Wnt信號轉導通路在胎盤發育中的作用研究進展

【摘要】 在胚胎發育過程中，需要經過多種信號轉導通路的調節，其過程至關重要，任何一條通路的異常表達，都有可能導致胚胎發育不良或產生相應疾病等不良結局。Wnt信號轉導通路對整個人體生長發育過程和維持人體內穩態起著關鍵的作用，具有高度的保守性。對于Wnt信號轉導通路在人胎盤發育過程中的作用，基于方法、技術和倫理等方面的限制，目前還不是很清楚。本文將綜述胚胎發育過程中Wnt信號轉導通路的作用，期望了解Wnt信號轉導通路在胎盤發育過程中的分子機制，希望可以為相關妊娠疾病的治療提供新的理論及研究基礎。

【關鍵詞】 Wnt信號轉導通路 胎盤發育 絨毛外滋養層 滋養層細胞 綜述

Research Progress on the Role of Wnt Signal Transduction Pathway in Embryonic Development/ZHOU Xiaoyu， LIU Yufang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（08）： -179

[Abstract] Embryonic development is regulated by a variety of signal transduction pathways and its process is very important. The abnormal expression of any signal pathway may lead to adverse consequences， such as dysontogenesis or corresponding diseases. Wnt signal transduction pathway plays a key role in the whole process of human growth and development and the maintenance of homeostasis in human body， which is highly conserved. Due to methodological， technical and ethical limitations， the understanding of the involvement of Wnt signaling pathways in the development of human placental remains limited. In this paper， this text will review the role of Wnt signal transduction pathway in embryonic development， hoping to understand the molecular mechanism of Wnt signal pathway in embryonic development and provide a new theoretical and research basis for the diagnosis and treatment of related pregnancy diseases.

[Key words] Wnt signal transduction pathway Embryonic development Extravillous trophoblast Trophoblast cells Review

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.08.039

信號轉導通路調節在人體生理功能中占有重要地位，是眾多疾病的發生與發展的分子基礎。信號轉導通路在生長發育過程中，不僅能將外界刺激通過多種途徑轉化為細胞內的生物化學信號，完成細胞內和細胞間的信息傳遞，而且某些信號轉導通路在細胞生長、增殖、分化及凋亡中也有著重要的調節作用，維持細胞和組織的內穩態和再生能力。Wnt信號通路作為介導細胞增殖、細胞遷移和組織內穩態的關鍵途徑，對于胚胎發育和成體組織穩態再生是必需的[1]。該通路的異常調控與癌癥、先天性畸形、子癇前期、早產等多種疾病密切相關。因此，對Wnt信號通路的研究具有重要的意義，是疾病治療的一個可能方向。

Wnt信號轉導通路的研究可以追溯到1982年，科學家們首次于果蠅中發現了Wnt基因的作用。之后人們在哺乳動物中發現了Wnt基因的同源基因，并開始深入研究其在胚胎發育和成人各種組織中的作用[2]。隨著分子生物學的進展，研究者們發現了大量的Wnt信號通路的成員蛋白，并逐漸揭示了其在細胞內的信號傳導機制，但對其在人體胎盤發育中的作用仍知之甚少。本文總結概述了Wnt信號轉導通路在胎盤發育及與妊娠相關疾病中的作用及相關機制。

