化療耐藥絨毛膜癌病例1例及文獻復習

[摘要]"妊娠滋養細胞腫瘤對化療十分敏感，但仍有部分高危及超高危患者對化療耐藥或反復復發，導致患者死亡。本文就1例年輕化療耐藥絨毛膜癌患者進行分析并文獻復習，歸納對GTN的認識，總結及早識別化療耐藥患者的診斷依據，為臨床治療策略以改善初治效果及預后提供參考。

[關鍵詞]"妊娠滋養細胞腫瘤；化療耐藥；免疫治療

[中圖分類號]"R711""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.032

妊娠滋養細胞腫瘤（gestational"trophoblastic"neoplasia，GTN）在婦科生殖系統惡性腫瘤中較為罕見，其發病率難以明確，且報道的發病率存在地區差異。本研究通過回顧性分析1例年輕絨毛膜癌（choriocarcinoma，CCA）患者化療耐藥的臨床信息和診治經過，旨在為臨床醫生診治GTN的提供參考。

1""病例資料

患者女，27歲，離異，懷孕5次、分娩1次，剖宮產1次，既往人工流產4次，末次人工流產時間2022年11月（B超可見胎囊，可疑卵黃囊，未見胎心胎芽）。2023年4月因“停經35d，超聲提示宮腔異常回聲1.8cm×1.8cm×1.5cm，人絨毛膜促性腺激素（human"chorionic"gonadotropin，HCG）gt;50"000"IU/L，可疑葡萄胎”，2023年4月28日于外院進行第一次清宮術，術后病理提示滋養細胞異型增生，術后復查HCG下降后上升；于2023年5月22日收住首都醫科大學附屬北京婦產醫院。患者自訴陰道出血增多，伴血塊，較既往月經量增加1/2，伴下腹墜痛，無爛肉樣組織物排出，無咳嗽、咯血，無頭暈、頭痛、發熱等不適。查體：陰道通暢，可見積血塊，陰道穹窿光滑完整，陰道壁未見紫藍色結節；宮頸直徑3cm，未見柱狀上皮外移，無接觸性出血；子宮前位，增大如孕8周，質軟，活動可，無壓痛；雙側附件未及異常。HCG"32"651IU/L，超聲提示宮腔非均質回聲，2.3cm×2.1cm×1.5cm，血流信號豐富。2023年5月22日首都醫科大學附屬北京婦產醫院行宮腔鏡檢查+第二次清宮，術中見宮腔囊性贅生物，直徑約3cm，組織不糟粹，術后病理提示傾向絨毛膜癌，術后第1天復查HCG"15"250IU/L，后HCG再次下降后上升。

2023年6月12日患者自訴少量陰道出血，無腹痛，無胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困難、頭暈、頭痛、視物模糊等不適，查體陰道通暢，可見少許積血，陰道壁未見紫藍色結節；宮頸直徑3cm，未見柱狀上皮外移，無接觸性出血；子宮前位，增大如孕8周，活動可，無壓痛；雙側附件未及異常。HCG"56"050"IU/L，超聲提示宮腔非均質回聲，1.9cm×1.6cm×"0.8cm，血流信號豐富，行宮腔鏡檢查+第三次清宮，術中未見宮腔贅生物，術后病理提示CCA（已于北醫三院病理會診），細胞程序性死亡–配體1陽性（腫瘤細胞陽性比例分數TC為90%，陽性聯合分數CPS為90），術后復查HCG下降后再次上升。

2""疾病評估

第3次清宮術后，擬行化學治療前疾病評估結果：①HCG"85"247"IU/L，B超肌層回聲均質，宮腔偏右側非均質回聲3.5cm×3.2cm×2.0cm，彩色多普勒超聲成像內見花彩樣血流信號，右卵巢長徑約3cm，左卵巢長徑約2.7cm，回聲均未見異常。②全腹+盆腔增強CT檢查示子宮內膜診刮術后厚薄不均，最厚約1.1cm，與肌層分界略毛糙，子宮肌層團片狀血管樣強化（動靜脈瘺可能），3.8cm×1.2cm，滋養細胞腫瘤肌層侵犯可能大，左卵巢多個囊性灶，大者長徑約2.6cm，黃素化囊腫可能。③胸部CT檢查示雙肺小結節，頭MRI檢查未見異常，國際婦產科聯合會（International"Federation"of"Gynecology"and"Obstetrics，FIGO）分期及評分為CCA癌Ⅰ期、4分。④血常規、肝腎功、心電圖均未見明顯異常。

