基于“陽化氣，陰成形”探討細胞自噬對卵巢儲備功能減退的影響

[摘要]"細胞自噬是卵巢儲備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）發生的重要機制。本研究將中醫理論中“陽化氣，陰成形”的動態變化與細胞自噬過程相聯系，探討細胞自噬對DOR的影響。中醫認為“陽化氣，陰成形”的失調導致卵巢細胞自噬異常，誘導卵泡閉鎖，造成DOR，并提出應通過調補陰陽的方法調控自噬，促進卵巢功能的恢復。

[關鍵詞]"陽化氣；陰成形；卵巢儲備功能減退；細胞自噬；機制

[中圖分類號]"R271.9""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.025

卵巢儲備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）是指女性卵巢內卵母細胞的數量減少或卵子質量下降而導致生育力降低和性激素水平變化的一種生殖內分泌疾病[1]。近年來的研究表明細胞自噬異常與多種疾病的發生和發展密切相關，包括心血管疾病、神經退行性病變、代謝性疾病和免疫性疾病等[2]。細胞自噬參與調控顆粒細胞（granular"cell，GC）和卵母細胞的增殖、凋亡、分化等生物學過程，自噬的失調可導致卵泡發育障礙和閉鎖，進而造成卵巢功能衰退[3]。

“陽化氣，陰成形”理論出自《素問·陰陽應象大論》，是對自然界乃至人體內部陰陽屬性和功能的重要概括，是疾病診治的總綱領。本研究基于“陽化氣，陰成形”理論，探討細胞自噬對DOR的影響。通過深入研究細胞自噬在卵巢功能調節中的作用機制及與“陽化氣，陰成形”理論的內在聯系，以期為DOR的臨床診治提供新思路。

1""“陽化氣，陰成形”理論基礎

1.1""“陽化氣，陰成形”的涵義

《素問·陰陽應象大論》[4]曰：“積陽為天，積陰為地。陰靜陽躁，陽生陰長，陽殺陰藏。陽化氣，陰成形。”揭示陰陽的基本屬性和功能及它們在自然界和人體內部的相互作用和轉化。張景岳言：“陽動而散，故化氣；陰靜而凝，故成形。”這一解讀進一步明確陽與陰、氣與形之間的對應關系，“陽化氣”指的是人體的陽氣具有推動、溫煦、運動的特點，陽性發散，可化陰為氣，即通過氣化運動化生人體所需的精微物質，從而維持臟腑功能、促進機體的新陳代謝；“陰成形”則指人體的陰液具有沉降、寒涼、寧靜的特點，陰性凝斂，凝聚而成形，形成人體的有形組織，如津液、血液、精液等，是構成人體的重要組成部分。

《黃帝內經素問注證發微》[5]中記載“故陽化萬物之氣，而吾人之氣由陽化之；陰成萬物之形，而吾人之形由陰成之”。陽氣可推動陰液等營養物質的轉化和利用，陰液所構成的組織結構給陽氣提供依附，這種陰陽相互依存和轉化的關系是人體生命活動得以正常進行的基礎。“陽化氣，陰成形”以陰陽為總綱領，闡述多種疾病的發病機制，指導臨床實踐，近年來該理論也廣泛運用于女性生殖內分泌相關疾病的臨床診治之中[6-7]。

1.2""“陽化氣，陰成形”功能失調是DOR的基本病機

女子二七而天癸至，標志著生育潛能的獲得。天癸是腎中精氣充盈到一定階段，是“至陰之精加之至陽之氣”產生的促進、維持生殖功能的物質。腎藏先天之精，化生腎氣，分腎陰、腎陽二部分，腎陰生化精血，為卵泡發育提供物質條件；腎陽彌散化氣，推動卵泡進一步發育成熟誘發排卵[8]。腎陰充盈、腎陽溫煦，天癸化生才能有源有力，以資女性生殖器官發育，生殖能力獲得。“陰平陽秘，精神乃治”，人體腎中精氣乃至卵巢、單細胞內的陰陽平衡與氣血平和都是卵巢儲備功能正常的基礎。“陽化氣，陰成形”功能失調是DOR發生的根源所在。

2""細胞自噬與DOR

2.1""細胞自噬與卵巢功能

細胞自噬是真核生物細胞中一種高度保守的自我降解途徑，溶酶體內的水解酶通過對細胞內受損的細胞器、異常的蛋白質等一系列底物進行降解，并產生氨基酸、脂肪酸等營養物質，有助于促進細胞的新陳代謝，為細胞提供能量營養[9]。在環境條件惡化時，如營養不足或應激刺激等，細胞自噬可幫助細胞適應壓力，調節穩態，從而維持細胞的生存和正常功能[10-11]。