1 人類胎盤的發育及人類絨毛外滋養層的分化與入侵

胎盤作為連接胎兒與母體的臨時器官，在胚胎發育和妊娠維持中起著關鍵作用。胎盤是由胚胎外滋養外胚層（trophectoderm，TE）的干細胞發育形成，TE干細胞與子宮內膜接觸后，細胞融合產生原始合胞體，侵入子宮基質、腺體和血管，使胚泡成功著床[3]。TE在著床后產生單核細胞滋養層細胞（cytotrophoblast，CTB），之后形成初級絨毛。根據功能不同，胎盤絨毛在妊娠早期可區分為漂浮絨毛與錨定絨毛兩種類型。漂浮絨毛參與母胎血液間營養和氧氣的運輸，是胎盤的物質運輸單位，合胞體細胞不斷分裂分化覆蓋在漂浮絨毛的表面形成多核合胞體滋養層。錨定絨毛通過滋養細胞柱牢固地附著在底蛻膜上，滋養細胞沿著細胞柱的側邊不停增殖分化，逐漸在細胞柱遠端形成絨毛外細胞滋養層（extravillous trophoblast，EVT）[4]。絨毛細胞滋養層隨著妊娠的進展，細胞數目逐漸下降、融合過程減緩，從妊娠早期的相對緊密狀態轉變為妊娠后期的相對疏松狀態。合胞體細胞與胎盤血管更能緊密接觸，縮短了母胎血液之間的運輸距離，促進了母胎之間的營養運輸和氣體交換。血管的生成及充足的血供是妊娠成功的關鍵因素。EVT在子宮螺旋動脈重塑、蛻膜或滋養層相關的重塑過程里扮演重要角色，促使子宮螺旋動脈完成從小直徑、高阻力類型動脈向大直徑、低阻力類型動脈的轉變，以確保胎兒獲得足夠的血液供應[5]。滋養細胞根據其功能及在不同發育階段分為許多類型，在血管的重建、再生中都發揮著非常關鍵的作用，且各自具有獨特的功能。其中，間質細胞滋養層細胞（iCTB）能夠進入子宮內走形的血管，通過彈性分解和破壞血管壁，為新血管的重建創造前提和條件；侵入性血管細胞滋養層細胞（eCTB）可以替代母體的內皮細胞，完成對蛻膜表面的螺旋動脈的進一步重組[4]。子宮及胎盤動脈重構完成、胎盤血液循環重新建立，為胎兒健康生長奠定了基礎。細胞滋養細胞基因的異常表達、滋養細胞入侵或重塑失敗或螺旋動脈重塑不足等，都可能會導致許多，如復發性流產、胎兒宮內生長受限、早產及子癇前期等與妊娠有關的疾病發生[6]。

EVT的形成與多種分子的表達形式有一定的關系，任一分子表達異常都可能影響EVT的形成與發育[7-8]。EVT分化失敗，將會對滋養層的侵入和重塑造成一定限制，進而引起妊娠有關疾病。滋養層的侵襲受滋養細胞或蛻膜細胞分泌的多種生長因子和細胞因子的影響，而且其侵襲也與多種信號通路有關，包括轉化生長因子-β（TGF-β）和Wnt/β-catenin信號轉導通路等。研究表明，肌肉生長抑制素-8（GDF-8）、肌肉生長抑制素-11（GDF-11）可通過上調基質金屬蛋白酶2（MMP2）表達來刺激人絨毛外滋養層細胞侵襲[9-10]，骨形態發生蛋白2（BMP2）通過上調骨形態發生蛋白和激活素膜結合抑制劑（BAMBI）的表達來促進典型Wnt/β-catenin信號通路的激活，并增強了人絨毛外滋養層的侵襲[8]。不同類型的滋養細胞會產生相應蛋白酶來降解細胞外基質蛋白，有助于促進細胞侵襲。母胎界面可以表達包括細胞因子、趨化因子和血管生成因子在內的多種可溶性因子，這些因子通過旁分泌或自分泌的方式來激活Wnt信號轉導通路和滋養細胞的活動[11]。為了識別控制滋養細胞分化和運動的新基因和信號通路，一些研究人員從早期妊娠的胎盤中提取出絨毛外滋養層細胞和細胞滋養層細胞，然后對他們進行基因芯片的研究，研究結果顯示，在兩個細胞群之間的3 433個信使mRNA有兩種不同的表達方式[12]。其中有mRNA表達出了T細胞因子（TCF）/淋巴增強因子（LEF）轉錄因子，β-catenin與TCF/LEF轉錄因子家族的蛋白特異性結合，從而激活Wnt靶基因的轉錄，是經典Wnt信號通路的主要作用方式[13]。