3""化療方案

根據美國國立綜合癌癥網絡（National"Compre-"hensive"Cancer"Network，NCCN）指南，Ⅰ期低危絨毛膜癌患者可采用單藥化療，入院后予甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）注射液[批準文號：國藥準字HJ2014"0205，生產單位：Pfizer（Perth）Pty"Limited：規格：50mg："2ml/瓶]單藥20mg化療5個療程（因病灶局限于子宮，采用2d宮頸注射、3d靜脈注射），考慮HCG上升，更改為MTX"30mg/d（d1、d3、d5）+注射用放線菌素D（actinomucin"D，Act-D）（批準文號：國藥準字H20023504，生產單位：瀚暉制藥有限公司，規格：0.2mg/支）6～8μg/（kg·d）雙槍化療。MTX，根據體表面積計算2800μg，分6d靜脈給藥。化療1個療程后HCG降至1391"IU/L，2個療程后上升至6210"IU/L，考慮耐藥，更改化療方案為EMA-CO（表阿霉素、絲裂霉素、Act-D、環磷酰胺、長春新堿），由于長春新堿缺藥，最終采用EMA-EP（依托泊苷，紫杉醇）方案。EMA-EP方案：第1天開始依托泊苷注射液（批準文號：國藥準字H35021394，生產單位：福建南少林藥業有限公司，規格：5ml∶0.1g/支）100mg/m2（d1～d2），MTX"300mg/m2（d1），Act-D"0.5mg（d1～d2），第8天開始注射用順鉑凍干型（批準文號：國藥準字H20023460，生產單位：齊魯制藥（海南）有限公司，規格：10mg/支）75mg/m2，依托泊苷100mg/m2，每14d重復療程。第1療程后HCG"6933"IU/L，復查胸部CT提示肺轉移，超聲提示右前壁外凸非均質回聲，長徑2.5cm，宮腔偏右側內見非均質2.9cm×3.1cm×2.7cm，條狀血流信號，第2療程后HCG"99.3IU/L，第3療程后HCG"80IU/L，胸部CT提示肺部微小結節，較前明顯縮小。盆腔增強MRI提示宮體上段右半部病變縮小，約1.2cm×1.0cm×"1.6cm，前方相似信號結節新出現，約1.4cm×1.3cm×"1.3cm，向子宮外輪廓膨隆。患者HCG下降趨勢不滿意，再次出現平臺，建議切除耐藥病灶，減少腫瘤負荷，縮短化療療程。結合影像學定位，患者于2023年12月4日于首都醫科大學附屬北京婦產醫院行腹腔鏡下子宮耐藥病灶切除，術中見子宮略飽滿，右前壁近宮角外凸結節直徑約2cm，邊界清楚，大網膜下極包裹此結節，黏連致密，故同時行部分大網膜切除，術后第1天復查HCG"26.5IU/L，術后第7天復查HCG"4.8IU/L，術后病理提示脂肪、平滑肌組織，可見陳舊性出血及小灶鈣化和大片纖維素樣壞死物。術后繼續EMA-EP鞏固治療3個療程后復查HCG。考慮患者HCG較前上升，建議入組北京協和醫院滋養細胞腫瘤臨床試驗，入組前復查HCG逐漸上升至287"IU/L后于2024年4月9日開始予FAEV（氟尿苷、Act-D、依托泊苷和長春新堿）方案化療+卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）免疫治療+阿帕替尼（艾坦）靶向治療，1個療程后HCG下降至正常水平，繼續鞏固治療2個療程后評估正電子發射計算機斷層顯像檢查示右肺下葉胸膜下見一實性結節影，最大截面1.7cm×1.3cm，雙肺散在實性微結節影，2024年6月20日于北京協和醫院行胸腔鏡下右下肺楔形切除術，手術順利，術后病理提示肺組織內見壞死結節，結節周邊見個別核大異型細胞，結合病史考慮為絨毛膜癌肺轉移及治療后反應，未見明確腫瘤殘留，縫釘切緣未見特殊，術后予AE（Act-D、依托泊苷）方案化療1個療程。化療結束后繼續予免疫聯合靶向治療，2024年9月18日治療至今，期間復查HCG均正常范圍，計劃化療結束后共免疫治療9個療程。

