藥物誘導的自身免疫樣肝炎的臨床診斷

摘要：藥物性肝損傷（DILI）中部分病例可以表現(xiàn)出與自身免疫性肝炎（AIH）相似的特征，即藥物誘導的自身免疫樣肝炎（DI-ALH）。2022年歐洲肝病學會對DI-ALH的命名、診斷和臨床處理進行了討論并提出了專家意見，建立了臨床診斷標準。然而，DI-ALH的臨床診斷依然復雜、困難，藥物攝入和機體免疫進展之間的聯(lián)系目前尚無直接證據(jù)。因此，本文從臨床表型、病理診斷、診斷積分和臨床預后4個方面探討DI-ALH診斷相關的研究進展。

關鍵詞：藥物誘導的自身免疫樣肝炎；藥物性肝損傷；肝炎，自身免疫性；診斷

基金項目：浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2024KY212）；杭州市生物醫(yī)藥和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展扶持科技專項（2022WJC283）

Clinical diagnosis of drug-induced autoimmune-like hepatitis

LIU Yongping 1 ，SHEN Yaojie 2

1. Department of Hepatology，Hangzhou Xixi Hospital Affiliated to Zhejiang University of Chinese Medicine，Hangzhou 310023，China；2. Clinical Experiment Center，Zhejiang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Hangzhou310003，China

Corresponding author：SHEN Yaojie，shenyaojie2024@163.com （ORCID：0000-0003-3081-9597）

Abstract：Some patients with drug-induced liver injury （DILI） may present with similar features to patients with autoimmune hepatitis （AIH），and such cases are defined as drug-induced autoimmune-like hepatitis （DI-ALH）. In 2022，the European Association for the Study of the Liver discussed the nomenclature，diagnosis，and treatment of DI-ALH and put forward expert opinions to establish the criteria for clinical diagnosis. However，the clinical diagnosis of DI-ALH remains complex and difficult，and there is no direct evidence for the link between drug intake and the body’s immune progression. Therefore，this article reviews the research advances in the diagnosis of DI-ALH from the four aspects of clinical phenotype，pathological diagnosis，diagnostic score，and clinical prognosis.

Key words：Drug-induced Autoimmune-like Hepatitis；Drug-induced Liver Injury；Hepatitis，Autoimmune；Diagnosis

Research funding：Medical Health Science and Technology Project of Zhejiang Provincial Health Commission （2024KY212）；Hangzhou Biomedicine and Health Industry Development Support Science and Technology Special Project （2022WJC283）

藥物誘導的自身免疫樣肝炎（drug-induced autoimmune-like hepatitis，DI-ALH）被認為是通過一些藥物經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生新抗原而發(fā)生［1］。各種同義術語包括免疫介導的藥物性肝損傷（DILI）、藥物引起的自身免疫性肝炎（AIH）樣損傷和藥物性 AIH 等［2-4］。在歐洲肝病學會（EASL）臨床實踐指南中，DI-ALH被定義為“具有特發(fā)性AIH 血清學和/或組織學標記的急性 DILI”［2］。2022 年EASL就其命名、診斷及處理進行了討論并提出專家意見［3］，建立DI-ALH診斷標準，認為具有以下5項特征可診斷［4］：（1）藥物是肝損傷的潛在觸發(fā)因素，肝損傷具有自身免疫特征，且肝組織學表現(xiàn)符合AIH；（2）停藥后肝功能未恢復、不完全恢復或惡化；（3）需要糖皮質激素治療或自發(fā)恢復；（4）停藥后至少6個月內未使用免疫抑制劑且AIH未復發(fā)；（5）藥物可能誘導自身免疫樣肝炎，且疾病表現(xiàn)為慢性病程。

梅奧診所的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在一項261例具有典型特征的AIH大型隊列隨訪中，9. 2%的患者為“藥物誘導的AIH”，其中90%的DI-ALH病例涉及米諾環(huán)素和呋喃妥因［5］。其他研究發(fā)現(xiàn)，草藥和膳食補充劑（herbal and dietary supplements，HDS）的頻繁使用也與DI-ALH相關［6］。