隨著對細胞自噬研究的深入，發現卵巢內細胞，尤其GC自噬與DOR的產生密切相關。DOR的本質在于成熟卵母細胞數量和質量下降，與卵泡的異常募集和過度閉鎖有關[12]。GC緊密圍繞在卵母細胞周圍進行物質交換和傳遞信號分子，并與卵母細胞共同發育構成卵泡，GC自噬水平也會影響卵母細胞的發育。通常情況下，GC自噬有助于維持原始卵泡的數量、生殖細胞的存活及去除黃體殘留，對卵巢起保護作用[13]，而自噬異常則會損害卵巢功能。

2.2""細胞自噬異常導致DOR

卵巢內細胞自噬異常可誘發卵泡的發育障礙及過早閉鎖，影響卵巢功能，稱為死亡性自噬[14]。研究表明自噬相關蛋白ATG7和ATG9A的缺失可引起自噬體生物合成減少，進而出現自噬能力下降，影響原始卵泡保存和卵巢儲備[15]；人甲基胞嘧啶雙加氧酶1缺陷可導致卵母細胞泛素化和自噬能力下降，影響有害物質清除，誘發卵巢功能減退[16]。自噬的過度激活亦會導致GC凋亡，改變卵泡細胞的質量和數量[17]。大鼠卵泡形成過程中，自噬主要在GC中誘導，與凋亡緊密相關，誘導GC自噬，也誘導細胞凋亡和卵泡閉鎖；自噬體積累過多，自噬流紊亂也導致卵泡的閉鎖，導致DOR[18]。

3""“陽化氣，陰成形”與細胞自噬

3.1""“陽化氣，陰成形”與細胞自噬的微觀聯系

“陽化氣，陰成形”這一哲學觀念，不僅從宏觀視角描繪自然界萬物生成與演變的普遍法則，亦解釋種種微觀世界的生物學現象。細胞自噬這一復雜而精細的生物學現象中同樣包含“陽化氣，陰成形”動態變化的過程，是陰陽對立制約、互根互用、消長平衡的結果[14]。

陽氣彌散，可把有形物質化為清氣與能量[19]。細胞自噬通過溶酶體及其他細胞器的協同作用，識別消化細胞內受損、衰老或冗余的蛋白質、細胞器等組分，維持細胞內部環境清潔與穩定，并產生能量。此過程中，待降解物具有相對靜止、抑制、凝聚等含義，屬陰類物質，細胞自噬通過降解產生氨基酸、脂肪酸等小分子陽類物質，為細胞提供營養與能量，體現陰消陽長的動態變化[20]；細胞自噬這種自我消化、自我更新的機制是細胞內陽氣旺盛、氣化活躍的直接反映，是“陽化氣”的微觀體現。

陰氣凝斂，消耗能量以凝聚成細胞自身有形物質[19]。在“陽化氣”的基礎上，能量被用于各種細胞活動，小分子物質進行合成與積累，形成蛋白質、核酸、糖類等各種生物分子[21]；并經過復雜的生化反應逐漸構建穩定的細胞結構，完善細胞功能，為卵泡發育成熟提供必要的營養與支持。通過物質的不斷積聚與具體形態的逐步塑造，實現細胞從潛能狀態向功能狀態的轉變，是陽消陰長的變化，對應“陰成形”的過程。自噬太過或不足、陰陽失調均可引起細胞病變死亡[22]。是故陰陽調和，則人體安泰；陰陽乖戾，則疾病叢生。

3.2""“陽化氣，陰成形”功能失調對細胞自噬的影響

3.2.1""“陽化氣太過”是主要病因nbsp;"朱丹溪認為人體之陽氣如日常明，而陰氣也隨月之盈虧消長，故陽常有余而陰常不足[23]。從生理上，人終生有情欲，而隨著人體衰老，陰氣供養的視、聽、言、動等功能也慢慢退化，即有形之陰氣易衰竭，而無形之陽氣常留在體[23-24]。陽盛化熱傷陰，DOR患者因雌激素水平低下常有潮熱汗出、心慌失眠、性欲低下等陽亢陰虛表現，符合“陽有余，陰不足”的特點[25]。當陽氣過盛，氣化過度時，過度自噬導致細胞內部屬陰的物質被過度消耗，轉化為屬陽的物質，使局部形成“陽亢”狀態。自噬體積累到一定水平，損害細胞的正常結構和功能，并干擾生長因子和信號分子的分泌，誘導細胞凋亡，影響卵泡的生長發育成熟。“陽化氣”太過時，過度自噬誘導的卵泡過度閉鎖是驅動DOR的重要機制[18]。

