1 例伴有軟腭裂的Muenke 綜合征病例報告及文獻綜述

[摘要] Muenke 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，通常表現為單側或雙側冠狀縫早閉、大頭畸形、面中部發育不全和發育遲緩。本文報道了一例伴有軟腭裂的Muenke 綜合征患者，通過基因檢測發現患者存在FGFR3 基因c.749Cgt;G（p.P250A） 雜合錯義突變?；颊弑憩F出冠狀縫早閉、雙耳聽力障礙、右側副耳和發育遲緩，接受了軟腭裂修復手術。通過匯總和比較文獻中伴有腭裂的Muenke 綜合征病例，發現該類型病例較為罕見，常見伴發癥狀為冠狀縫早閉和聽力障礙。本文還進行了與其他顱縫早閉綜合征的鑒別診斷，以期為臨床診療提供參考。

[關鍵詞] Muenke 綜合征； FGFR3 基因突變； 顱縫早閉； 軟腭裂； 聽力障礙

[中圖分類號] R782.2 [文獻標志碼] B [doi] 10.7518/hxkq.2024.2024244

Muenke 綜合征［在線人類孟德爾遺傳數據系統疾病編號（OMIM） 602849］ 是一種常染色體顯性遺傳病，以單側或雙側冠狀縫早閉、大頭畸形、面中部發育不全和發育遲緩為特征，同時可伴有頂針狀中指骨、短指畸形、腕骨或者跗骨融合和中樞性聽力障礙[1]。1997 年，Muenke 等[2]通過對來自20 個無血緣關系家庭的61 例顱縫早閉患者的研究，定義了這一由FGFR3基因c.749Cgt;G（p.P250A）單核苷酸錯義突變引起的新型顱縫早閉綜合征，并確立其區別于Crouzon 綜合征、Apert 綜合征、Pfeiffer 綜合征和Saethre-Chotzen 綜合征等已知的顱縫早閉綜合征。其發病率約為1/300 000，占所有顱縫早閉病例的8%[3]。Muenke 綜合征中的唇腭裂表型非常罕見，目前僅有少數病例報道。本文報道了1 例伴有軟腭裂并通過基因檢測確診為Muenke 綜合征病例的臨床表型及診療過程，并對該類病例進行了總結，以期為臨床診療提供參考。

1 病例報告

患者為7 歲女性，開始說話時家屬即發現患者發音不清，有明顯鼻音，但未引起家屬重視，就診前家屬無意中發現患者“天堂裂開”，故來就診?；颊唠p耳聽力障礙，此外無系統性疾病史，患者家屬否認相關的家族史。

入院查體：體溫36.4℃，脈搏104 次/分，呼吸20 次/分，血壓90/61 mmHg，體重20.7 Kg，身高110 cm。身高體重發育相對遲緩。四肢未見畸形，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未見腫大，心界不大，心律齊，未聞及明顯雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，未捫及肝脾，雙下肢無水腫，生理性反射存在，未引出病理性反射。

?？撇轶w：患者前額較短，寬闊扁平，顳部突出，眼眶內陷，左右對稱。鼻唇外形未見明顯異常，右側耳屏前可見副耳?？趦炔橐娀颊唠癫孔詰矣捍归_裂至硬軟腭交界處，未裂及硬腭，軟腭動度差，咽側壁基本無收縮運動。無明顯頦部后縮及下頜短小。其余口腔頜面部未見明顯異常（圖1）。

家族史：患者家族成員無唇腭裂病史，無相關綜合征病史。母親孕期無吸煙、飲酒史，但自述懷孕期間曾服用打胎藥，具體藥物不詳。

影像學檢查：頜面部錐形束CT （cone beamcomputed tomography，CBCT） 檢查查示：患者冠狀縫閉合，并可見冠狀縫處隆起的骨脊，顳部突出較為明顯，其他骨縫未見明顯異常（圖2）。

手術治療過程：排除手術禁忌證，靜吸復合全身麻醉下行“軟腭裂整復術”，術中沿裂隙邊緣剖開，解剖游離腭帆提肌，旋轉對端交織縫合。在口腔黏膜面和鼻腔黏膜面各作一個方向相反的斜行切口，形成任意組織瓣，將反向雙Z瓣交叉移位縫合，縮小腭咽腔，形成后鼻孔。術后1 年回訪，患者本人及家屬表示患者語音明顯改善，效果滿意，針對聽力障礙的治療也在積極進行中。

基因檢測：患者家系中總共有7 位家庭成員同意參與本項目。本研究是一項人體觀察性研究，符合加強流行病學中觀察性研究報告質量指南。受試者研究方案于2016 年由四川大學華西口腔醫院醫學倫理委員會審查并批準（批準號：WCHSIRB-D-2016-012R1），每位受試者在研究開始前均知情同意。參與者的外周血樣本在四川大學華西口腔醫院臨床實驗室采集，血樣經處理后用于提取基因組DNA。中國深圳華大集團采用全外顯子組測序方法對患者的DNA樣本進行了測序，以檢測潛在的疾病相關突變。優先分析與顱縫早閉相關的候選基因突變，按ACMG指南評估致病性并應用Sanger 測序對先證者及其家屬進行突變結果驗證。結果顯示患者存在FGFR3 基因c.749Cgt;G（p.P250A） 雜合錯義突變，可明確診斷為Muenke綜合征（圖3）。

