白蛋白生理功能再認識

摘要：白蛋白作為肝臟合成的重要蛋白質，是反映肝功能的重要標志之一，可隨著肝損傷的進展而發生結構和功能變化。在疾病狀態下，白蛋白不僅是數量減少，功能也受損，在此基礎上提出了“有效白蛋白”概念。本文對白蛋白的生理結構和功能、在疾病狀態下的生理功能變化及有效白蛋白的研究進展進行闡述，以探索更精準的白蛋白臨床應用策略。

關鍵詞：白蛋白類；有效白蛋白；肝硬化

基金項目：北京市醫院管理中心“楊帆”計劃臨床技術創新項目（ZLRK202334）

A re-understanding of the physiological function of albumin

WANG Jingjing，LIU Ligai，XIE Wen

Liver Research Center，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China Corresponding author：XIE Wen，xiewen6218@163.com （ORCID：0000-0002-7314-8175）

Abstract：As an important protein synthesized by the liver，albumin is one of the most important markers for liver function，and its structure and function change with the progression of liver injury. Latest studies have shown that albumin in the disease state is not only reduced in quantity，but also damaged in quality，and thus the concept of “effective albumin” was proposed. This article elaborates on the research advances in the physiological structure and function of albumin，the changes of physiological function in the disease state，and the research advances in effective albumin，so as to explore precise strategies for the clinical application of albumin.

Key words：Albumins；Effective Albumin；Liver cirrhosis Research funding：Beijing Hospital Management Center “Yangfan” Plan Clinical Technology Innovation Project （ZLRK202334）

1 白蛋白的生理功能

人血白蛋白是血液循環中最豐富的蛋白質，完全由肝臟合成，健康成年人每天合成 12～25 g 白蛋白，約40% 留存于血管內，其余存在于組織間隙或其他器官中，如皮膚、肌肉和腸道。白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質，約占55%。體質量70 kg的健康成年人，白蛋白的含量為 250～350 g［1］。白蛋白是一種單體多域大分子，獨特的結構決定了其具有多種生理功能。

1.1 維持滲透壓 75%～80%的總膠體滲透壓與白蛋白有關，其影響特性源于與其分子質量直接相關的滲透效應（約2/3）和Gibbs-Donnan效應（約1/3）。后者包括帶負電荷的白蛋白吸引帶正電荷的分子，如Na + ，從而誘導水從血管外腔室向血管內腔轉移［2］。因此，白蛋白可以維持膠體滲透壓的穩定，促進水分代謝，輔助改善肝功能。

1.2 抗氧化 白蛋白含有35個半胱氨酸（cysteine，Cys）殘基，其中34個參與17個二硫化鍵的形成，位于34位的Cys殘基（Cys-34）提供了血漿中約80%的游離硫醇基團，而血漿中的游離硫醇基團通常作為各種氧化劑的主要清除劑［3］，白蛋白表現出的重要抗氧化活性是其治療作用的功效基礎，血清氧化白蛋白水平隨著肝病嚴重程度的增加而增加，導致機體內血清白蛋白抗氧化作用能力降低。

1.3 抗炎癥 白蛋白可與多種炎癥介質結合，并通過Toll樣受體信號實現免疫應答［4］，降低氧化應激反應，改善細胞氧化狀態，結合和清除體內有毒物質，減輕肝臟的炎癥反應。

1.4 結合與轉運 白蛋白的三級結構呈心形，分為3個重復的同源結構域，每個結構域有A和B 2個獨立的亞結構域［5］，這使得白蛋白表現出很強的配體結合功能，為許多內源性物質（如脂肪酸、膽紅素、激素等）和外源性化合物的結合提供了載體和倉庫。嚴重的肝病會導致低白蛋白血癥，導致可用結合位點減少，影響營養物質和代謝產物的運輸。

