《2024年歐洲肝病學會臨床實踐指南：肝細胞癌管理》摘譯

摘要：肝癌是全球癌癥相關死亡的第三大原因，其中肝細胞癌（HCC）約占原發性肝癌的90%。診斷和治療技術的進步，以及對其臨床應用的更深入理解，正在改變患者的治療方式。將這些創新技術應用于臨床實踐中存在諸多挑戰，亟需基于循證醫學的規范化指導。新版臨床實踐指南通過系統評估最新研究數據，為HCC的診療管理提供了最新的建議。2024年歐洲肝病學會指南建議組建涵蓋多學科專家的診療團隊，通過多參數評估，從患者個體化需求出發，全面權衡治療風險與臨床獲益。

關鍵詞：癌，肝細胞；歐洲；診療準則

An excerpt of EASL clinical practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma（2024 edition）

YANG Jiarui，JIANG Jianxin

Department of Hepatobiliary Surgery，Dongguan People's Hospital，Dongguan，Guangdong 523000，China

Corresponding author：JIANG Jianxin，rm002979@whu.edu.cn（ORCID：0000-0001-7939-9082）

Abstract：Liver cancer is the third leading cause of cancer-related deaths worldwide，among which hepatocellular carcinoma（HCC）accounts for approximately 90%in primary liver cancer.The advances in diagnostic and treatment tools，along with a deeper understanding of their application，are transforming the treatment modality for patients.The application of these innovations in clinical practice faces challenges and requires guidance，and related clinical practice guidelines provide the latest recommendations for the management of HCC patients and conduct a comprehensive review of related data.In the 2024 EASL guidelines，a multidisciplinary team from multiple specialties conducts a multi-parameter assessment of individual risks and benefits from the perspective of patients.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Europe；Practice Guideline

肝癌是全球第六大惡性腫瘤，位列癌癥相關死亡原因第三位（GLOBOCAN數據）。肝細胞癌（HCC）約占原發性肝癌的90%，構成全球重大公共衛生挑戰。在過去10年中，歐洲肝病學會（EASL）發布了幾份關于HCC管理的指南，2024年EASL指南［1］建議組建多學科診療團隊，從患者需求出發，全面權衡治療風險與臨床獲益。該指南共引用674篇參考文獻，內容擴展至60頁。

1預防與檢測

HCC是最常見的原發性肝癌，由于其發病率不斷上升，并且預后不佳，對全球健康構成重大威脅。大多數HCC是由肝硬化進展而來，因此減少肝硬化發生率的政策干預將顯著降低HCC的發病率。臨床上可以做以下嘗試：（1）通過藥物治療和生活方式改變降低肝硬化患者進展為HCC的風險；（2）如果已進展為HCC，通過篩查進行早期診斷。“HCC監測”是指重復進行HCC篩查，例如每6個月一次。HCC監測的目標人群、篩查測試的選擇以及HCC監測的實際實施始終是持續爭議和逐步需要完善的議題。

1.1慢性病毒感染（HBV、HCV）者是否應接受抗病毒治療以降低HCC的發生風險？

推薦意見：

（1）HBV感染者應接受核苷（酸）類似物治療，以降低HCC（包括新發和復發）的發生風險，治療方案的選擇及療程應遵循EASL關于HBV感染管理的指南（證據級別2，強推薦，強共識）

（2）HCV感染合并肝纖維化的患者應接受直接抗病毒藥物治療，以降低肝硬化相關并發癥的發生風險，包括HCC（證據級別2，強推薦，強共識）。

（3）HCV感染合并HCC的患者，若在接受手術或局部區域治療后達到完全腫瘤緩解，可接受抗病毒治療，盡管其對HCC復發風險的影響尚無明確結論（證據級別3，弱推薦，強共識）。