3.2.2""“陰成形不足”為基本病機""《素問·陰陽應象大論》[4]云：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣。”陰精難成而易竭，女性從二七天癸化生至七七天癸竭，可被充分動用的物質陰精儲備僅三十余年，其余大部分時間都處于不足狀態[26]；且女子以血為用，一生經歷經孕產乳，精血漸耗，腎陰漸虧，虛熱內生，出現潮熱盜汗、目澀咽干等圍絕經期癥狀[27]。DOR發生的根本原因是腎精腎陰的匱乏，甚者陰虛及陽，漸成腎陽虛，直至后期出現陰陽兩虛[28-30]。在細胞自噬中，“陰成形”不足，或因自噬過度激活增加卵巢細胞損傷及凋亡，是有形物質的直接損傷；或因自噬受損，能量及營養產生不足，難以支撐卵巢細胞等進一步發育完善，陽之氣化不足，陰氣無法凝聚轉變為有形的物質，繼而影響卵泡、卵子發育。邵童[9]研究發現自噬缺陷的GC，DNA損傷加重且修復延遲，細胞增殖能力降低，且自噬的缺陷還造成GC內抑制性轉錄因子WT1蛋白降解不足，導致GC分化障礙。若細胞凋亡增加，“陰成形”相對不足，陰損及陽，也可反向抑制自噬，可能與caspase蛋白在細胞凋亡中介導Beclin-1的切割有關[31]。

4""基于“陽化氣，陰成形”理論調控自噬改善DOR

4.1""滋補腎陰，以資癸水

《傅青主女科·年未老經水斷》認為大補其腎水，才能精溢而經水自通。滋補腎陰，以資天癸沖任，是治療DOR的根本準則。左歸丸是滋陰補腎、填精益髓的經典方，其可通過下調Beclin-1、LC3B水平抑制由環磷酰胺導致的小鼠卵巢內過度自噬現象，有利于恢復卵巢儲備功能[32]；歸腎丸滋陰養血、填精益髓，通過降低卵巢組織中Beclin-1蛋白表達，升高p62蛋白水平，抑制卵巢組織自噬，減少閉鎖卵泡，明顯改善DOR小鼠的卵巢功能[33]。

4.2""陽中求陰，癸源不竭

陰陽互根互用，無陽則陰無以生，無陰則陽無以化。張景岳言：“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭。”滋陰時佐以扶陽之品，使補陰而不抑真火，陽氣充足也可促進陰液生成與增加。麒麟丸運用菟絲子、桑椹、枸杞子等補腎填精，陰陽并補，降低自噬水平抑制環磷酰胺誘導的C57BL/6小鼠始基卵泡過度激活，保護卵巢儲備功能[34]。毓麟珠由八珍丸加杜仲、鹿角霜等補陽藥組成，溫腎養血，通過激活SIRT1/FoxO1通路抑制氧化應激及細胞自噬，從而改善DOR大鼠的卵巢功能[35]。

5""小結與展望

GC自噬是對受損、衰老或冗余物質進行降解而產生能量與營養物質的過程，體現陽之推動、溫煦的特性，是“陽化氣”的微觀體現。陰氣凝斂、成形則通過合成與積累小分子物質，形成穩定的細胞結構與功能，支持卵母細胞的生長、發育及成熟，是無形至有形的轉變，對應“陰成形”的過程。當“陽化氣，陰成形”功能失調時，可導致GC自噬異常，進而誘發卵泡發育障礙及過早閉鎖，是DOR發生的重要機制。通過滋補腎陰、陽中求陰等方法調控自噬，可改善DOR相關癥狀及指標。借助“陽化氣，陰成形”宏觀理論與細胞自噬微觀機制的結合，探討細胞自噬對卵巢儲備功能的影響，對中醫藥治療DOR具有重要啟發意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識專家組，"中華預防醫學會生育力保護分會生殖內分泌生育保護學組."卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識[J]."生殖醫學雜志，"2022，"31（4）："425–434.