1.5 其他功能 白蛋白還有維持血管內皮完整性和抗凝的功能［6］，發揮維持屏障功能完整性、減輕內皮損傷和炎癥，并在失血性休克后有恢復血管穩態的作用。

2 白蛋白的結構與功能的關系

白蛋白分子的結構完整性對其生物學功能至關重要。在促炎和促氧化循環微環境中，白蛋白結構易受有害毒素的影響而發生改變［7］。其中，Cys-34殘基的氧化損傷是最常見的改變，與肝硬化的嚴重程度和全身炎癥的程度相關。更重要的是，Cys-34殘基的氧化狀態可作為獨立預測因子，用于評估患者1年的病死率［8］。除了Cys-34 殘基外，轉錄后損傷還可以涉及其他分子位點（即N端和C端部分的截短、糖基化和二聚化）。隨著總白蛋白池中損傷的積累，保持完全生理結構的部分同時減少。此外，氧化型白蛋白增強了外周人白細胞的促炎細胞因子合成，為使用還原型天然白蛋白替代治療以限制肝硬化中的全身炎癥提供了理論依據。同時，隨著肝硬化嚴重程度的增加，白蛋白功能出現改變，降低了原有的結合和解毒能力、抗氧化功能和螯合金屬離子的能力［9］。

目前，較為成熟的白蛋白功能檢測評估方法包括羥基自由基抗氧化能力（hydroxyl radical antioxidant capacity，HORAC）測定、白蛋白結合能力（albumin binding capacity，ABiC）測定和缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）測定。HORAC 能夠評估白蛋白的總體抗氧化能力；ABiC能夠評估白蛋白重要的藥物結合位點 — —結合位點Ⅱ的結合能力；IMA能夠評估白蛋白氮端螯合金屬離子的結合力［10-12］。

3 肝臟疾病中白蛋白結構及功能的改變

Domenicali等［13］研究發現，肝硬化患者的白蛋白結構發生了廣泛的變化，其中最常見的結構異常是Cys-34殘基的半胱氨酸化和糖基化。在晚期肝硬化患者中，循環半胱氨酸與白蛋白Cys-34位點的游離磺酰基發生可逆氧化反應，形成半胱氨酸化蛋白；同時，Cys-34殘基不可逆氧化引起的磺酰化白蛋白水平顯著升高。因此，白蛋白的可逆和不可逆氧化被認為是肝硬化過程中的后期事件。此外，患者體內的糖基化白蛋白水平顯著增加，且其膽紅素結合能力降低了50%，導致了白蛋白的結合和解毒能力顯著下降。

意大利一項前瞻性、觀察性研究［14］納入337例肝硬化患者，其中門診收治的代償期患者18例，住院過程中出現急性失代償事件的患者319例，評估患者的有效白蛋白水平、白蛋白功能變化等情況。與門診患者相比，住院患者的白蛋白結合和解毒效率均顯著下降。

肝硬化的特點是全身炎癥以及氧化應激增加，隨著肝硬化的進展，血清白蛋白水平下降，與肝硬化和感染患者的死亡風險增加有關。在肝硬化患者中，肝細胞功能的損傷和肝細胞數量的減少，包括白蛋白和各種凝血因子在內的蛋白質合成不足，導致低白蛋白血癥，通過血液稀釋、水鈉儲留，以及白蛋白在細胞外和腹水中的隔離，白蛋白水平可以降低60%～80%［15］。體內白蛋白水平的大幅減少將加速肝功能不全的進展，改變的白蛋白隨著肝硬化的進展而增加，這意味著在晚期肝病患者中，白蛋白的抗氧化、清除和結合活性急劇下降，導致免疫力降低，感染概率增加、腹水及自發性細菌性腹膜炎等發生概率增加，多器官功能障礙出現，嚴重影響患者的預后和長期生存，病死率增加。