2 Wnt信號轉導通路在胎盤和滋養層的作用

Wnt信號通路在調控胚胎早期發育和器官形成中扮演重要角色，是一種高度保守的信號傳導機制。通過調控干細胞增殖與分化，Wnt信號轉導通路對再生細胞和組織的內穩態及環境起到調節作用，并對胚胎發育產生影響，從而參與疾病的發生[14]。許多疾病，包括多種先天性疾病、糖尿病、神經退行性疾病、多種系統類型的癌癥等，這些疾病都與Wnt信號通路的異常有關[14-15]。Wnt蛋白（Wnts）通過脂蛋白或旁分泌的方式發揮作用，需經過翻譯后修飾，進行糖基化、脂質修飾或棕櫚酰化發揮作用等，這是信號傳遞所必需的[15]。截至目前，發現了19個Wnt配體和10個跨膜域卷曲受體（frizzled，Fzd），并發現他們之間會發生復雜的相互作用，并會引發特定的Wnt反應。經典的Wnt信號主要包括導致β-catenin穩定和核轉位的一系列步驟，每一步驟的受損都會引起信號的改變。β-catenin在未受刺激的細胞中主要存在于細胞的黏附連接處，它與α-catenin及E-catenin結合以保持上皮的極性和結構。非經典Wnt信號通路主要包括Wnt-cGMP/Ca2+信號和Wnt/PCP信號，如Wnt5a、Wnt7a或Wnt11配體可以通過與Fzd結合，獨立地不依賴β-catenin影響細胞[16-17]。Wnt信號通路在子宮由非妊娠狀態轉變為妊娠狀態中發揮著重要作用，參與子宮和胎盤的發育與組織重建并維持母體內環境的穩態，包括基質細胞的分化、血管的形成與重塑和免疫的改變等，也與滋養細胞的快速增殖與分化有關。

動物研究發現，Wnt信號，如Wnt3a、Wnt4、Wnt5a和Wnt7a等在小鼠子宮的發育中有著不可替代的作用[17-18]。Wnt4、Wnt6和Wnt11在基質細胞的增殖和分化過程中也發揮著至關重要的作用[19]。Tribulo等[20]研究提示，在牛胚胎發育至囊胚的過程中，Wnts可以調節囊胚的形成與發育，也參與內細胞團增殖的調節。多項研究表明，在參與胎盤血管的形成與重塑、控制囊胚的激活、控制絨毛膜尿囊融合過程中Wnt信號扮演著相當重要的角色，如果發生Wnt信號的表達異常，正常妊娠將不能進行[17，21-24]。

基于倫理，人胎盤組織的獲取受到一定限制，大部分只能由流產或分娩后并經知情同意后才可取得，也因此限制了對人胎盤發育整體機制的研究，使其只能局限在滋養層細胞系中進行。妊娠初期胎盤的絨毛組織中Wnt配體與Fzd受體表達水平不同，

其中Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt7b、Wnt10a、Wnt10b、Wnt11等表達量相差較大，其異常表達可能會影響胚胎發育及母體變化，導致流產、早產、腫瘤等疾病[25]。Boretto等[18]的研究根據Wnt水平影響小鼠子宮內膜類器官類型的方法：高Wnt獲得的囊性類器官比低Wnt獲得的致密類器官具有更多的分化表型，從小鼠和人的子宮內膜中實現了一種生理性的、可長期擴張的類器官模型的建立。胎盤在發育過程中會表達多種Wnt配體，在人的滋養層發育過程中同一配體不僅可以在經典Wnt信號通路中發揮作用，而且也參與非經典Wnt信號通路。Wnt4是一種特殊的配體，可以根據不同的細胞過程激活β-catenin依賴性和β-catenin非依賴性途徑，從而通過經典Wnt信號通路促進蛻膜化過程[26]。Wnt5a作為Wnt信號轉導通路的重要成員，不僅可以激活經典的Wnt/β-catenin通路，也能夠啟動非經典的Wnt/Ca2+通路。這兩種途徑之間的相互作用可能導致Wnt5a異常表達，在不同系統的腫瘤疾病中發揮不同的作用，產生不同的結局[27]。Wnt11是非經典Wnt家族成員，然而Wnt11表達的調控機制尚不清楚，多種細胞因子參與調控Wnt11的表達，從而影響Wnt非依賴性信號通路[28]。Wnt4、Wnt11、Wnt7b、Wnt10a、Wnt10b主要與早期滋養層細胞的生長關系密切，在不同的細胞中有著不同的表達水平，在胎盤成纖維細胞和絨毛外滋養層細胞中表達下調，甚至不表達，而在細胞滋養層細胞中強表達[29]。除此之外，某些研究發現，Wnt3通過激活WNT-YAP/TAZ通路來調節滋養細胞的功能，維持某些因子的表達[30]。Wnt3、Wnt7a和β-catenin在滋養層-蛻膜界面高度合成并定位，其mRNA基因的表達水平在妊娠初期增加，這三者表達的顯著變化可能表明它們在蛻膜化、基質細胞增殖和滋養層侵襲中發揮了不可替代的作用[31]。