[2] CONDELLO"M，"PELLEGRINI"E，"CARAGLIA"M，"et"al."Targeting"autophagy"to"overcome"human"diseases[J]."Int"J"Mol"Sci，"2019，"20（3）："725.

[3] 李廣慧，"馮曉玲."基于顆粒細胞自噬從“氣”探討早發性卵巢功能不全的辨治[J]."北京中醫藥大學學報，"2024，"47（12）："1753–1758.

[4] 佚名."黃帝內經素問[M]."田代華，整理."北京："人民衛生出版社，"2005.

[5] 馬蒔."黃帝內經素問注證發微[M]."王洪圖，"點校."北京：科學技術文獻出版社，"1998

[6] 高俊，"魏孟玲."基于“陽化氣，陰成形”理論論治多囊卵巢綜合征[J]."中國民間療法，"2023，"31（18）："20–22.

[7] 張泓源，"王麗，"劉靜君."基于“陽化氣，陰成形”探討女性卵巢儲備功能低下[J]."中醫藥信息，"2022，"39（5）："23–26.

[8] 宋佳怡，"沈宏平，"蔡以力，"等."基于陰陽學說探討女性生殖疾病的病因病機[J]."中國中醫藥現代遠程教育，"2024，"22（22）："187–190.

[9] 邵童."自噬缺陷在早發性卵巢功能不全發病中的作用及機制研究[D]."濟南："山東大學，"2019.

[10] CHEN"R"H，"CHEN"Y"H，"HUANG"T"Y."Ubiquitin-"mediated"regulation"of"autophagy[J]."J"Biomed"Sci，"2019，"26（1）："80.

[11] LEVINE"B，"KROEMER"G."Biological"functions"of"autophagy"genes："A"disease"perspective[J]."Cell，"2019，"176（1）："11–42.

[12] 施陳楠，"崔毓桂."顆粒細胞和卵母細胞的自噬及其研究進展[J]."國際生殖健康/計劃生育雜志，"2020，"39（6）："477–481.

[13] WANG"Y"Y，"SUN"Y"C，"SUN"X"F，"et"al."Starvation"at"birth"impairs"germ"cell"cyst"breakdown"and"increases"autophagy"and"apoptosis"in"mouse"oocytes[J]."Cell"Death"Dis，"2017，"8（2）："e2613.

[14] 鄭偉，"薛玲，"鄭敏，"等."基于精氣陰陽學說釋意細胞自噬與卵巢儲備功能減退發生的相關性[J]."現代中西醫結合雜志，"2023，"32（11）："1533–1537.

[15] DELCOUR"C，"AMAZIT"L，"PATINO"L"C，"et"al."ATG7"and"ATG9A"loss-of-function"variants"trigger"autophagy"impairment"and"ovarian"failure[J]."Genet"Med，"2019，"21（4）："930–938.

[16] LIU"L，"WANG"H，"XU"G"L，"et"al."Tet1"deficiency"leads"to"premature"ovarian"failure[J]."Front"Cell"Dev"Biol，"2021，"9："644135.

[17] ZHOU"J，"PENG"X，"MEI"S."Autophagy"in"ovarian"follicular"development"and"atresia[J]."Int"J"Biol"Sci，"2019，"15（4）："726–737.

[18] TANG"Z，"ZHANG"Z，"TANG"Y，"et"al."Effects"of"dimethyl"carbonate?induced"autophagic"activation"on"follicular"development"in"the"mouse"ovary[J]."Exp"Ther"Med，"2017，"14（6）："5981–5989.

[19] 邢賽偉，"唐勝強，"張杰."“陽化氣、陰成形”的臨床運"用[J]."中華中醫藥雜志，"2024，"39（8）："4192–4195.

[20] 郁悅，"程文秀，"刁翰林，"等."從中醫陰陽理論探討細胞自噬與子宮內膜異位性疾病的相關性[J]."中華中醫藥學刊，"2020，"38（6）："42–45.

[21] 畢珊榕，"古文霞，"關冰河，"等."從陽化氣陰成形角度探討陰陽二氣與能量代謝的內在聯系[J]."中國中醫藥現代遠程教育，"2024，"22（14）："85–88.

[22] 黃麗瓊，"黃貴華，"紀云西，"等."細胞自噬與中醫“陰陽”及“氣”理論相關性探討[J]."遼寧中醫雜志，"2014，"41（6）："1147–1149.

[23] 朱近人."論朱丹溪“陽有余陰不足”[J]."中華中醫藥學刊，"2015，"33（6）："1461–1463.