在西班牙DILI隊列中發(fā)現(xiàn)因兩次不同藥物引起的DILI患者在反復發(fā)作時更容易出現(xiàn)自身免疫特征［7］。日本的一項研究也發(fā)現(xiàn)被診斷為DILI的患者中，自身免疫特征在病程后期出現(xiàn)，抗核抗體（ANA）滴度和IgG水平均有所升高［8］。在其他DILI隊列中，3%～8. 8%可歸類為DI-ALH病例［4，9-13］。DI-ALH在血清學［14］和肝活檢［15］方面通常具有與新發(fā)AIH相似的表現(xiàn)，這使得區(qū)分兩者成為挑戰(zhàn)。

DI-ALH的現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要包括病例報告和少數(shù)病例數(shù)非常少的系列病例分析［5，11］，相關資料非常有限，尚不能在臨床、生化、免疫學或組織學上區(qū)分DI-ALH與AIH，且無可靠的精準生物標志物來識別、診斷和預測這些個體，共識已指出長期的臨床隨訪是必要的［4］。

本文將從DI-ALH的臨床表型、病理診斷、診斷積分和臨床預后4個方面探討該疾病診斷相關的研究進展。

1 自身免疫表型

ANA和抗平滑肌抗體（SMA）是DI-ALH中最常見的血清學標志物［16］，其存在與經(jīng)典的1型AIH表型相似。據(jù)文獻報道結合組織學確診呋喃妥因相關DI-ALH患者中ANA和SMA陽性率分別占82%和73%［17］。在新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫苗誘發(fā)的 DI-ALH 病例中［18-19］，57%的患者表現(xiàn)出免疫介導性肝炎的特征，即自身抗體陽性和IgG水平升高，其中ANA陽性率為74%，SMA陽性率為61%。中草藥相關DILI中也有1/5患者出現(xiàn)自身抗體滴度升高［20］，可能和其誘發(fā)了自身免疫機制有關。但自身抗體的出現(xiàn)往往繼發(fā)于肝損傷，很難確定自身免疫機制是否與肝損傷相關。不同人群中抗體 ANA 和SMA檢測結果的陽性率存在差異是一個重要的限制因素，低滴度自身抗體與慢性DILI及特異質型DILI有關［21］，也可在急性肝衰竭［22］、慢性肝病（如脂肪肝）等 ［23］中發(fā)現(xiàn)，無肝病的情況下也可以存在自身抗體［24］，甚至在健康人群中的流行率可達31. 7%［25］，提示這些自身抗體標志物在區(qū)分DI-ALH和AIH方面不能展開，需要結合其他病史、實驗室檢查和組織學評估等綜合信息，以確保診斷的準確性和可靠性。

研究顯示，較高的IgG水平與DI-ALH相關。Hisamochi等［26］在62例患者的系列研究中發(fā)現(xiàn)，血清IgG與正常值的比值可以預測 DI-AIH。血清 IgGgt;1 800 mg/dL 對 DI-ALH相當敏感［5］；ANA陽性，盡管非特異性，但在50%～83%的DI-ALH患者中均有發(fā)現(xiàn)［27］。