（4）HBV/HCV合并感染者可以按照單一病毒感染者相同的治療標準進行管理（證據級別3，弱推薦，強共識）。

1.2是否建議肝硬化患者改變生活方式以降低HCC的發生風險？

推薦意見：

（1）建議肥胖患者減重、戒酒和戒煙，以降低肝臟相關及其他不良結局的風險，也可能有助于降低HCC的發生風險（證據級別3，弱推薦，強共識）。

（2）建議適量飲用咖啡以降低HCC的發生風險（證據級別3，弱推薦，共識）。

1.3是否建議肝硬化患者使用處方藥以降低其HCC發生風險？

推薦意見：

（1）由于缺乏證據，目前不建議使用他汀類藥物、阿司匹林和二甲雙胍來降低HCC的發生風險（證據級別3，弱推薦，強共識）。

1.4是否建議所有高危血清學陰性人群接種乙型肝炎疫苗？

推薦意見：

（1）高危血清學陰性人群應接種乙型肝炎疫苗，以降低HCC發病率、HCC相關病死率，并提高總體生存率（證據級別3，強推薦，強共識）。

1.5是否建議肝硬化患者接受HCC監測？

推薦意見：

（1）除非肝硬化患者因非HCC原因死亡的風險相對較高，或者無法接受以治愈為目的HCC的治療（例如，Child-Pugh C級肝硬化且不符合肝移植的患者），否則應進行HCC監測（證據級別2，強推薦，強共識）。

1.6對于患有慢性肝病伴晚期肝纖維化（非肝硬化）患者，是否應為其提供HCC監測？

推薦意見：

（1）慢性肝病伴晚期肝纖維化（非肝硬化）患者HCC的發生風險高于普通人群，但由于證據不足，目前無法建議對這一群體進行HCC監測（證據級別3，弱推薦，強共識）。

2診斷與分期

在腫瘤學中，準確的診斷和分期對于指導有效的治療決策至關重要，影響治療策略和患者預后。組織病理學不僅能夠確認肝臟腫瘤惡性性質，還可以提供組織特征的重要信息（如細胞分化程度、血管和淋巴侵襲狀態以及轉移潛力）。對于肝硬化、HBV感染或既往有HCC病史的患者，當通過動態對比增強CT、MRI或超聲造影（CEUS）觀察到主要特征時，可以無創地診斷為HCC。當不符合基于無創成像的診斷標準時，應通過腫瘤活檢來確認HCC的診斷。無創診斷標準尚未在晚期腫瘤中得到病理驗證。

2.1對于HCC的無創診斷，是否應采用LI-RADS標準來定義增強成像技術（CT、MRI或超聲）？

推薦意見：

（1）LI-RADS應被用于規范肝臟影像學檢查的獲取、描述和報告等方面（證據級別3，強推薦，強共識）。

（2）HCC的無創診斷應基于LI-RADS CT/MR 2018版或LI-RADS CEUS 2017版標準。通過CT/MRI，以下主要影像學特征相結合用于診斷：腫瘤大小、邊緣和非邊緣動脈高強化、周邊和非周邊廓清（在CT和MRI上使用細胞外造影劑或釓貝葡胺的門靜脈期或延遲期，或僅在MRI上使用釓塞酸的門靜脈期）、增強包膜和閾值增長。通過CEUS，非邊緣動脈期高強化伴延遲期（gt;60 s）輕度廓清被結合起來用于診斷（證據級別1，強推薦，強共識）。

2.2對于HCC的無創診斷，LI-RADS是否比2018年EASL算法更準確？

推薦意見：

（1）對于HCC的無創診斷，LR-5類別和2018年EASL算法具有相似的性能。然而，應優先選擇LI-RADS，因為它引入了有價值的細化分類（例如，LR-M和LR-TIV類別），并能夠評估未達到LR-5類別的結節中HCC的概率（證據級別3，強推薦，強共識）。

2.3對于HCC的無創診斷，是否應優先選擇增強MRI而非增強CT？

推薦意見：

（1）對于HCC的無創診斷，推薦多期相CT或動態對比增強MRI，兩者無優先推薦順序（證據級別1，強推薦，共識）。

2.4肝特異性對比增強MRI在HCC的無創診斷中是否比細胞外對比增強MRI更準確？

推薦意見：

（1）對于使用MRI進行HCC的無創診斷，應優先使用細胞外造影劑，而非釓塞酸二鈉（證據級別1，強推薦，共識）。

2.5是否應將CEUS應作為HCC無創診斷的一線檢查方法？

推薦意見：

（1）由于CT或MRI在HCC無創診斷方面比CEUS具有更高的敏感性及全肝分析能力，因此應優先選擇CT或MRI作為一線檢查方法（證據級別3，強推薦，共識）。

（2）當CEUS用于HCC的無創診斷時，應根據LI-RADS技術推薦進行操作（證據級別4，強推薦，強共識）。2.6對于無肝硬化的患者，是否采用基于影像學的無創診斷標準來診斷HCC？