2 討論

本文報告了1 例Muenke 綜合征的患者，該患者表現出冠狀縫早閉、顳部突出、雙耳聽力障礙、右側副耳、發育遲緩和軟腭裂等特征。通過基因檢測，明確了患者存在FGFR3 基因c.749Cgt;G （p.P250A） 雜合錯義突變，明確診斷為Muenke 綜合征。該基因突變導致蛋白質第250 位氨基酸由脯氨酸變為精氨酸，發生在第二和第三免疫球蛋白樣結構域之間的連接區域[4]。這與尖頭并指綜合征中FGFR在相似位置的突變機制相似；脯氨酸被精氨酸取代后，改變了Ig 樣結構域的相對取向，從而增強了配體的結合能力[5]。這種功能增益過程導致成骨細胞活性增強，包括顱縫周圍成骨細胞的增殖、分化和凋亡增加，從而導致顱縫早閉現象[6-7]。

值得注意的是，盡管患者的哥哥、父親和爺爺同樣攜帶上述雜合錯義突變，但他們并未表現出顱縫早閉或與Muenke 綜合征相關的其他臨床特征，這表明Muenke 綜合征具有較低的外顯率，與先前文獻報道一致[1，8-10]。此外，患者母親在孕期曾服用打胎藥物，但由于未能提供藥物的具體種類，無法確定該藥物是否誘發了綜合征表型。然而，這一因素仍值得進一步關注和研究。

Muenke 綜合征患者的臨床表現主要包括冠狀縫早閉，這導致顱骨垂直于冠狀縫方向的生長受限，并由其他骨縫代償性生長，從而形成寬闊扁平、較短的額頭和顳部突出、眼眶內陷等特征。伴有腭裂的Muenke 綜合征較為罕見，為此作者匯總了本文及文獻中所有伴有腭裂的Muenke 綜合征病例[11-14]，以期提供臨床診療指導（表1）。

在匯總的8 個病例中，所有病例均存在不同程度的唇腭裂，從雙側完全性唇腭裂到腭隱裂不等，但沒有顯著規律。然而，7 個病例均伴有冠狀縫早閉且不伴其他顱縫早閉，這也是Muenke 綜合征的典型特征之一。此外，超過一半的病例存在聽力障礙，這提示臨床醫生在診斷和管理這些患者時，應進行聽力評估和隨訪。少數病例還存在智力障礙、行為問題（如注意力缺陷、強迫癥和多動障礙） 以及斜視和肢體異常，但這些癥狀出現頻率較低。因此，對于伴有腭裂的Muenke 綜合征患者，最常見的伴發癥狀為冠狀縫早閉和聽力障礙。目前主要采取對癥治療，關閉腭部裂隙以及進行聽力和其他相關障礙的管理和干預。通過定期隨訪和多學科協作，可以提高患者的生活質量和功能預后。

Muenke 綜合征與其他FGFR 相關的顱縫早閉綜合征（如Crouzon 綜合征、Apert 綜合征和Pfeiffer綜合征） 及Saethre-Chotzen 綜合征之間存在顯著的表型重疊，使得臨床鑒別診斷具有挑戰性。為了更好地理解和區分這些綜合征，本文將各綜合征的主要臨床特征進行了對比總結（表2）。

Muenke 綜合征主要由FGFR3 基因突變引起，臨床表現包括單側或雙側冠狀縫早閉、聽力障礙和部分并指并趾。患者常表現出額頭寬闊、顳部突出、眼眶內陷等特征。本研究中的患者除了上述典型特征外，還存在軟腭裂和發育遲緩。相比之下，Crouzon 綜合征由FGFR2 基因突變引起，特征包括多顱縫早閉、面中部發育不良和眼球突出[16]。Apert 綜合征同樣由FGFR2 基因突變引起，表現為多顱縫早閉、嚴重的面中部發育不良、眼球突出以及廣泛的并指并趾畸形[17]。Pfeiffer 綜合征則可以由FGFR1 或FGFR2 基因突變引起，其特征包括多顱縫早閉、面中部發育不良、眼球突出、聽力障礙和手指或者腳趾畸形[18]。Saethre-Chotzen綜合征由TWIST1 基因突變引起，常見的臨床特征包括單側或雙側冠狀縫早閉、面中部發育不良、耳廓畸形和輕度的并指畸形[19]。盡管這些綜合征在某些特征上相似，但通過仔細的臨床評估和基因檢測可以進行鑒別診斷。例如，Muenke 綜合征特有的FGFR3 基因c.749Cgt;G （p.P250A） 突變以及伴隨的聽力障礙和部分并指并趾現象，可以幫助與其他綜合征區分開來。此外，Saethre-Chotzen綜合征的耳廓畸形和輕度并指畸形也是其鑒別診斷的重要特征。