4 白蛋白治療失代償期肝硬化的臨床研究進展

白蛋白的抗炎和抗氧化特性有助于拮抗肝硬化的病理進展。ANSWER試驗是一項多中心、隨機、平行、開放標簽臨床研究，旨在評估長期使用人血白蛋白對無其他并發癥的肝硬化腹水患者的影響。與標準治療相比，常規治療聯合白蛋白治療組的18個月生存率顯著提高，死亡風險降低了38%。結果提示，長期使用人血白蛋白可以延長失代償期肝硬化患者的總體生存期，具有一定的成本效益和良好的安全性。這些結果可能促使白蛋白的使用從針對特定并發癥轉變為一種更全面的方法，旨在通過作為一種改善疾病的治療手段來減緩失代償期肝硬化的進展［7］。

4.1 失代償期肝硬化合并糖尿病 既往研究顯示，約31%的肝硬化患者患有糖尿病，其中大多數為2型糖尿病。ANSWER 試驗事后分析（post-hoc analysis）旨在評估長期白蛋白給藥對失代償期肝硬化合并2型糖尿病患者肝臟相關并發癥發生率和生存率的影響［16］。結果顯示，在合并失代償期肝硬化和腹水的2型糖尿病門診患者中，長期白蛋白治療與更好的生存率和較低的肝硬化相關并發癥發生率相關。

4.2 失代償期肝硬化合并低鈉血癥 低鈉血癥是肝硬化患者中最常見的電解質紊亂，根據血清鈉lt;130或135 mmol/L的不同標準，其發生率為21%～50%。ANSWER試驗事后分析顯示，經過3個月的治療，低鈉血癥的累積糾正率在常規治療聯合白蛋白治療組與常規治療組中分別為71%和44%（P=0.006），提示長期人血白蛋白治療可改善低鈉血癥并減少門診肝硬化腹水患者中度低鈉血癥的發生［17］。

4.3 慢加急性肝衰竭（ACLF） ACLF是一種高病死率的嚴重肝疾病。Fernández等［18］的隨機對照試驗顯示，白蛋白聯合抗生素治療不僅能顯著改善ACLF患者的循環和腎功能，還能降低醫院獲得性感染的發生率。研究發現，與單用抗生素相比，聯合治療組患者的ACLF緩解率顯著提高，醫院獲得性感染的發生率顯著降低。白蛋白的作用機制可能與其抗炎和免疫調節作用有關。在治療的前7天內，聯合治療組患者的炎癥指標如C反應蛋白、白細胞介素-6和白細胞計數水平顯著下降，表明白蛋白能夠有效抑制全身性炎癥。白蛋白還能通過改善平均動脈壓、血清鈉水平和腎功能，顯著改善患者的總體預后。

4.4 酒精性肝病（ALD） ALD的發病機制與氧化應激密切相關。Naldi等［19］的研究通過質譜分析揭示，酒精性肝炎患者的血清白蛋白具有顯著的微觀異質性，這種異質性與后轉錄修飾密切相關，尤其是在胱氨酸和蛋氨酸殘基的氧化修飾方面。Das等［20］研究進一步發現，酒精性肝炎患者的白蛋白氧化狀態顯著升高，其中不可逆氧化形式中性粒細胞抗體-2的比例增加。這種氧化修飾降低了白蛋白的抗氧化能力，使其從抗氧化劑轉變為促炎因子，從而誘導中性粒細胞活化和活性氧的產生，最終加劇肝臟炎癥和損傷。

4.5 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） NAFLD是指除了酒精以及其他明確的肝損傷因素以外而導致的肝內脂肪過度沉積，現在已更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），盡管當前尚無針對NAFLD的特定療法，基于白蛋白的藥物遞送系統已成為潛在的治療策略。Jing等［21］的研究開發了一種基于牛血清白蛋白的自組裝納米復合物BAM15@BSA，用于改善 NAFLD 的治療效果。研究表明，這種復合物通過增強藥物的水溶性、穩定性和肝靶向性，顯著改善了藥物的治療效果。

5 有效白蛋白檢測技術的開發及應用前景

5.1 “有效白蛋白”概念的提出與臨床意義 2013年，Jalan等［22］提出了“有效白蛋白”這一概念，重新定義了白蛋白在慢性疾病中的評估方式。Jalan等指出，由于白蛋白在肝病、腎病等慢性疾病中經歷氧化、糖基化等翻譯后修飾，導致其抗氧化和運輸功能受損，因此，單純測量總白蛋白水平并不能全面反映其在疾病狀態下的生物活性。這一概念強調了白蛋白結構完整性和功能性修飾的重要性，建議測量具有功能的白蛋白水平，以更精確地評估患者的病情和治療效果。

