外周炎癥與原發性高血壓相關性的孟德爾隨機化分析

［摘要］目的探討外周炎癥與原發性高血壓（HTN）在基因層面上的因果聯系。方法根據孟德爾隨機化（MR）研究假設，從數據庫中提取可以有效預測HTN、3種外周炎癥細胞計數和5種外周炎癥因子的工具變量。應用MR分析HTN與上述8種外周炎癥指標的相互關系。應用敏感度分析探查工具變量的異質性和水平多效性。結果外周白細胞介素1β（IL1β）水平升高與HTN風險增加相關（OR=1.068，P＜0.05）。HTN亦顯著降低外周淋巴細胞計數水平（OR=0.976，P＜0.05）。除IL1β外的其他外周炎癥指標不影響HTN發病風險（P＞0.05），HTN也不影響除外周淋巴細胞計數外的其他外周炎癥指標（P＞0.05）。工具變量的異質性和水平多效性不足以干擾本研究結果。結論IL1β在基因層面參與HTN的發生進展，淋巴細胞與HTN誘發的諸多并發癥存在基因層面關聯，這兩個炎癥指標有望成為歐洲人群預防HTN發生和改善其預后的重要干預靶點。

［關鍵詞］原發性高血壓；炎癥；白細胞介素1β；淋巴細胞計數；孟德爾隨機化分析［中圖分類號］R544.1;R392.12

［文獻標志碼］A［文章編號］20965532（2025）01004905" " "doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.020[HT]

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250318.1511.005;2025031911：53：11

[Abstract]Objective To investigate the association between peripheral inflammation and essential hypertension （HTN） at the genetic level."Methods Based on the hypotheses of Mendelian randomization （MR） studies， instrumental variables that could effectively predict HTN， the counts of three peripheral inflammatory cells， and five peripheral inflammatory factors were extracted from related databases. MR was used to investigate the association between HTN and the above eight indicators for peripheral inflammation. The sensitivity analysis was used to assess the heterogeneity and horizontal pleiotropy of the instrumental variables. ""Results The increase in peripheral interleukin1β （IL1β） was significantly associated with an increased risk of HTN （OR=1.068，Plt;0.05）. HTN also significantly reduced the level of peripheral lymphocyte count （OR=0.976，Plt;0.05）. The peripheral inflammatory markers except IL1β did not affect the risk of HTN （Pgt;0.05）， and HTN did not affect the peripheral inflammatory markers except peripheral lymphocyte count （Pgt;0.05）. The heterogeneity and horizontal pleiotropy of instrumental variables did not interfere with the results of this study."Conclusion IL1β may be involved in the development and progression of HTN at the genetic level， and lymphocytes may be genetically associated with many HTNinduced complications. These two inflammatory markers are expected to become important targets for preventing the development of HTN and improving its prognosis in the European population.

原發性高血壓（HTN）起病隱匿，無特殊癥狀，病人知曉率和治療率均較低[12]。我國HTN發病率略高于10%，病人基數較大[12]。HTN是冠心病、腦卒中等嚴重老年疾病的關鍵危險因素[3]，如果不及時控制，可能對健康造成嚴重威脅。目前對HTN及其主要并發癥的發生機制尚不清楚，不利于有效防控[4]。免疫炎癥反應在HTN及其并發癥的發生發展中發揮重要作用。多種免疫炎癥細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞）通過分泌炎性細胞因子調控炎癥信號通路來促進HTN發生[5]。靶向干預若干炎癥因子可降低HTN病人外周器官損傷程度[6]。多種免疫炎癥細胞與HTN發生和發展存在潛在關聯。但上述結果均來自觀察性研究和基礎實驗，易受樣本代表性不足、混雜因素干擾、因果關系難以確定等的影響[7]。孟德爾隨機化（MR）是一種基于遺傳變異的流行病學研究方法，可用特定的基因突變替代所研究表型，從而實現基因層面的因果推斷[8]，可顯著避免上述偏倚。本研究應用兩樣本MR方法探討免疫炎癥細胞與HTN在基因層面上的因果關系，為揭示HTN及其主要并發癥發生與發展的炎癥機制提供依據。