推薦意見：

（1）無創診斷標準應僅適用于肝硬化患者、慢性HBV感染者或既往有HCC病史患者。對于其他患者，HCC的診斷應通過活檢來確認（證據級別1，強推薦，共識）。

2.7如果進行活檢，是否應在活檢材料上進行HCC亞型分類，包括使用肝細胞和膽管細胞標志物的免疫染色？

推薦意見：

（1）HCC的病理診斷應基于國際共識建議，采用必要的組織學和免疫組化分析（證據級別1，強推薦，強共識）。

（2）如果進行活檢，應報告相關的預后特征，包括根據世界衛生組織分類法報告的腫瘤分化程度和HCC亞型（證據級別1，強推薦，強共識）。

2.8在接受活檢以診斷HCC的患者中，是否應系統地對非腫瘤性肝實質進行采樣？

推薦意見：

（1）對于接受腫瘤活檢以診斷HCC的患者，建議同時獲取非腫瘤性肝實質的樣本以協助診斷（證據級別3，弱推薦，共識）。

2.9腫瘤活檢采樣后是否應常規進行分子分析？

推薦意見：

（1）在能夠可靠地依據腫瘤分子分析做出治療決策之前，不建議進行常規的分子分析（證據級別3，強推薦，強共識）。

3多學科綜合治療模式

HCC是一種復雜的疾病，其分期與特定治療方法之

間往往缺乏直接聯系。這種復雜性在近年來提出的治療決策建議中得到了體現。然而，腫瘤分期仍是確定初始治療方案的基礎，隨后根據肝功能和其他決定因素進行臨床決策。在多學科團隊會議中，臨床醫生應該意識到可能影響決策的潛在偏見。為了避免這些偏見，多學科團隊中每位參與者的責任應明確劃分，并且應定期獲取關于每項治療決策的反饋。

3.1手術

HCC的外科干預措施包括肝切除和肝移植，這兩種手術均以治愈為目的。所有無遠處轉移的HCC患者都應由多學科團隊考慮進行外科干預。

3.1.1肝切除的適應證是否應基于對肝功能、門靜脈高壓癥、殘余肝臟體積和功能以及術后早期患者預后的全面多參數術前評估？

推薦意見：

（1）肝硬化患者HCC切除的適應證應基于對肝功能、門靜脈高壓癥、肝切除范圍、未來剩余肝臟的預期體積、體能狀態以及患者合并癥的多種參數綜合評估，以確保圍手術期病死率低于3%，發病率低于20%（證據級別2，強推薦，強共識）。

3.1.2根據多參數評估原本可切除的HCC患者，臨床上顯著的門靜脈高壓癥（定義為HVPGgt;10 mmHg）或Child-Pugh B級是否是肝切除的絕對禁忌證？

推薦意見：

（1）臨床顯著的門靜脈高壓癥（HVPGgt;10 mmHg）和Child-Pugh B級肝硬化并非微創手術方式進行局限性肝切除的絕對禁忌證。然而，肝切除的風險和獲益與諸如肝移植或局部區域治療等替代方案進行權衡（證據級別3，弱推薦，強共識）。

（2）臨床上顯著的門靜脈高壓癥和Child-Pugh B級肝硬化應被視為大切除（即gt;2個肝段）的絕對禁忌證（證據級別3，強推薦，強共識）。

3.1.3在對老年（gt;70歲）肝切除候選患者進行多參數評估后，預測其相對于普通人群的壽命損失年數是否應成為一個額外的評估參數？

推薦意見：

（1）高齡不應被視為肝切除的絕對禁忌證（證據級別3，強推薦，共識）。

3.1.4對于可切除的HCC且合并代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）和/或代謝綜合征的患者，是否應采用額外的參數進行評估？