患者共接受5次手術，MTX單藥化療5個療程，MTX+Act-D聯合化療2個療程，EMA-EP化療6個療程，FAEV化療3個療程，AE化療1個療程，2024年10月9日前已行免疫治療5個療程，2024年4月9日口服阿帕替尼至今，計劃靶向和免疫治療共同結束。

4""討論

GTN是由妊娠滋養細胞異常發育和增殖導致，包括侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌（choriocarcinoma，CCA）、胎盤部位滋養細胞腫瘤（placental"site"trophoblastic"tumor，PSTT）及上皮樣滋養細胞腫瘤（epithelial"trophoblastic"tumor，ETT）[1]。GTN對化療十分敏感，完全治愈率可達80%以上[2]。但在一些化療耐藥患者中，其治療效果差，進展、復發甚至死亡，是目前臨床上亟需解決的問題。

GTN可分為兩大類：葡萄胎后GTN和非葡萄胎后GTN（流產、足月產、異位妊娠）。GTN診斷需根據患者臨床癥狀、血HCG、影像學檢查或病理結果。首先需排除再次妊娠和葡萄胎殘留，葡萄胎清宮后每周監測HCG，出現以下情況中的1種即可診斷：①至少連續3周監測4次血HCG水平，上下波動不超過10%；②連續兩周監測4次血HCG水平，升高超過10%；③連續6個月或更長時間HCG水平異常持續；④組織病理學結果顯示為CCA、PSTT或ETT[3]。足月產后或流產后，在無胎盤殘留或不完全流產的情況下，出現以下情況，確診可能性增加：①陰道持續不規則出血；②子宮大而軟，復舊不良；③HCG測定持續高位或先降后升（通常HCG會在足月分娩或流產后1個月內降至正常水平）；④病理組織學診斷[4]。當影像學出現肺轉移、腦轉移等其他部位轉移時，基本可確診GTN，但需注意影像學和組織學不是診斷GTN的必要條件。該患者從第一次清宮至開始化療時間達2個月，過度依賴于病理診斷，可能導致患者病情進展。

化療耐藥可分為兩類，一類是指對一種化療藥物耐藥后，通過更換非同類藥物可獲得治愈的原藥耐藥；另一類是指對一種化療藥產生耐藥后，對其他不同的化療藥產生交叉耐多藥耐藥（multidrug"resistance，MDR）[5]。

近年來，隨著女性避孕意識的提高，GTN發病率逐漸下降，在歐美國家已成為罕見病，因此GTN的耐藥機制尚不明確。目前僅有的研究表明，GTN患者發生的多為多藥耐藥，這也是復發性、難治性GTN患者難治的主要原因[6]。GTN化療耐藥的機制十分復雜，目前的觀點有以下幾種：①轉運蛋白的異常表達導致耐藥；②細胞內的解毒系統活性增高導致耐藥；③細胞凋亡的抑制導致化療耐藥[7]。盡管目前關于GTN化療耐藥的研究不斷增多，但其機制還需深入研究。

研究表明低危GTN患者對一線化療藥物的耐藥發生率為10%～20%，高危GTN患者對一線化療藥物的耐藥發生率為20%～30%[8]。目前，關于耐藥的診斷標準國內外尚未達成統一。現階段國內臨床專家普遍認為，連續治療2個療程后，血HCG未呈對數下降或保持穩定甚至上升，或影像學顯示病灶未縮小甚至增大或出現新的病灶時考慮耐藥發生[9]。