隨后，Domenicali等［13］通過研究肝硬化患者的白蛋白異構體變化，進一步支持了“有效白蛋白”概念。研究發現，白蛋白結構損傷與特定并發癥（如腹水和腎功能障礙）顯著相關，某些特定異構體在預測1年生存率方面比總白蛋白更有效，凸顯了白蛋白結構修飾在疾病預后中的價值。

Baldassarre等［14］進一步探討了有效白蛋白在失代償性肝硬化患者中的應用，指出有效白蛋白能更準確地區分急性失代償與ACLF，并且在預測30天內肝衰竭和90天內病死率方面優于傳統指標總白蛋白水平。盡管短期內白蛋白輸注可提高有效白蛋白，但改善作用不持久，提示需要探索更有效的治療策略。這些研究共同指出，白蛋白的結構修飾在疾病預后評估中具有重要作用，且有效白蛋白在個性化疾病管理中展現出較大的應用潛力。

5.2 電子順磁共振技術在白蛋白功能分析上的應用Kazmierczak等［23］利用電子順磁共振技術分析白蛋白的結合和解毒功能，研究了不同乙醇濃度下白蛋白與脂肪酸等分子的結合特性，并通過測量結合效率和解毒效率，評估白蛋白的運載和解毒功能。這種方法能夠提供高靈敏度的結合信息，揭示白蛋白功能在病理狀態下的變化。然而，該技術操作復雜，對實驗條件和儀器精度要求較高，因此，在臨床上常規應用仍面臨挑戰。

2017年，Watanabe等［24］探討了白蛋白在慢性疾病中的翻譯后修飾，特別是Cys-34位點的氧化，發現其在慢性肝病、腎病和糖尿病患者中隨病情進展而增加。研究顯示，支鏈氨基酸治療可部分逆轉這種修飾，提示白蛋白結構完整性對慢性疾病的診斷和治療效果預測具有重要意義。

Clària 等［25］研究了高級氧化蛋白產物（advanced oxidation protein product，AOPP）和IMA在藥物性肝損傷（DILI）中的作用，發現這些標志物在重癥患者中的水平顯著升高，且在治療后下降，表明其可有效反映氧化應激水平和病情嚴重程度。研究指出，盡管AOPP和IMA在急性肝損傷監測中有應用價值，但需在更多肝損傷類型中驗證其特異性。

Xiao等［26］研究了DILI患者中AOPP和IMA的作用，探討其在氧化應激監測中的潛力。結果顯示，DILI患者的AOPP和IMA水平顯著高于健康對照組，尤其在重癥患者中更為明顯，表明這些生物標志物能夠反映氧化應激水平，并在治療后顯著降低，提示其監測治療效果的潛在價值。

5.3 高效液相色譜-質譜聯用分析白蛋白結構 Lakis等［27］分析了檢測有效白蛋白時結合“自上而下”和“自下而上”兩種質譜分析方法，可以全面解析白蛋白的結構和功能。

“自上而下”方法利用高效液相色譜-質譜聯用直接分析未消化的蛋白，通過解卷積獲得同種型的結構信息，保持蛋白整體性，但因算法限制可能產生誤差。相較之下，“自下而上”方法對蛋白酶解后分析片段，通過數據庫比對確認結構，適合高通量樣品分析，但酶解可能導致部分結構信息丟失。結合這兩種方法，分別實現全局結構分析和局部驗證，有助于提高檢測全面性。

Rahali等［28］也采用“自下而上”方法分析人血白蛋白，發現其能夠快速揭示蛋白的序列和修飾信息，但對質量精度要求較高，部分修飾可能在質譜誤差范圍內被忽視。去卷積分析還存在誤差累積風險。然而，該方法在識別和量化白蛋白同種型方面具備顯著優勢，尤其在異構體分析中，為深入理解白蛋白的結構功能提供了高分辨率的信息。