推薦意見：

（1）由于MASLD合并HCC患者可能比病毒性病因

患者有更好的長期生存結局，但圍手術期并發癥發病率更高，因此此類患者應進行全面的術前代謝相關狀況評估，并建議對可改變的代謝相關危險因素進行術前優化（證據級別3，強推薦，強共識）。

3.1.5對于非肝硬化肝臟中單發HCC患者，肝切除術是否應作為首選治療方案？

推薦意見：

（1）對于非肝硬化肝臟上出現的單發HCC（伴或不伴衛星結節）患者，建議選擇肝切除作為首選治療方案（證據級別3，強推薦，共識）。

3.1.6對于非肝硬化肝臟中患有多處單葉HCC的患者，肝切除術是否應作為首選治療方案？

推薦意見：

（1）累及多個節段的多灶性腫瘤需要采用橋接或降期治療，以便在考慮手術切除前有足夠的時間進行陽性檢測（證據級別3，弱推薦，共識）。

3.1.7對于無肝硬化的患者，若其腫瘤負荷超出了肝硬化患者適用的切除和移植適應證標準（例如移植的米蘭標準），那么應該接受切除還是移植治療？

推薦意見：

（1）對于無肝硬化但患有超出米蘭標準無法切除的HCC患者，不建議進行肝移植。例外情況應基于對非手術治療的持續反應以及對移植獲益的評估（證據級別4，弱推薦，強共識）。

3.1.8對于肝功能代償良好的肝硬化患者，其單發HCClt;2 cm，應優先選擇肝切除而非消融作為初始治療手段。對于位于不利解剖位置且直徑lt;2 cm的HCC應如何選擇？

推薦意見：

（1）對于代償期肝硬化且單發HCC的患者，建議采用微創手術（尤其是腹腔鏡手術）和消融術，兩者無優先順序。HCC直徑應lt;2 cm，否則不符合肝移植候選條件。當需要進行大范圍肝切除時，應優先選擇消融術（證據級別2，強推薦，強共識）。

3.1.9是否推薦熱消融技術優于其他技術？

推薦意見：

（1）沒有一種熱消融技術（射頻或微波）被推薦優于其他技術（證據級別2，強推薦，強共識）。

3.1.10若多參數評估預測患者預后良好，對于符合或超出米蘭標準的肝硬化合并HCC患者，是否應優先選擇切除術而非其他局部區域治療方法？

推薦意見：

（1）對于肝硬化患者，當肝功能得以保留且能維持足夠的剩余肝臟體積時，建議對單發gt;2 cm的HCC進行肝切除（證據級別2，強推薦，共識）。

（2）由于證據不足，目前無法推薦肝切除術優于局部區域治療，反之亦然，適用于經過多數評估后行肝切除術的肝硬化合并多發性腫瘤患者（證據級別2，弱推薦，強共識）。

3.1.11若可行，腹腔鏡機器人輔助的微創HCC手術是否應優先于開放性剖腹切除術？

推薦意見：

（1）在訓練有素的醫療中心，應盡可能通過腹腔鏡或微創方式進行肝切除，尤其是對于前外側和淺表部位的腫瘤（證據級別3，強推薦，強共識）。

3.1.12可切除的HCC患者，在肝切除術前是否應接受術前局部區域和/或系統新輔助治療？

推薦意見：

（1）新輔助治療應僅在前瞻性研究的情況下予以考慮，因為缺乏術前治療具有生存優勢的證據（證據級別3，強推薦，強共識）。

3.2其他局部區域療法

非手術性局部區域治療包括經皮消融術、動脈栓塞治療和外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）。熱經皮消融術通常使用射頻和微波作為熱能來源。栓塞技術依賴于HCC主要由動脈供血的特點，包括單純經導管動脈栓塞術（transarterial embolisation，TAE）、傳統經導管動脈化療栓塞術（conventional TACE，cTACE）、藥物洗脫微球經導管動脈化療栓塞術（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）和選擇性內照射治療（selective internal radiation therapy，SIRT），也稱為經動脈放射性栓塞術。