耐藥的危險因素：初始腫瘤負荷大（如HCG較高HCGgt;105IU/L、存在轉移及轉移灶的數目）、初始治療不充分及患者不依從或失訪等。目前普遍認為FIGO風險總評分增加也與化療耐藥的可能性相應增加有關，隨著FIGO預后評分的升高，緩解率下降，耐藥率升高[10]。FIGO評分0～2分的患者耐藥率為13%，3～4分的患者耐藥率為32%，5～6分的患者耐藥率為48%。另外，開始化療前經超聲評估發現子宮動脈搏動指數低是腫瘤血供較多的標志，并提示對甲氨蝶呤耐藥的風險升高[11-12]。

為避免化療耐藥應評估患者病情，正確分期和評分，選用一線化療藥物，出現化療耐藥及時更換正確的化療方案，化療劑量需達到患者最大耐受劑量，小劑量可導致患者獲得性耐藥。

GTN的個體化治療應根據患者的年齡、病情、身體狀況、有無生育需求等因素進行個體化制定，以達到最佳治療效果及最小不良反應。根據NCCN指南（2024版）[13]在療程開始前監測血HCG，每2周監測1次。隨后以HCG水平變化指導治療：①化療后HCG降至正常水平，再繼續鞏固2～3個化療療程后停止；②初期化療效果好，但3個療程后，HCG水平呈平臺（lt;10%）或下降后再次上升（在1000IU/L以內），此時可更改單藥。③初期化療效果較好，但后期血HCG上升迅速超過1000IUI/L，或初始治療效果較差（3個療程后，HCG下降lt;10%；或2個療程后，HCG上升超過10%），則可更改為EMA-CO方案，并根據轉移情況和有無生育需求考慮手術治療。采用聯合化療方案后，若HCG降至正常，應繼續化療2～3個療程后停止化療；若HCG水平呈平臺或上升，應采用鉑類化療藥物，并聯合手術治療切除耐藥病灶。

CCA本身是MTX耐藥的危險因素，目前盡管對于使用單藥化療治療低風險GTN已達成共識，但無論分期如何，約50%的CCA患者對MTX耐藥。因此，必須考慮早期改變治療，特別是在HCG曲線下降較低情況下。本病例為CCA患者，首次選用MTX單藥化療，初始化療反應好，4療程后HCG上升（gt;1000"IU/L），未及時采用EMA-CO方案聯合化療，這也是本例患者化療耐藥的原因之一。

手術切除耐藥病灶可減少腫瘤負荷，縮短化療療程。化療過程中，HCG降至接近正常值是較理想的手術時機，可預防血行播散，減少子宮充血及腫瘤血供。若患者無生育要求且病灶僅局限在子宮上時，可酌情行全子宮及雙側輸卵管切除術，若同時存在卵巢黃素化囊腫，術中也可同時保留雙側卵巢，若存在廣泛轉移，切除子宮并不能明顯獲益[14]。

若患者有生育要求，病灶局限于子宮時可考慮行局部病灶挖出，但此手術要求高，需保證徹底性、完整性切除。關于GTN治療，目前的主流研究方向包括免疫檢測點抑制劑和抗血管生成分子靶向藥物。有組織病理學證據表明GTN強烈表達程序性細胞死亡配體1（programmed"cell"death"ligand"1，PD-L1）[15]；但由于其發病率低，目前相關的前瞻性臨床試驗很難進行。PD-L1抑制劑被認為是化療耐藥患者的重要治療機會[17]。

研究報道1例36歲的難治性轉移性CCA患者，對多種化療方案耐藥，聯合使用抗內皮因子單克隆抗體和貝伐珠單抗后達到緩解[18]。近些年來越來越多的觀點認為免疫治療聯合靶向治療或化療可提升治療效果[19]。GTN患者對化療高度敏感，高危患者臨床治愈率可達90%以上，但超高危及難治性患者的預后較差，約40%的患者死于復發和耐藥。免疫治療已成為繼外科手術、放療、化療和靶向治療后腫瘤治療的又一重要支柱[20]。免疫治療極高危或難治性GTN患者的治療仍在不斷研究和探索，這需要臨床醫生具有豐富的治療經驗，全面評估，以期改善初治效果，降低化療不良反應。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–05）

（修回日期：2025–01–06）