綜上，本文總結了Muenke 綜合征患者的臨床特征和基因突變，強調了該綜合征的低外顯率和表型多樣性，并發現伴有腭裂的Muenke 綜合征病例較為罕見，常見伴發癥狀為冠狀縫早閉和聽力障礙。盡管與其他顱縫早閉綜合征有表型重疊，但通過FGFR3 基因c.749Cgt;G突變的基因檢測和特定的臨床特征，可實現準確的鑒別診斷。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

[參考文獻]

[1] Kruszka P， Addissie YA， Yarnell CM， et al. Muenke syndrome：an international multicenter natural history study[J]. Am J Med Genet A， 2016， 170A（4）： 918-929.

[2] Muenke M， Gripp KW， McDonald-McGinn DM， et al. A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene （FGFR3） defines a new craniosynostosis syndrome[J]. Am J Hum Genet， 1997， 60（3）： 555-564.

[3] Murali CN， McDonald-McGinn DM， Wenger TL， et al.Muenke syndrome： medical and surgical comorbidities and long-term management[J]. Am J Med Genet A， 2019，179（8）： 1442-1450.

[4] Aravidis C， Konialis CP， Pangalos CG， et al. A familial case of Muenke syndrome. Diverse expressivity of the FGFR3 Pro252Arg mutation： case report and review of the literature[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2014， 27（14）： 1502-1506.

[5] Cunningham ML， Seto ML， Ratisoontorn C， et al. Syndromic craniosynostosis： from history to hydrogen bonds[J]. Orthod Craniofac Res， 2007， 10（2）： 67-81.

[6] Iseki S， Wilkie AO， Morriss-Kay GM. Fgfr1 and Fgfr2 have distinct differentiation-and proliferation-related roles in the developing mouse skull vault[J]. Development，1999， 126（24）： 5611-5620.

[7] Holmes G， Rothschild G， Roy UB， et al. Early onset of craniosynostosis in an Apert mouse model reveals critical features of this pathology[J]. Dev Biol， 2009， 328（2）：273-284.

[8] Robin NH， Scott JA， Cohen AR， et al. Nonpenetrance in FGFR3-associated coronal synostosis syndrome[J]. Am J Med Genet， 1998， 80（3）： 296-297.

[9] Moko SB， Blandin de Chalain TM. New Zealand Maori family with the pro250arg fibroblast growth factor receptor 3 mutation associated with craniosynostosis[J]. J Craniomaxillofac Surg， 2001， 29（1）： 22-24.

[10] Doherty ES， Lacbawan F， Hadley DW， et al. Muenke syndrome （FGFR3-related craniosynostosis）： expansion of the phenotype and review of the literature[J]. Am J Med Genet A， 2007， 143A（24）： 3204-3215.

[11] Reardon W， Wilkes D， Rutland P， et al. Craniosynostosis associated with FGFR3 pro250arg mutation results in a range of clinical presentations including unisutural sporadic craniosynostosis[J]. J Med Genet， 1997， 34（8）： 632-636.

[12] Agochukwu NB， Solomon BD， Doherty ES， et al. Palatal and oral manifestations of Muenke syndrome （FGFR-3-related craniosynostosis） [J]. J Craniofac Surg， 2012，23（3）： 664-668.

[13] Anderson PJ， Snell B， Moore MH. Muencke syndrome with cleft lip and palate[J]. J Craniofac Surg， 2013， 24（4）： 1484-1485.

[14] ?wall L， Kreiborg S， Dun? M， et al. Phenotypic variability in Muenke syndrome-observations from five Danish families[J]. Clin Dysmorphol， 2020， 29（1）： 1-9.

[15] Agochukwu NB， Solomon BD， Gropman AL， et al. Epilepsy in Muenke syndrome： FGFR3-related craniosynostosis[J]. Pediatr Neurol， 2012， 47（5）： 355-361.

[16] Alam MK， Alfawzan AA， Abutayyem H， et al. Craniofacial characteristics in Crouzon’ s syndrome： a systematic review and meta-analysis[J]. Sci Prog， 2023， 106（1）：368504231156297.

[17] Adam MP， Feldman J， Mirzaa GM， et al. GeneReviews：1993-2024[M]. Seattle： University of Washington， 1993-2024[2024-12-25]. https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541728.

[18] Vogels A， Fryns JP. Pfeiffer syndrome[J]. Orphanet J Rare Dis， 2006， 1： 19.

[19] Adam MP， Feldman J， Mirzaa GM， et al. GeneReviews：1993-2024[M]. Seattle： University of Washington， 1993-2024[2024-12-25]. https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1189.

（本文編輯 洪瀟）