艾瑞卡聯合恩度對晚期NSCLC臨床療效及腫瘤標志物影響

［摘要］目的探討重組人血管內皮抑制素（恩度）聯合卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床效果及其對相關腫瘤標志物的影響。方法2020年6月—2023年5月，河北省滄州中西醫結合醫院收治接受艾瑞卡治療的晚期NSCLC病人96例，對其臨床資料進行回顧性分析。根據治療方式分為對照組和聯合組，每組48例。對照組給予艾瑞卡+培美曲賽+順鉑等藥物治療，聯合組在對照組用藥基礎上每周期加用恩度治療。對比分析兩組臨床療效、生存質量QLQC30評分、腫瘤標志物表達及不良反應發生率等指標。結果治療6周期后，聯合組近期總緩解率和疾病控制率分別為58.3%和85.4%，均顯著高于對照組的35.4%和60.4%（χ2=5.061、7.596，P均lt;0.05）。兩組病人生存質量評分均顯著升高（t=35.585、35.830，Plt;0.05），但聯合組的生存質量評分升高程度明顯優于對照組（t=3.373、11.264，Plt;0.05）。兩組病人癌胚抗原（CEA）和細胞角質蛋白19片段抗原211（Cyfra211）均顯著降低（t=16.691～28.013，Plt;0.05），但聯合組CEA和Cyfra211的降低程度均優于對照組（t=2.175～8.658，P均lt;0.05）。兩組病人胃腸道反應、貧血、白細胞計數減少、疲勞和心律失常發生率等比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組皮疹發生率（56.2%）明顯高于聯合組（29.2%），差異有顯著性（χ2=7.195，Plt;0.05）。結論艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC能夠提高臨床效果和病人的生活質量，降低腫瘤標志物水平和皮疹發生率，安全性較高。

［關鍵詞］癌，非小細胞肺；血管內皮生長因子類；程序性細胞死亡受體1；實體腫瘤療效評價標準；生物標記，腫瘤；治療結果

［中圖分類號］R730.26；R977.6［文獻標志碼］A

［文章編號］20965532（2025）01010404" " doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.012[HT]

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250311.1729.002;2025031215：08：48

[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy of AiRuiKa combined with Endostar in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer （NSCLC） and its impact on relevant tumor markers."Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 96 patients with advanced NSCLC who received treatment with AiRuiKa at the Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in Hebei Province from June 2020 to May 2023. According to the treatment method， the patients were divided into control group and combination group， with 48 cases in each group. The control group received medications including AiRuiKa + pemetrexed + cisplatin， while the combination group received Endostar in addition to those for the control group. The clinical efficacy， EORTC QLG Core Questionnaire （EORTC QLQC30） score， tumor markers， and incidence of adverse reactions were compared between the two groups."Results After 6 cycles of treatment， the shortterm overall response rate and disease control rate in the combination group were 58.3% and 85.4%， respectively， which were significantly higher than those in the control group （35.4% and 60.4%） （χ2 =5.061，7.596， both Plt;0.05）. The scores of quality of life in both groups increased significantly （t=35.585，35.830，Plt;0.05）， with a significantly greater increase in the combination group than in the control group （t=3.373，11.264，Plt;0.05）. The levels of carcinoembryonic antigen （CEA） and cytokeratin 19 fragment antigen 211 （Cyfra211） in both groups significantly decreased （t=16.691-28.013，Plt;0.05）， with a significantly greater reduction in the combination group than in the control group （t=2.175-8.658， both Plt;0.05）. There were no significant differences between the two groups in the incidence of gastrointestinal reactions， anemia， "leukocyte count decrease， fatigue， and arrhythmia （Pgt;0.05）. The incidence of rash in the control group （56.2%） was significantly higher than that in the combination group （29.2%） （χ2 =7.195，Plt;0.05）."Conclusion The combination of AiRuiKa and Endostar in the treatment of advanced NSCLC can improve clinical efficacy and patient quality of life， reduce tumor marker levels，and lower the incidence of rash， demonstrating a favorable safety profile.