盡管上述研究尚存在改進精度和穩定性能的優化空間，但“自上而下”與“自下而上”的結合，顯著提升了白蛋白結構解析的完整性和準確性，為其功能分析提供了堅實基礎。

5.4 結構變化的白蛋白作為生物標志物在臨床診斷中的應用 Chen等［29］研究了IMA在評估慢性肝病患者肝功能中的潛力，發現肝硬化患者的IMA水平顯著升高，表明白蛋白結構的完整性受損與肝功能的減退密切相關。通過觀察白蛋白N端金屬結合能力的降低，Chen等推測IMA可以作為肝病進展的生物標志物。然而，其研究也面臨特異性不足的問題，因為IMA水平不僅受肝病影響，還可能受到其他缺血性事件或病理狀態的干擾，從而限制了其獨立應用于肝功能評估的準確性。

Giannone等［30］則進一步探討了IMA在肝硬化患者中作為細菌感染標志物的應用價值，發現感染狀態下患者的IMA水平顯著升高，提示白蛋白在應激和感染環境中其結構和功能出現變化。這項研究揭示了IMA作為細菌感染診斷工具的未來潛力，拓寬了其臨床應用范圍。然而，Giannone等也指出，盡管IMA對感染的敏感性較高，但在感染診斷中的特異性較低，因為該指標同樣可能受到其他缺血性因素的影響，導致假陽性情況。

Sun等［31］開發了一種基于丹磺肌氨酸的熒光滴定法，用于評估白蛋白的藥物結合功能，特別關注其在NAFLD中的評估價值。該方法通過檢測位點3的結合能力反映白蛋白的功能狀態，操作簡單且敏感性高，適合臨床應用。然而，Sun等的方法局限于特定位點的檢測，無法全面反映白蛋白的其他結合位點和整體功能，這在復雜病理環境中可能限制了其應用范圍。

另一方面，Tada等［32］提出了一種簡單的比色法，利用Michler’s Hydrol染料和溴甲酚紫，測定人血白蛋白中巰基白蛋白的濃度及比例，以快速評估白蛋白的氧化還原狀態。此方法已在心肌缺血等臨床診斷中得到應用，且方法簡便、成本低。然而，該方法主要測定N端截斷的白蛋白，并不適用于其他修飾或截斷類型的白蛋白分析。因此，盡管該方法為白蛋白氧化還原狀態提供了快速的臨床檢測手段，但其對不同白蛋白亞型的分析能力較為有限，限制了其診斷的應用潛力。

綜上，有效白蛋白作為一種多維度的生物標志物，展示了其在慢性肝疾病全病程管理中的應用潛力。通過結合“自上而下”和“自下而上”的質譜分析方法，研究人員能夠更全面地解析白蛋白的結構改變；同時，基于電子順磁共振等技術的功能性檢測，為理解白蛋白在病理環境中的動態變化提供了更多可能性。然而，當前的檢測方法仍存在標準化不足及檢測費用高等挑戰。

6 小結與展望

自1962年開始第一項人血白蛋白治療相關的隨機對照試驗以來，白蛋白個性化治療方案一直在不斷探索中，“有效白蛋白”概念的提出及檢測手段的進步，更加關注白蛋白結構與功能對臨床療效及疾病結局的影響；“有效白蛋白”檢測用于市場銷售白蛋白的質量評估手段，在不遠的將來，對提升白蛋白質量進而提高白蛋白臨床治療效果，將產生深遠的影響。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王菁菁、劉麗改負責查閱文獻，撰寫論文；謝雯負責擬定文章思路，修改并最終定稿。

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收稿日期：2024-12-11；錄用日期：2024-12-18

本文編輯：王瑩

引證本文：WANG JJ， LIU LG， XIE W. A re-understanding of the physiological function of albumin[J]. J Clin Hepatol，2025， 41（3）： 404-408.

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