開拓創新、協同攻關 助力人血白蛋白的迭代研發及臨床研究

摘要：白蛋白是人血漿中含量最高的蛋白質，除維持血漿膠體滲透壓外，還有物質轉運、解毒、維持血管完整性、抗氧化、抗炎及免疫調控等功能。在肝病領域，目前白蛋白主要用于預防大量放腹水后循環功能障礙和治療肝硬化低白蛋白血癥和腹水、自發性腹膜炎以及肝腎綜合征。研發重組人血白蛋白有助于降低人血白蛋白制品的潛在生物安全風險和大量依賴進口的弊端。由于缺乏對已上市人血白蛋白關鍵注冊臨床試驗結果的借鑒，人血白蛋白的臨床試驗設計、實施和審評均面臨諸多挑戰。因此需要制藥企業、臨床醫學、方法學以及評審監管等方面的專家，求真務實、銳意創新、協同攻關。

關鍵詞：白蛋白類；重組人血白蛋白；肝硬化；臨床試驗

Driving innovation and fostering collaboration to advance the development and clinical research of next-generation human serum albumin

JIA Jidong 1 ，NIU Junqi 2

1. Liver Research Center，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China；2. Department of Hepatology，The First Hospital of Jilin University，Center of Infectious Diseases and Pathogen Biology，Changchun 130021，China Corresponding author：JIA Jidong，jia_jd@ccmu.edu.cn （ORCID：0000-0002-4673-8890）

Abstract：Albumin is the most abundant protein in human plasma，and in addition to the function of maintaining plasma colloid osmotic pressure，it also has the functions of material transport，detoxification，maintaining vascular integrity，antioxidation，anti-inflammation，and immune modulation. In the field of liver disease，albumin is mainly used to prevent circulatory dysfunction after large-volume paracentesis and treat cirrhotic hypoalbuminemia and ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome. The development of recombinant human serum albumin helps to reduce the potential biosafety risks of human serum albumin products and the disadvantages of relying heavily on import. Due to the lack of reference to the results of pivotal clinical trials of marketed human albumin products，there are still various challenges in the design，implementation，and evaluation of clinical trials of human albumin. Therefore，experts in pharmaceutical enterprises，clinical medicine，methodology，and evaluation/supervision are needed to be pragmatic，innovative and collaborative.

Key words：Albumins；Recombinant Human Serum Albumin；Liver Cirrhosis；Clinical Trial

人血白蛋白（human serum albumin，HSA）是血漿中最豐富的蛋白質，占血漿總蛋白的50%～60%。白蛋白的主要功能是維持血漿膠體滲透壓，從而保持有效循環血容量。此外，白蛋白還具有多種其他功能，包括物質轉運、酸堿緩沖、解毒、維持血管完整性、抗氧化、抗炎、免疫調控等作用［1］，并被制藥企業用作藥物遞送的載體，起到靶向性或延長藥物半衰期的作用［2］。

HSA的研究歷史可以追溯到19世紀，當時科學家們發現HSA是血漿中的主要蛋白質。20世紀初，人們進一步認識到其在維持膠體滲透壓和物質轉運中的功能。20世紀40年代，Cohn及其同事發明了從血漿中大規模分離白蛋白的方法，使得白蛋白在第二次世界大戰中被廣泛應用于治療受傷軍人的低血容量和休克。此后，HSA在創傷復蘇、燒傷和手術中作為擴容劑和維持膠體滲透壓的重要手段得到了廣泛應用［3］。

20世紀50年代至70年代，HSA的應用迅速擴展，在肝病領域主要用于治療如肝硬化所致低白蛋白血癥，及其相關的腹水和水腫。然而，20世紀80年代至90年代，隨著合成膠體液（如羥乙基淀粉、右旋糖酐）和晶體液（如生理鹽水和林格氏液）的出現，HSA的成本效果比受到了質疑［4］。2000年以后，隨著循證醫學的發展，HSA的應用進入了現代階段。2004 年的 SAFE 試驗（Saline vs Albumin Fluid Evaluation）證明在危重患者的復蘇搶救中，HSA與生理鹽水一樣安全，但未證明其在降低病死率方面的優勢［5-6］。

目前，HSA在肝病領域的主要適應證包括：肝硬化所致的低白蛋白血癥和腹水、預防大量放腹水后循環功能障礙（PICD）、自發性腹膜炎（與抗生素聯合應用）以及肝腎綜合征（與特利加壓素聯合應用）［7］。對于長期應用HSA能否改善失代償期肝硬化患者的遠期預后及其成本效果比尚存在爭議［8-12］。近年有學者發現，肝硬化患者不僅有血漿白蛋白濃度下降，而且其結構和功能也有所改變，并據此提出了“有效白蛋白”的概念［13-14］。