1資料與方法

1.1數據來源

本研究HTN數據來自FinnGen聯盟的一項總共包含358 088名歐洲受試者的全基因組關聯（GWAS）研究[9]。外周中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞計數的數據源于國際血細胞協會的一項包含563 946名歐洲受試者的GWAS研究；以上血細胞數據來自IEU OpenGWAS project（https：//gwas.mrcieu.ac.uk）網站，其數據編碼分別為“ieub34”“ieub31”和“eub32”。外周C反應蛋白（CRP）數據來自于一項基因組分析，包含204 402名歐洲受試者和58個慢性炎癥位點[10]。外周白細胞介素1α（IL1α）、IL1β、IL2和IL6的數據來自于一項包含3 301名歐洲受試者的人血漿蛋白質組GWAS研究，該研究確定了1 927個與1 478種蛋白質相關的遺傳關聯[11]。上述3種外周炎癥細胞和5種炎癥因子在既往觀察性研究中被證實與HTN存在潛在關系，因此被納入本研究[56，12]。所有數據來源及基本特征見表1。

1.2工具變量的提取

預測HTN、3種外周炎癥細胞計數（中性粒細胞計數、單核細胞計數和淋巴細胞計數）和5種炎癥因子（CRP、IL1α、IL1β、IL2和IL6）的工具變量從相應的匯總數據中提取，遵循MR的相關性、獨立性和排他性假設[8]。工具變量的提取標準如下：①工具變量與相應暴露關聯的相關性P＜5×10-8，如工具變量數量不足，則可放寬到P＜5×10-6；②工具變量的F統計量＞10，以排除弱工具變量；③以r2=0.001和kb=10 000為參數去除連鎖不平衡；④手動查詢phenoscanner數據庫，以排除與混雜因素高度相關的工具變量。預測各暴露的工具變量數量、工具變量的相關性P值和F統計量水平見表1。

1.3MR分析

先從暴露數據中提取工具變量，再從結局數據中提取相同一批工具變量，統一等位基因方向，形成MR分析數據集。本研究應用隨機效應模型的逆方差加權法（IVW）和MREgger法行暴露與結局的因果推斷[8]。采用Cochran’s Q、MREgger intercept和MRPRESSO法[8] 3種方法進行敏感度分析，Cochran’s Q法用于檢測工具變量的異質性，MREgger intercept和MRPRESSO法用于檢測工具變量的水平多效性，3種方法均報告P值，P＜0.05提示工具變量具有異質性或水平多效性。當IVW、MREgger和MRPRESSO法的因果推斷結果不一致時，同時滿足如下標準則認為結果有統計學意義：①IVW的P＜0.05；②3種方法的結果方向一致。MR分析所得陽性結果用森林圖表示。MR分析流程見圖1。

1.4統計分析

應用R軟件的TwoSampleMR軟件包（version 0.5.7）進行MR分析和敏感度分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1外周IL1β對HTN的影響

IVW提示外周IL1β水平升高與HTN風險增加有基因層面的顯著關聯（OR=1.068，P＜0.05），而MREgger結果雖然無統計學意義，但方向一致（OR=1.218，P＞0.05）。見表2和圖2A。MRPRESSO未發現水平多效性的影響（P=0.373），進一步的因果推斷支持IVW結果（OR=1.068，P=0.040），見表3。Cochran’s Q和MREgger intercept方法未發現異質性和水平多效性（P＞0.05），見表4。

2.2HTN對外周淋巴細胞計數的影響

IVW分析顯示，HTN在基因層面顯著降低外周淋巴細胞計數水平（OR=0.976，P＜0.05），而MREgger得出的結果方向與IVW的一致（OR=0.993，P＞0.05）。見表2和圖2B。敏感性分析中，MRPRESSO法發現HTN與外周淋巴細胞計數的相關性分析受到水平多效性的顯著影響（P＜0.001），在剔除異常工具變量后，校正后的因果推斷結果（OR=0.976，P＜0.05），仍與IVW結果一致。見表3。Cochran’s Q法檢驗顯示存在異質性影響（P＜0.001），但隨機效應模型的IVW可以校正異質性影響；而MREgger intercept方法則未發現顯著的水平多效性（P=0.461）。見表4。