3 Wnt信號轉導通路在妊娠相關疾病中的作用

正常妊娠時，絨毛外滋養層細胞侵入并植入子宮，子宮螺旋動脈重塑，母體營養物質才得以順利向發育中的胎兒傳輸。絨毛外滋養層細胞發育不良和功能的破壞是妊娠相關疾病的核心。研究發現，異常表達的Wnt信號會影響并破壞絨毛外滋養層細胞的分化[3]。某些與妊娠相關的疾病與Wnt信號組分的遺傳學修飾和基因的表達密切相關，如葡萄胎、復發性流產、早產、子癇前期、滋養細胞腫瘤等。復發性流產女性的組織中Wnt2表達較正常妊娠女性組織中的減少，這表明Wnt2不足可能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路影響滋養層細胞功能，進而導致滋養層細胞增殖和遷移受損[32]。一項體外研究顯示，敲除Wnt2基因能明顯減少滋養層細胞的增殖和遷移，而過表達則相反，這表明Wnt2能通過調節Wnt/β-catenin信號通路的表達去抑制或增強人滋養層細胞的增殖和遷移[33]。Wnt信號轉導通路會參與胚胎神經系統的發育，其功能紊亂會引起遠期的認知功能障礙。在中樞神經系統中，Wnt信號通路可以直接影響胚胎時期海馬的形成，刺激成年海馬神經發生，維持原有記憶，促進突觸的建立，同時調控細胞的新陳代謝，影響神經元對葡萄糖的利用，因此Wnt信號通路的失調與阿爾茲海默癥、帕金森病等神經系統疾病有非常緊密的聯系[34]。從完全性葡萄胎患者的病理組織中發現，β-catenin陽性的滋養細胞核與正常組織相比其數量會顯著增加，這表示Wnt信號的表達異常會使滋養細胞的侵襲水平明顯增強。卷曲相關蛋白2（secreted frizzled-related protein 2，SFRP2）可以抑制Wnt/β-catenin信號途徑進而抑制滋養細胞的入侵，在人絨毛膜癌細胞中分泌SFRP2啟動子區進行高度甲基化引起SFRP2的表達下調，從而激活Wnt/β-catenin信號，Wnt/β-catenin信號的異常激活可能與滋養細胞惡性腫瘤的形成有關，可能也參與促進滋養細胞惡性腫瘤的進展[35-36]。患有子癇前期產婦的胎盤組織中β-catenin的表達，與正常產婦的胎盤組織相比，表達顯著下降[37]，妊娠期高血壓患者和子癇前期患者的多基因檢測中也表明Wnt3a是其中一個位點[38]。Li等[39]研究發現，WNT5A/NF-κB信號通路參與了子癇前期患者的腎損傷機制，而阿司匹林治療可以通過抑制該信號通路的傳導來減輕脂多糖誘導的腎臟細胞損傷。總的來說，數據表明，阿司匹林是子癇前期相關性腎損傷的有效治療選擇。因此，Wnt信號轉導通路的下調可能影響胚胎的早期發育，例如使胚胎著床失敗、滋養細胞浸潤不足和胎盤形成障礙等。除此之外，Wnt轉導通路的異常表達甚至可能會使子宮內膜或其他組織系統產生嚴重的病理性改變，從而發生以子宮內膜的病理改變為基礎的良惡性疾病，如子宮內膜異位癥、子宮內膜癌等疾病[40]。

4 小結與展望

Wnt信號轉導通路在表觀遺傳學上是一條高度保守且復雜的信號通路，參與多個系統生理功能的正常進行。在滋養細胞的增殖遷移和分化、基質細胞的分化、胎盤血管的生成和重塑等胎盤發育過程中Wnt信號通路有著非常重要的作用，除此之外，該通路也參與囊胚的黏附、植入過程。經典的與非經典的Wnt配體均可以通過在妊娠早期胎盤滋養細胞中表達并結合相應的受體，來對滋養細胞的增殖能力和功能進行調節。自分泌Wnt信號的過度激活或表達下調均會導致胎盤發育異常或引起相關疾病。對胎盤發育過程中Wnt信號轉導通路的功能進行進一步的探索，不僅能使Wnt信號通路的分子機制更加完善，而且給研究妊娠相關疾病的發病機制與診療方案提供了新思路與新方法，具有廣闊的應用前景。

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（收稿日期：2024-07-08） （本文編輯：何玉勤）