盡管HSA在臨床應用中取得了顯著成效，但依賴于公眾獻血的HSA制品有潛在的生物安全風險，而大量依賴進口產品也存在供應鏈保障風險。因此，研發重組人血白蛋白（recombinant human serum albumin，rHSA）并應用于臨床具有重要戰略意義［15］。目前，生產路徑不斷完善及工藝水平的不斷提升，已經基本克服了傳統基因重組技術主要適用于制備小量級蛋白質的局限性，能夠制備出適于臨床應用的大量級HAS。

然而，有關rHSA對肝硬化低白蛋白血癥效果和安全性的臨床試驗面臨諸多挑戰［16-17］。首先，HSA的適應證多樣（如低白蛋白血癥伴腹水、自發性腹膜炎、肝腎綜合征等）、基礎疾病的病理生理復雜（除肝臟合成功能障礙外，還有門靜脈高壓癥、腎功能受損及嚴重感染等），以及綜合療法的干擾（通常與其他治療如利尿劑、抗生素、血管活性藥物等聯合使用）［18-20］。其次，rHSA的長期療效和安全性需要通過大規模長期隨訪才能確認。最后，目前HSA的許多適應證并非未經過上市前關鍵臨床試驗確認，而是基于上市后長期臨床實踐及后續非注冊性臨床研究來逐漸增加的，因此難以為rHSA的臨床試驗設計特別是樣本量估計提供相應的參考和借鑒。

作為一種創新藥物，rHSA具有來源穩定、生物安全性高、成本可控等潛在優勢。從長遠來看，一旦遭遇白蛋白需求急劇增加的特殊緊急狀態（如重大自然災害、公共衛生事件或其他突發事件）或進口供應鏈脆弱的國際環境（如貿易摩擦、地區局勢動蕩等），rHSA對于保障供應至關重要。然而，rHSA的研發、臨床試驗及審批過程充滿諸多技術、法規和管理方面的挑戰，因此需要制藥企業、臨床醫學、方法學以及評審監管等方面的專家，以責任擔當、職業情懷和專業智慧，協同創新、攻堅克難、砥礪前行。

在rHSA的研發和生產中扮演核心角色的制藥企業，應不斷創新技術路線、優化生產工藝并完善質量控制體系，以保持rHSA的天然結構和功能完整性及其在生產和儲運過程中的穩定性。臨床試驗是驗證rHSA安全性和有效性的最后一公里，也是投入最大、風險最高的環節。應鼓勵臨床研究者和方法學專家以開拓創新的精神，積極嘗試新理論和新技術，提高臨床試驗設計、實施、管理和統計分析的水平和效率。如果監管部門能盡快發布針對rHSA的臨床試驗指導原則，將有助于提高本類臨床試驗的設計、實施和管理水平。希望在現有法律法規框架內，通過制度創新進一步優化rHSA審評流程，在確保產品安全性的前提下，探索允許基于臨床試驗數據獲得對rHSA常見適應證的有條件批準（Conditional Approval），并在上市后研究驗證其長期臨床獲益和安全性。在特殊緊急狀態下（如疫情、自然災害或地區戰亂），可考慮對rHSA實施緊急使用授權（Emergency Use Authorization），允許其在未完全獲批的情況下在一定范圍內使用，以應對短時間內急劇增加的白蛋白需求。

本刊編委會邀請理論造詣深且臨床研究經驗豐富的著名肝臟病專家和方法學專家，為本期“白蛋白在肝病中的臨床應用及研究進展”重點號撰寫了4篇專論。專家們根據國內外文獻并結合自己的專業實踐，系統介紹了人白蛋白的結構與功能及人血白蛋白在肝病領域中的臨床應用，基因工程rHSA的研發以及HSA相關臨床試驗設計的方法學考量等。我們希望，這些文筆流暢、深入淺出、理論與實踐相結合的文章，能夠對從事人白蛋白的迭代研發、臨床試驗及評審監管工作有所裨益，從而為中國乃至全球公眾健康做出應有的貢獻。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：賈繼東負責擬定選題，撰寫稿件；牛俊奇負責審定終稿。

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收稿日期：2025-02-26；錄用日期：2025-03-10

本文編輯：王瑩

引證本文：JIA JD， NIU JQ. Driving innovation and fostering collaboration to advance the development and clinical research of next-generation human serum albumin[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 401-403.

賈繼東， 牛俊奇. 開拓創新、協同攻關，助力人血白蛋白的迭代研發及臨床研究[J]. 臨床肝膽病雜志， 2025， 41（3）： 401-403.