[24] 曹昺焱，"朱世鵬，"劉通，"等."論以陰陽邪正四分法理解“陽常有余”與“陽非有余”之爭[J]."遼寧中醫雜志，"2019，"46（8）："1615–1616.

[25] 劉偉平，"李培培，"滕秀香."滕秀香辨證治療卵巢早衰經驗[J]."中國中醫藥信息雜志，"2015，"22（10）："97–99.

[26] 黃珍珍，"倪金霞，"李苗苗，"等."從“陽常有余，"陰常不足”論卵巢早衰的針刺治療[J]."環球中醫藥，"2019，"12（9）："1350–1354.

[27] 李格鉻，"崔曉萍，"宜莉，"等."卵巢早衰的中醫研究進展[J]."陜西中醫，"2023，"44（4）："534–537.

[28] 陳碧霞，"章勤，"何嘉琳."何嘉琳治療卵巢儲備功能下降性不孕癥經驗[J]."浙江中西醫結合雜志，"2020，"30（12）："955–956，"962.

[29] 陸海美，"李婧，"李衛紅，"等."育陰養卵方治療腎陰虛證卵巢儲備功能下降的療效觀察[J]."廣西中醫藥，"2020，"43（2）："16–19.

[30] 詹娟曉."POI的證素特征、月經模式及與性激素、代謝指標的關聯性研究[D]."廣州："廣州中醫藥大學，"2023.

[31] 王欣琦，"賈顏鴻，"周童，"等."自噬性細胞死亡與凋亡相互影響作用的研究進展[J]."中國實驗診斷學，"2020，"24（12）："2058–2061.

[32] 黃欣怡，"曾文卓，"徐數理，"等."左歸丸對卵巢早衰小鼠卵巢超微結構及自噬相關基因表達的影響[J]."現代中西醫結合雜志，"2023，"32（2）："147–153，"235.

[33] 朱文淵，"杜彥芳."歸腎丸對卵巢儲備功能減退小鼠模型卵巢自噬的影響[J]."河北中醫藥學報，"2023，"38（4）："11–15.

[34] 朱芳芳，"王焱皙，"郜潔，"等."基于自噬研究麒麟丸對環磷酰胺誘導的卵巢儲備功能減退模型小鼠卵巢儲備功能的影響[J]."中華中醫藥雜志，"2021，"36（4）："1989–1994.

[35] 何嘯蘭，"王鵬，"周月希，"等."毓麟珠對卵巢早衰大鼠SIRT1-FoxO1-自噬通路的調控作用[J]."中國病理生理雜志，"2022，"38（6）："1091–1104.

（收稿日期：2024–11–14）

（修回日期：2025–01–11）

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[12] 孫可歆，"方芳，"郭素紅，"等."基于OBE理念的BOPPPS教學模式在臨床基礎檢驗學技術教學中的探索與實踐[J]."中國衛生產業，"2022，"19（9）："200–204.

[13] 高祎婷，"孫曉飛，"劉曉航，"等."“BOPPPS+E”教學模式在《藥劑學》課程中的應用[J]."中南藥學，"2024，"22（3）："821–826.

[14] 佟雅婧，"喬文彪，"李翠娟，"等."基于“雨課堂”的BOPPPS教學模式在中醫基礎理論課程中的實踐應""用[J]."中國醫藥導報，"2023，"20（10）："80–83.

[15] 王苒，"張彬彬，"孫莉，"等."OBE-BOPPPS教學模式在《呼吸內科學》教學中的應用[J]."承德醫學院學報，"2024，"41（2）："165–168.

[16] 章均，"韓立玲，"呂麟亞."BOPPPS教學模式在醫學生課程教學效果的Meta分析[J]."重慶醫學，"2022，"51（5）："854–858.

[17] 李碩熙，"劉大旭，"王晶，"等."基于貝葉斯理論的中醫內科BOPPPS教學模式探索[J]."中國醫藥導報，"2024，"21（4）："74–77.

[18] 肖歡，"唐毅，"楊春江，"等."基于BOPPPS模式的臨床專業來源住院醫師在超聲醫學科規范化培訓的探討[J]."中國畢業后醫學教育，"2023，"7（3）："247–250.

[19] 葉郁紅，"陳余朋，"張文敏，"等."BOPPPS教學模式在病理學微課教學中的應用[J]."中國繼續醫學教育，"2024，"16（6）："77–81.

（收稿日期：2024–11–06）

（修回日期：2025–02–14）