3.2.1對于經導管動脈化療栓塞術（TACE）候選者，DEB-TACE是否優于cTACE？

推薦意見：

（1）對于TACE候選者，DEB-TACE和cTACE應被視為等同的（證據級別2，強推薦，強共識）。

3.2.2對于TACE候選者，平淡無奇的TAE是否可以替代cTACE和DEB-TACE？

推薦意見：

（1）對于TACE候選者，應將TAE視為cTACE或DEB-TACE的替代方案（證據級別1，強推薦，共識）。

3.2.3對于符合米蘭標準但不適合切除或移植的單發腫瘤患者，SIRT作為經皮消融的替代方案是否可被接受？

推薦意見：

（1）對于符合米蘭標準、不適合切除或移植的單發腫瘤，如果腫瘤大小（gt;3 cm）或位置（例如與大血管接觸）存在顯著的消融術后復發風險，可考慮將放射性肝段切除術作為經皮消融術的替代方案（證據級別3，弱推薦，強共識）。

3.2.4對于符合米蘭標準但不適合切除或移植的單發腫瘤患者，EBRT是否是經皮消融的可行替代方案？

推薦意見：

（1）對于符合米蘭標準、不適合切除或移植的單發腫瘤，如果腫瘤大小（gt;3 cm）或位置（例如與大血管接觸）存在顯著的消融術后復發風險，EBRT可被視為經皮消融術的替代選擇（證據級別4，弱推薦，共識）。

3.2.5對于不適合消融或消融術后復發的單發腫瘤患者，SIRT是否是TACE的可接受替代方案？

推薦意見：

（1）對于單發不適合熱消融或消融術后復發的HCC患者，SIRT可被視為TACE的替代方案，尤其是為患者移植做橋接治療或為最初無法切除的HCC患者后續的肝切除提供便利時（證據級別3，弱推薦，強共識）。

3.2.6對于不適合消融或消融術后復發的單發腫瘤患者，EBRT是否是TACE的可接受替代方案？

推薦意見：

（1）對于某些患有單個無法切除的腫瘤且不適合熱消融或消融術后復發的患者，EBRT可被視為TACE的替代方案。最有可能從EBRT中獲益的患者是那些TAE或TACE出現并發癥風險高的患者（證據級別3，弱推薦，共識）。

3.2.7對于TACE的候選者，TACE聯合EBRT是否應優先于單獨的TACE？

推薦意見：

（1）對于TACE候選者，沒有足夠的證據支持在西方患者中EBRT與TACE聯合治療優于單獨TACE治療。因此，不建議聯合治療（證據級別3，強推薦，強共識。）

3.2.8對于在1～2次TACE治療后未表現出客觀緩解的患者，是否應被視為TACE難治性，更適合其他治療方法？推薦意見：

（1）對于病變在1～2次連續的TACE治療后仍無反應，且肝功能保留的患者，應考慮其他治療方法（證據級別3，強推薦，強共識）。

3.2.9對于腫瘤結節位于gt;2個肝段、腫瘤彌漫、邊界不清晰以及不符合Up-to-7標準的患者，是否應認為TACE不適合，而系統治療更合適？

推薦意見：

（1）對于局限于肝臟的疾病，如果可能采用選擇性

治療方法（基于腫瘤體積小和數量少、無浸潤性大體外觀以及門靜脈血流保留），TACE/TAE應優先于系統治療（證據級別4，強推薦，強共識）。

3.2.10應使用預后或預測評分來確定患者接受系統治療還是局部區域性治療嗎？

推薦意見：

（1）無論是預后評分還是預測評分都不應用于支持栓塞治療和系統治療之間的臨床決策，不過這些評分可能有助于識別那些不太可能從任何一種治療中獲益的患者（證據級別3，強推薦，強共識）。

3.3系統療法

HCC的系統治療采用免疫療法（旨在引發抗腫瘤免疫反應或增強正在進行的反應）或靶向治療（使用針對HCC細胞生長所必需的特定分子通路的藥物）。根據定義，系統性治療的目標是腫瘤部位，而不論其在生物體中的大小、數量和位置如何。在進行治療決策時，交叉對照試驗可能產生誤導和偏倚，醫生應關注患者臨床特征、相對禁忌證和治療方法的適用性，并且一定要在進行過多學科團隊討論的情況下與患者溝通治療方案。