肺癌是我國發病率及死亡率最高的腫瘤，嚴重威脅人類生命安全[12]。非小細胞肺癌（NSCLC）為肺癌中一種常見的類型，占肺癌的85%左右，肺癌在早期由于癥狀不明顯或者無任何癥狀易導致誤診或漏診，大部分NSCLC被發現時已經處于中晚期，錯過了手術治療的最佳時期[3]。對于晚期病人的治療多局限于放療及化療，但治療后仍會復發或轉移，且化療藥物的毒副作用大，病人預后差[4]。隨著抗腫瘤藥物聯合使用的推廣，以及免疫治療和抗血管生成治療等新療法應用，“去化療”模式已成為人們的關注焦點[5]。卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）為人源化的一種單克隆抗體，可以與人體的程序性死亡受體1（PD1）結合而發揮一定的抗腫瘤作用[6]。已有研究結果證實，艾瑞卡對于晚期實體瘤有明顯抗腫瘤作用，且安全性高[7]。重組人血管內皮抑制素（恩度）是一種泛靶點重組人血管內皮抑制素，以抗血管生成為主要作用，通過抑制血管內皮細胞增殖和黏附等過程產生抗腫瘤效應[8]。陳濤利等[9]研究結果顯示，恩度聯合其他抗腫瘤藥物治療NSCLC的效果較好，但關于艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC效果評價的資料尚不多見。因此，本研究回顧性分析二者聯合治療晚期NSCLC的效果及其對相關腫瘤標志物的影響，旨在為臨床治療選擇提供參考。

1資料與方法

1.1對象選擇

按照納入和排除標準，選擇2020年6月—2023年5月在河北省滄州中西醫結合醫院接受艾瑞卡治療的晚期NSCLC病人96例為研究對象，對其臨床資料進行回顧性分析。根據其治療方式分為對照組和聯合組，每組48例。對照組男28例，女20例；年齡為33～84歲，平均（59.2±15.3）歲；PDL1表達陽性22例，陰性26例；平均體質量指數（BMI）為（23.3±2.4）kg/m2。病理類型：腺癌39例，大細胞癌7例，其他2例；臨床分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期26例，Ⅳ期15例。聯合組男27例，女21例；年齡為35～86歲，平均（59.8±15.8）歲；PDL1表達陽性18例，陰性30例；平均BMI為（23.2±2.4）kg/m2。病理類型：腺癌38例，大細胞癌8例，其他2例；臨床分期：Ⅲa期6例，Ⅲb期27例，Ⅳ期15例。兩組病人一般資料比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

納入標準：①組織病理學或細胞學檢查確診為晚期NSCLC[10]；②驅動基因陰性且對本次研究藥物無過敏反應；③預計生存時間≥3月且接受艾瑞卡治療≥4周期；④有可供評估測量的病灶；⑤病人或家屬知情并簽署同意書。排除標準：①合并心臟疾病或自身免疫疾病；②合并其他惡性腫瘤；③合并嚴重肝腎功能障礙；④對本次研究的藥物過敏；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥認知功能障礙者。本研究獲醫院倫理委員會批準（CZX2023KY163.1）。

1.2治療方法

所有病人入院后，完善常規檢查，治療期間同時給予護肝、護胃等常規治療，嚴密監測病人生命體征，觀察病情變化。對照組采用艾瑞卡（國藥準字S20190027）200 mg和培美曲賽500 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1～3天。聯合組在對照組用藥基礎上給予恩度（國藥準字S20050088）30 mg/d持續靜脈泵入，第1～7天。兩組病人均以21 d為1個治療周期，連續治療6周期后評估療效。