2.3其他外周炎癥指標與HTN的相互關系

IVW和MREgger法分析均顯示，除IL1β以外的其他外周炎癥指標在基因層面上對HTN的發病風險無顯著影響（P＞0.05），而HTN也不顯著影響除外周淋巴細胞計數以外的其他外周炎癥指標（P＞0.05）。見表2。在MRPRESSO敏感性分析中，部分結果存在水平多效性（P＜0.05），在剔除相關異常工具變量后，校正后的因果推斷結果與IVW和MREgger結果一致；而在未發現水平多效性（P＞0.05）的分析中，MRPRESSO提供了與IVW和MREgger一致的結果。見表3。Cochran’s Q檢驗在部分結果中發現異質性（P＜0.05），但不足以影響隨機效應模型的IVW結果，MREgger intercept檢驗則未發現水平多效性（P＞0.05）。見表4。

3討論

HTN的高患病率和低知曉率使得其早期防控面臨巨大挑戰，而且HTN可導致心、腦、腎等多器官嚴重病變[1314]。本研究利用MR方法從基因層面探討外周炎癥與HTN的因果關系，旨在揭示炎癥因子在HTN發生發展中的作用機制，為HTN防控提供新思路。

IL1β主要由活化的單核巨噬細胞分泌，具有刺激T細胞活化、促進B細胞增殖和抗體分泌等免疫調節功能。DALEKOS等[15]研究發現，HTN病人外周IL1β水平明顯高于家族性高膽固醇血癥病人和健康對照組。NEMATI等[16]的研究結果顯示，高血壓病人的外周IL1β水平顯著升高，而氯沙坦、卡托普利和氨氯地平等藥物可劑量依賴性地降低IL1β水平。本研究結果顯示，外周IL1β水平每升高一個標準差可使HTN的發病風險在基因水平上增加5%～20%，與既往的觀察性研究和基礎實驗結果相一致。其可能機制為IL1β既可誘導血管平滑肌細胞增殖、促進血管重構、增加外周阻力，又可引發內皮功能障礙，導致血管收縮因子和舒張因子失衡[1718]。IL1β還可激活腎素血管緊張素醛固酮系統，升高血壓[19]。

WANG等[20]的研究顯示，高血壓病人的中性粒細胞/淋巴細胞比值顯著升高，且與早期動脈粥樣硬化指標呈正相關，提示淋巴細胞減少可能與動脈硬化相關。DERYA等[21]的研究顯示，高血壓病人的中性粒細胞/淋巴細胞比值和心外膜脂肪組織厚度呈正相關，提示淋巴細胞減少可能參與心血管并發癥的發生，其可能機制為HTN導致慢性低度炎癥狀態，抑制淋巴細胞生成或促進其凋亡，HTN引起的氧化應激可損傷淋巴細胞，降低其數量和功能[22]。本研究結果表明，HTN可導致外周淋巴細胞計數小幅度降低（1%～5%），提示HTN有可能對淋巴細胞的多種免疫功能有潛在抑制作用，從而造成免疫炎癥調控紊亂，進而促進多種HTN并發癥發生，與上述研究結果相一致。淋巴細胞減少可能削弱機體的免疫防御，增加心血管并發癥風險。

本研究未證實其他外周炎癥指標與HTN間存在基因層面的因果關系，這可能是由于這些炎癥指標與HTN間的關聯較弱，未能在基因水平上體現。但這并不能否定它們在表型層面可能存在相關性。SONG等[23]的研究顯示，超敏CRP可作為預測老年社區高血壓病人左心室肥厚的潛在指標。提示其他炎癥因子可能在HTN引起的器官損害中發揮作用，但其因果關系可能更復雜，需要進一步研究。

本研究采用MR方法從基因層面對外周炎癥與HTN間的因果關系進行雙向探討，這可有效避免既往觀察性研究中混雜因素和反向因果的影響，提高因果推斷的可靠性。此外，本研究選取既往研究中與HTN潛在相關的8種外周炎癥指標，全面評估炎癥在HTN中的作用。

綜上所述，IL1β在基因層面參與了HTN的發生和發展，淋巴細胞與HTN的諸多并發癥存在基因層面的關聯，這兩個炎癥指標有潛力成為歐洲人群預防HTN發生和改善其預后的重要干預靶點。

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（本文編輯周曉彬）

［收稿日期］20240315;［修訂日期］20241021

［基金項目］河南省科技發展計劃項目（212300410305）

［第一作者］魯召輝（1986），男，碩士，主治醫師。Email：luye95291@126.com。