2 病理診斷

當診斷不明確時，肝活組織病理檢查是臨床醫(yī)生了解肝臟微觀損傷的有力工具。近期有研究發(fā)現(xiàn)在疑似DILI患者中，肝組織學檢查改變了68%的患者因果關系評分結果，38%的患者根據(jù)活檢結果使診斷確定性從不太確定變?yōu)楦叨却_定，肝活檢可以幫助醫(yī)生更確定地診斷DILI或其他肝損傷原因［28］。但從組織學上區(qū)分DILI和 AIH 仍然是一個挑戰(zhàn)［26，29］，國際病理學小組發(fā)現(xiàn)，AIH可存在肝組織匯管區(qū)淋巴-漿細胞浸潤、輕度以上界面炎和小葉炎，或存在肝組織匯管區(qū)纖維化等典型病理表現(xiàn)，伴有明顯肝細胞壞死的小葉中心損傷也被認為是AIH組織學譜系的一部分，這種組織學特征過去主要與DILI相關，但在具有嚴重急性表現(xiàn)的AIH中也具有一定的特征性［30］。更具挑戰(zhàn)性的是AIH與DI-ALH的鑒別，DI-ALH類似于AIH的形態(tài)學模式［31］，如匯管區(qū)間質和界面炎中顯著的淋巴漿細胞浸潤，肝實質可發(fā)生不同程度的融合性壞死。且不同藥物可誘發(fā)出DI-ALH不同的組織學模式，如米諾環(huán)素相關DI-ALH患者肝組織檢查顯示慢性肝炎損傷模式，主要為肝組織匯管區(qū)炎癥、匯管區(qū)周圍纖維化［27］；而呋喃妥因相關DI-ALH活檢顯示急性肝炎損傷模式，主要為小葉炎癥和中央靜脈周圍融合壞死［17］。另外也有長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)38%的呋喃妥因所致 DILI 具有慢性纖維化甚至肝硬化的組織學改變［32］。組織學可能有助于描述DI-ALH和AIH之間的細微差異，但通常兩者在組織學上無法完全分辨。Castiella等［33］對AIH和DI-ALH患者的大樣本隊列進行詳細的標準化組織學評估，發(fā)現(xiàn)界面炎、淋巴漿細胞浸潤、肝細胞壞死、免疫球蛋白沉積和其他免疫細胞浸潤等特征有助于更加準確地診斷和區(qū)分AIH與DI-ALH。

雖然AIH患者通常在肝組織學上纖維化程度更高，但這僅反映了疾病的慢性化，不能反映其病因［12，14，31］。顯著的腺泡內淋巴細胞浸潤在 DI-ALH 患者中更為常見。一項國際隊列研究顯示，SARS-CoV-2疫苗接種后引起的急性肝損傷肝組織學表現(xiàn)為小葉性炎癥（76%）和匯管區(qū)炎癥（17%），匯管區(qū)纖維化更為突出，這有利于診斷為DI-ALH而非AIH［19］；Suzuki等 ［15］則開發(fā)了一種結合了匯管區(qū)炎癥、匯管區(qū)漿細胞、腺泡內淋巴細胞和嗜酸性粒細胞、花環(huán)形成、小膽管膽汁淤積的模型，該模型可以區(qū)分DILI和AIH，具有較高的敏感性和特異性，受試者工作特征曲線下面積達0. 90。然而，僅根據(jù)組織學特征區(qū)分DI-ALH和AIH通常是不可能的，因為這些典型表現(xiàn)并不經(jīng)常同時存在。Suzuki等同時分析了 7 例DI-ALH和AIH患者肝臟的亞組織學特征，發(fā)現(xiàn)炎癥和纖維化嚴重程度（Ishak評分）、AIH特異性表現(xiàn)在AIH和DI-ALH患者之間存在差異，只有部分AIH患者（14. 8%）出現(xiàn)明顯的肝組織橋接纖維化（Ishak評分≥4分），而在一些AIH病例中也可以觀察到小膽管或肝細胞內的膽汁淤積。

3 診斷積分

在DILI診斷的因果關系評估方法中，Roussel Uclaf因果關系評估方法（RUCAM）在臨床中使用最多。但是，該方法可能忽略了DI-ALH等新出現(xiàn)的臨床表型，因此，在診斷DI-ALH方面存在局限性［34］。與DILI類似，診斷DI-ALH的因果關系評估也面臨著報告不完整的阻礙，這可能使因果關系評估不能進行。為了克服這些缺陷，Agarwal等［35］提出了一份評估潛在DILI病例所需的特定要素清單，可作為臨床實踐中完整報告 DILI的指南，從而幫助提高DI-ALH診斷的準確性。盡管該要素清單存在諸多局限性，但其中潛伏期、自身抗體、定量免疫球蛋白、組織學以及一旦免疫抑制停止后是否復發(fā)的治療反應等因素都有助于區(qū)分DILI、DI-ALH和AIH。日本學者通過修改CIOMS/RUCAM量表，制定了具有高度敏感性和特異性的日本消化疾病周（digestive disease week Japan 2004，DDW-J）量表［1，36-37］，在該量表中描述了AIH和DILI的鑒別診斷依然非常困難。之后，Tsutsui等［30］發(fā)現(xiàn)在急性發(fā)病的DILI和AIH患者中，DDW-J量表得分≥5分可用于AIH與DILI的鑒別，而對于DI-ALH診斷并未給出明確指導。