1.3療效評價

治療6周期后，按照實體瘤的療效評價標準[11]評估效果。完全緩解（CR）：全部的原發病灶消失且沒有新的病灶出現，維持時間≥4周；部分緩解（PR）：原發病灶長徑之和減少≥30%，維持時間≥4周；疾病穩定（SD）：原發病灶長徑之和減少＜30%或增大＜20%；疾病進展（PD）：原發病灶長徑之和增大≥20%或者出現新病灶。總緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.4觀察指標

1.4.1生存質量分別于治療前和治療6周期后使用生命質量核心量表（QLQC30）[12]對病人的生存質量予以評估，該量表包含了6個維度，總分為100分，病人評分越高其生存質量越高。

1.4.2腫瘤標志物分別于治療前和治療6周期后采集病人空腹肘正中靜脈血液3 mL，以3 500 r/min離心（半徑10 cm）10 min，取上層血清，采用Cobas e 411電化學發光儀（羅氏公司）分別檢測癌胚抗原（CEA）和細胞角質蛋白19片段抗原211（Cyfra211）的含量。所用試劑盒由南京基蛋生物科技有限公司提供。

1.4.3不良反應在治療過程中觀察兩組病人的生命體征變化，統計病人發生胃腸道反應、貧血、白細胞計數減少、疲勞、心律失常和過敏反應（皮疹）等的例數，并計算其發生率。

1.5統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量資料數據使用[AKx-D]±s描述，組間均數比較采用成組t檢驗；計數資料數據以例數和百分數描述，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效比較

治療6周期后，聯合組近期ORR和DCR分別為58.3%和85.4%，均顯著高于對照組的35.4%和60.4%，差異均有統計學意義（χ2=5.061、7.596，P均lt;0.05）。提示艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC能夠顯著提高病人的臨床效果。見表1。

2.2兩組生活質量評分對比

治療6周期后，兩組病人QLQC30生活質量評分均顯著升高（t=35.585、35.830，Plt;0.05），但聯合組的生活質量量表評分及其升高程度均明顯優于對照組（t=3.373、11.264，Plt;0.05）。提示艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC能夠更有效地提高病人的生活質量。見表2。

2.3兩組腫瘤標志物表達比較

治療6周期后，兩組病人CEA和Cyfra211含量均顯著降低（t=16.691～28.013，Plt;0.05），但聯合組CEA和Cyfra211的降低程度均顯著優于對照組（t=2.175～8.658，P均lt;0.05）。提示艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC能夠更有效地降低腫瘤標志物的表達。見表2。

2.4兩組不良反應發生率比較

治療6周期后，兩組胃腸道反應、貧血、白細胞計數減少、疲勞和心律失常發生率等指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。對照組皮疹發生率為56.2%，明顯高于聯合組的29.2%，差異有顯著性（χ2=7.195，Plt;0.05）。兩組病人毒副作用均可耐受，通過相應的對癥處理后均恢復正常。提示艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC并沒有增加病人不良反應發生率，而且可顯著降低皮疹的發生率，安全性較高。見表3。

3討論

肺癌的早期確診至今仍較困難，而NSCLC占肺癌的大部分，當病人被確診為NSCLC時，僅有少部分的病人符合手術根治性治療的適應證，大多數病人已經處于晚期，由于腫瘤已經發生遠處轉移，錯過了最佳的手術治療時機[1315]。晚期NSCLC病人只能使用放療或者化療的手段來控制疾病，但化療藥物具有很強的細胞毒性，盡管它們可以殺死腫瘤細胞，但也對正常的免疫細胞產生影響[1620]。近年來，臨床上使用的免疫療法主要通過抑制PD1與程序性死亡配體1（PDL1），從而提高免疫微環境和免疫系統的免疫功能[2123]。艾瑞卡屬于PD1抑制劑，能抑制PD1和PDL1，克服機體免疫抑制，使病人免疫功能得到改善，起到輔助抗腫瘤作用[2426]。本研究結果顯示，對照組病人治療后的近期ORR為35.42%、DCR為60.42%，雖然提示艾瑞卡療效尚可，但是還有可上升區間，可選取與其他有效藥物聯合治療，以提高治療效果。