3.3.1晚期患者是否應接受包括至少一種細胞程序性死亡蛋白1（PD-1）或細胞程序性死亡蛋白1配體（PD-L1）抑制劑在內的聯合系統治療？

推薦意見：

（1）對于患有晚期HCC、肝功能保留（Child-Pugh A級）且ECOG體能狀態為0～1級的患者，如果沒有禁忌證，應提供至少包含一種PD-1或PD-L1抑制劑的聯合治療（證據級別1，強推薦，強共識）。

3.3.2病因學會影響系統免疫治療的選擇嗎？

推薦意見：

（1）系統治療方案的選擇不應受病因學的影響（證據級別1，強推薦，強共識）。

3.3.3在一線含PD-1/PD-L1聯合治療進展后，是否應推薦二線酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治療？

推薦意見：

（1）由于腫瘤進展或治療相關不良事件而停用基于免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的聯合治療后，可考慮對部分患者使用TKI（證據級別4，弱推薦，強共識）。

3.3.4輕度失代償期肝硬化患者應接受系統治療嗎？推薦意見：

（1）失代償期肝硬化患者不應在非前瞻性臨床試驗中常規接受系統治療。然而，對于經過仔細篩選的輕度肝損傷（Child-Pugh 7～8級）患者，可以考慮系統治療（證據級別3，弱推薦，強共識）。

3.3.5如果手術和局部區域干預不可行，移植后復發患者是否應接受系統治療？

推薦意見：

（1）對于移植后復發且無法接受手術或局部區域治療的患者，可考慮使用索拉非尼或侖伐替尼進行系統治療。鑒于器官排斥的風險，不建議使用ICI（證據級別4，弱推薦，強共識）。

3.3.6在系統治療中出現寡轉移進展的患者，在繼續現有系統治療的同時，是否應接受局部治療？

推薦意見：

（1）對于對系統治療有持續反應的患者，如果出現孤立的疾病進展部位，可在繼續系統治療的同時對其進行治療（證據級別5，弱推薦，強共識）。

3.3.7對ICI持續有反應的患者，在2年后是否應停止治療？

推薦意見：

（1）對于持續有反應的患者，停用ICI的后果目前尚不清楚。基于對風險和獲益的現有認知，在與患者討論后可以做出停用的決定（證據級別4，弱推薦，強共識）。3.3.8患者在病情進展之后是否應繼續接受系統治療？推薦意見：

（1）在沒有基于證據的后續治療情況下，如果患者被認為正在持續獲益，則患者可能會在病情進展之后繼續接受系統治療（證據級別3，弱推薦，共識）。

4研究和實踐中的臨床終點評估

人們普遍認為，在癌癥治療中，總生存期是最相關且客觀的患者結局。其他終點指標可能作為總生存期的潛在替代指標，或者可能提供與治療效果相關的補充信息。無進展生存期和客觀緩解率在這方面尤其引人關注。從臨床試驗的角度來看，它們能夠更早地確定療效。對于臨床醫生來說，公平地評估這些指標的價值是很重要的。

4.1在臨床試驗中，應采用哪些放射學標準來評估對系統治療的反應？

推薦意見：

（1）在評估系統治療的臨床試驗中，應將RECIST v1.1作為評估療效的主要手段。在適用的情況下，可報告mRECIST和iRECIST作為次要評估（證據級別1，強推薦，共識）。

4.2在晚期HCC中，無進展生存期是否是總體生存期的合適替代指標？

推薦意見：

（1）在晚期HCC的隨機對照試驗中，總體生存率應仍是主要終點（證據級別1，強推薦，強共識）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：楊嘉睿負責翻譯；江建新負責審校。

參考文獻：

[1]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical prac?tice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2024.DOI：10.1016/j.jhep.2024.08.028.[Epub ahead of print]

收稿日期：2025-01-11；錄用日期：2025-01-17

本文編輯：王亞南