最初的IAIHG評分系統(tǒng)主要用于幫助臨床試驗和疑難病例隊列準確定義AIH患者的特征［38］。修訂后的評分系統(tǒng)將排除DILI/HDS作為AIH的典型特征之一，但沒有具體說明如何準確排除DILI的參數(shù)。之后，IAIGH于2008年提出了AIH的簡化診斷評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)在不同研究中展現(xiàn)出良好的AIH診斷能力，更適用于臨床實踐［15］。然而該簡化評分系統(tǒng)并未提供關于 DI-ALH 的診斷指導，其在DI-ALH患者中的應用也需進一步評估，并與新的簡化標準進行比較。

4 臨床預后

停用糖皮質激素后DI-ALH可能不會出現(xiàn)復發(fā)，這是目前鑒別DI-ALH與AIH的主要方法［39-40］。在梅奧診所的研究中，AIH和DI-ALH的患者對糖皮質類固醇的反應率均為90%；然而，僅有14例DI-ALH患者在停用免疫抑制治療后未觀察到復發(fā)（復發(fā)率為0），而AIH患者的復發(fā)率則高達65%［5］。因此，復發(fā)可能預示著AIH的可能性更大。

此外，藥物如伊馬替尼和英夫利昔單抗等也具有強烈誘導DI-ALH發(fā)生的能力。在其引起的肝損傷患者中，如果停用免疫抑制劑，也未觀察到類似的疾病復發(fā)［41］。但是最近的一項研究對來自西班牙和拉丁美洲的DI-ALH患者隨訪分析發(fā)現(xiàn)，DI-ALH患者的復發(fā)率隨時間延長而增加，隨訪6個月時的復發(fā)率為17%，治療緩解至生化正常后4年的隨訪復發(fā)率為50%［42］。近期研究也發(fā)現(xiàn)，在相當大比例的DI-ALH患者中，停止使用皮質類固醇后會復發(fā)，需要進一步免疫抑制治療［43］。因此尚需探尋更準確的診斷標志物，盡早區(qū)分DI-ALH與AIH以達精準診治。

5 展望

DI-ALH的診斷仍然較為復雜，目前尚無直接證據(jù)表明藥物攝入與自身免疫功能的發(fā)展之間存在明確的因果關系，具體的發(fā)病機制尚不清楚。因此，為了有效區(qū)分AIH和DI-ALH，亟需建立一個超越組織學檢查、無創(chuàng)且普適的診斷工具。從而將DI-ALH相關的變量以不同的頻率組合成一個前瞻性驗證的評分系統(tǒng)，為臨床鑒別診斷提供支持。

隨著DI-ALH病例的日益增多，臨床判斷依然是診斷的核心，但由于其精準診斷的困難，仍需通過前瞻性大樣本的隊列研究來觀察DI-ALH的發(fā)生發(fā)展、治療過程以及長期隨訪預后。這將有助于開發(fā)出更為精準的診斷工具，從而實現(xiàn)DI-ALH患者更早期的識別和個體化治療。

目前，DI-ALH在臨床診斷和規(guī)范化治療方面仍存在諸多空白，因此迫切需要加強對DI-ALH潛在病因、發(fā)病機制以及個體易感性的研究，利用先進多組學技術改善其因果關系評估，預測藥物的不良反應，并加強藥物使用的監(jiān)測。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉永萍負責選題，檢索文獻，資料分析，撰寫論文；沈瑤杰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-05-31；錄用日期：2024-07-26

本文編輯：劉曉紅

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