型的莢膜多糖與TT結合，制備出免疫原性更高的疫苗[22]。

在第一次人體臨床試驗中，研究人員通過將純化的Ⅲ型莢膜蛋白與TT偶聯，成功制備出Ⅲ—TT疫苗。接種給非妊娠婦女的結果顯示，該疫苗產生的免疫效果優于單純的Ⅲ—莢膜多糖疫苗，并且其免疫原性隨著劑量的增加而增強[26]。此外，Ⅲ—TT疫苗在孕婦接種后，能有效提升嬰兒臍帶血中的保護性IgG水平。為了應對多樣化的無乳鏈球菌血清型，科研人員研發出多種結合疫苗。融合了四種血清型（Ia型、Ib型、Ⅱ型和Ⅲ型）莢膜多糖的多價TT疫苗，在小鼠和健康成年人中均成功誘導出更高的抗體水平，顯示了免疫增強效果。2017年，針對Ia型、Ib型、Ⅱ型、I型和V型血清型的無乳鏈球菌莢膜多糖結合疫苗正式進入臨床試驗階段，為預防無乳鏈球菌感染邁出了重要的一步。然而，盡管與TT的結合能夠顯著提升莢膜多糖的免疫原性，但在人體中使用TT也面臨著預先存在的對載體免疫的隱患，可能會誘發嚴重的不良反應，因此在使用時還需謹慎評估風險[25]。

3.2.2 CRM蛋白載體疫苗

蛋白載體CRM197，是從白喉棒狀桿菌C7（β197）培養物中分離出來的天然無毒變種白喉毒素（DT）[27]。與TT相比，CRM197不僅無毒，而且其賴氨酰側鏈的數量更多，使得它成為了一個理想的偶聯選擇，因此CRM197作為載體蛋白更具優勢。當使用TT和CRM197作為載體制備的莢膜多糖V型蛋白結合疫苗在健康女性體內進行接種時，這兩種疫苗均能夠誘導出比單純的莢膜多糖疫苗更高的抗體水平，從而增強了免疫保護效果[22]。

目前研發的CRM載體疫苗是將三種莢膜多糖血清型（Ia型、Ib型和Ⅲ型）與CRM197相結合，該疫苗能有效地誘導孕婦和非孕婦產生特異性莢膜多糖抗體。母體接種后可在嬰兒出生時就能檢測到較高的特異性抗體水平，且不影響嬰兒對白喉類毒素和肺炎球菌疫苗的免疫應答[28]，有較高的安全性和兼容性。但在患有艾滋病的婦女中，由于母源抗體轉移至嬰兒的水平較低，不足以為新生兒提供足夠的免疫保護，還需要進一步的研究和改進。

鑒于近幾年無乳鏈球菌血清型Ⅳ導致的侵襲性疾病發病率上升，研發出了一款由CRM197與六種莢膜多糖血清型（Ia型、Ib型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和V型）共同組成的疫苗，即GBS6。該疫苗能夠應對98%無乳鏈球菌血清型引起的侵襲性感染。目前，該疫苗已進入臨床試驗階段[29-30]。Absalon等[26]報道的臨床試驗數據表明，18～49歲非妊娠健康成人耐受GBS6疫苗效果較好。研究結果顯示，無論是5 μg、10 μg還是20 μg的免疫劑量，都能在這些受試者中引發強烈的免疫反應。接種后的第一周，無乳鏈球菌血清型特異性IgG水平便顯著提升，到第二周時達到峰值，并在一個月內保持穩定。盡管隨后IgG水平逐漸下降，但在六個月時仍明顯高于安慰劑組。目前，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行，將對18～40歲的健康非妊娠婦女、18～40歲的妊娠27周以上的健康孕婦及其嬰兒的安全性、耐受性以及免疫原性進行評估。

4 展望

在血清型研究方面，未來可能會進一步探索無乳鏈球菌血清型的多樣性、分布特點和致病機制。隨著技術的不斷進步，我們可以利用更精確的分子生物學方法，如基因測序和蛋白質組學，揭示無乳鏈球菌血清型之間的細微差異和與宿主之間的相互作用。這將有助于我們更全面地了解無乳鏈球菌的致病過程，為疫苗的研發提供更準確的目標。

在疫苗研發方面，目前已有多種類型的疫苗候選物進入臨床試驗階段，如滅活疫苗、莢膜多糖疫苗、蛋白偶聯疫苗和DNA疫苗等。未來，我們可以期待這些疫苗在臨床試驗中取得更好的效果，并逐步進入實際應用階段。隨著對無乳鏈球菌致病機制的深入了解，我們可能會發現新的疫苗候選抗原或免疫策略，從而開發出更高效和更安全的疫苗。

當然疫苗的安全性和有效性是疫苗研發中不可忽視的重要問題。未來的研究將更加注重疫苗的安全性評價，通過嚴格的臨床試驗和長期觀察，確保疫苗在預防無乳鏈球菌感染的同時，不會對宿主產生不良影響。同時，也將努力提高疫苗的有效性，使其能夠覆蓋更多的血清型，從而更有效地預防無乳鏈球菌感染。

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