近年來，抗血管生成藥物已應用于抗腫瘤治療中，恩度作為我國自主研發的廣譜抗血管生成類藥物，具有抵抗血管生成作用，可阻斷腫瘤細胞的營養供給來源，從而抑制腫瘤細胞的擴散[2729]。本文的研究結果表明，聯合組的近期ORR和DCR均顯著高于對照組；治療后兩組病人生活質量評分均明顯升高，但聯合組的生活質量評分改善程度明顯高于對照組，提示艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC能夠更明顯提高臨床療效和改善病人的生活質量。其原因為腫瘤新生血管生成會導致腫瘤擴散浸潤，而恩度具有免疫增敏效應，能夠抑制腫瘤新生血管生成，導致腫瘤的基質缺血低氧，從而阻斷淋巴細胞通過體循環浸潤正常組織[3032]。另外，腫瘤微環境中的血管內皮因子表達上調，可以抑制自然殺傷細胞的游走，而聯合恩度的免疫抑制劑治療，可以在抑制腫瘤血管新生的同時重塑正常狀態的免疫微環境，實現增強免疫抑制劑抗腫瘤作用的目的，從而提高抗腫瘤的療效[34]。

腫瘤標志物水平對惡性腫瘤的診斷以及對病人治療預后的判斷有重要的意義，相對于影像學檢查其敏感性更高[3536]。肺癌病人診斷常用的標志物有CEA和Cyfra211等，CEA為一種黏附因子，在多種惡性腫瘤中都呈現高表達，其表達水平的變化有助于對病情或者療效進行預測[37]；Cyfra211存在于正常組織上皮細胞的表面，當組織上皮發生惡變時，該標志物會被激活釋放入血液中，導致其血清表達異常升高，對肺癌診斷有特異性[3839]。本研究結果表明，治療后兩組病人的血清CEA和Cyfra211水平均顯著降低，但是聯合組二者表達的降低程度均明顯優于對照組，提示艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC能夠更有效地降低腫瘤標志物的表達，從側面證實其臨床治療的有效性。這是因為使用艾瑞卡聯合恩度治療后，其中免疫抑制劑艾瑞卡有獨特的PD1結合表位，與N糖基化分子相互作用并廣泛結合，重建機體的免疫功能檢測作用，進而殺滅腫瘤細胞，降低腫瘤標志物的表達；而聯合使用的恩度能抑制血管內皮因子，讓腫瘤細胞處于饑餓狀態，達到抗腫瘤的目的。同時，還能恢復細胞的腫瘤抗原提呈功能，激活T細胞，促進免疫細胞殺腫瘤的作用。兩種藥物聯合使用，作用協同增效，讓腫瘤標志物水平進一步降低[40]。本研究結果還顯示，對照組皮疹發生率為56.2%，明顯高于聯合組的29.2%，所有病人毒副作用均可耐受，經對癥處理后恢復正常，表明艾瑞卡聯合恩度治療晚期NSCLC病人能夠有效降低皮疹發生率，安全性較高。

綜上所述，恩度聯合艾瑞卡治療晚期NSCLC病人能夠顯著提高臨床療效和改善病人的生活質量，降低血清腫瘤標志物表達，減少皮疹不良反應的發生，毒副作用均可耐受，安全性較高，值得臨床推廣應用。但由于本研究樣本數量有限，且未對多種混雜因素進行多因素分析，可能導致研究結果偏倚。因此，后續將進一步擴大樣本，進行多因素分析，以便于為該療法的推廣應用提供依據。

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（本文編輯于國藝）

［收稿日期］20240106;［修訂日期］20241118

［基金項目］河北省醫學科學研究課題計劃項目（20242172）

［第一作者］許艷輝（1985），男，碩士，主治醫師。

［通信作者］賈同磊（1988），男，主治醫師。Email：jjiatonglei@163.com。