臨床藥師參與碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌抗感染治療的意義

［摘要］目的探討臨床藥師參與碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）抗感染治療的作用。方法分析2例CRPA感染病人的特點、標本病原微生物培養與藥敏試驗結果，臨床藥師全程參與制定治療方法，選用有效抗菌藥物進行治療。結果本文2例病人病原微生物培養出CRPA，藥敏試驗結果在敏感與耐藥之間多次變化。臨床藥師全程參與協助臨床醫師制定個體化抗感染方案，獲得理想的抗感染治療效果。結論臨床藥師參與CRPA治療，實現了抗感染治療方案個體化及抗菌藥物多學科協作。

［關鍵詞］銅綠假單胞菌；藥學服務；美羅培南；抗藥性，多藥［中圖分類號］R969.3

［文獻標志碼］B［文章編號］20965532（2025）01014903" "doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.032[HT]

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250327.1026.003;2025032714：37：54

[Abstract]Objective To investigate the role of clinical pharmacists in antimicrobial treatment against infection caused by carbapenemresistant Pseudomonas aeruginosa （CRPA）."Methods This study analyzed the features of two patients with CRPA infection and the results of specimen pathogen culture and antimicrobial susceptibility test （AST）， with the clinical pharmacists participating in the formulation of therapeutic methods throughout the process and selecting the effective antimicrobial drugs for treatment."Results In this study， CRPA was cultured from the pathogens in both patients， and the results of AST shifted between drugsensitive and drugresistant strains for multiple times. Clinical pharmacists participated in the whole process to assist clinicians in formulating individualized regimens for antiinfective therapy， which helped to achieve a satisfactory effect."Conclusion The participation of clinical pharmacists in CRPA treatment can help to formulate individualized regimens for antiinfective therapy and realize the multidisciplinary collaboration on antimicrobial drugs.

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛使用，多重耐藥菌感染呈現增加趨勢，給治療藥物的選擇帶來困難。銅綠假單胞菌（PA）是臨床常見的革蘭陰性桿菌，在自然界廣泛分布，可在人體皮膚表面分離到，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌在世界范圍內廣泛傳播，用于治療其感染的新型抗菌藥物價格較高，臨床可選的抗菌藥物相對較少。臨床藥師參與協助臨床醫師制定個體化抗感染治療方案具有重要意義。本文對臨床藥師參與的2例碳青霉烯類耐藥PA（CRPA）病人抗感染治療過程中的藥學服務進行總結、分析，結合相關研究和進展，對抗菌藥物品種選擇、劑量調整等方面進行分析。

1病例報告

例1，男，60歲。腰部疼痛10余年，加重伴雙下肢麻木1周余，2024年3月13日以“腰椎椎管狹窄”收入脊柱外科。既往有糖尿病史。入院診斷：椎體感染、腰椎椎管狹窄、腰椎間盤突出、腰椎滑脫、2型糖尿病。2024年4月1日行腰椎間盤突出髓核摘除+腰椎感染性病灶清除術。術后腰椎組織病原微生物培養出黃曲霉菌，臨床藥師建議應用注射用伏立康唑抗真菌治療，由于病人考慮費用問題，而改用伏立康唑片（200 mg，每12 h口服1次），并建議給予負荷劑量，但醫生未采納。術后第10天引流液培養出黃曲霉菌，術后第12天引流液培養出CRPA，由于病人中性粒細胞百分比（NEU%）和C反應蛋白（CRP）改善不明顯（圖1），且伏立康唑不能覆蓋PA，而病人又有糖尿病史，臨床藥師建議經驗性選用頭孢他啶阿維巴坦鈉（CZA）（2.5 g，每8 h靜脈滴注 1次），延長輸注時間為3 h，并繼續行引流液病原微生物培養。CZA應用72 h時CRP顯著下降（圖1），提示抗感染有效，建議繼續用該藥治療。術后第18天，臨床藥學科報告病人伏立康唑血藥濃度2.86 mg/L，引流液病原微生物培養結果為PA、嗜水氣單胞菌，均為敏感菌。雖然藥敏試驗結果改變，但考慮上述抗感染治療有效（圖1），CRP持續顯著下降，建議繼續上述抗感染治療方案，并同時請檢驗科進行CZA藥敏檢查。術后第21天，引流液病原微生物培養結果顯示：CRPA，CZA敏感。驗證CZA經驗性治療方案是可靠的。術后第27天引流液病原微生物培養出嗜麥芽窄食單胞菌，不排除定植。術后28 d復查，CRP大致正常；術后44 d病人順利出院。病人藥敏試驗結果見表1。

例2，女，1歲4個月。因車禍傷于2022年1月10日入住兒童重癥監護室（PICU）。既往體健。診斷：頸髓損傷、高位截癱、周圍性呼吸衰竭、肺不張。2月7日胸部X線片示雙肺滲出性病變并左肺節段性膨脹不全（圖2）。2月8日（應用哌拉西林他唑巴坦治療5 d），病兒仍反復發熱，呼吸機輔助呼吸，有自主呼吸，鎮靜下時有人機對抗；檢測白細胞計數及CRP濃度較高，升級為美羅培南（0.16 g，每8 h靜脈滴注1次）。2月11日，病兒痰液病原微生物培養出CRPA，對阿米卡星、慶大霉素敏感。應用美羅培南抗感染治療，病兒體溫、白細胞、CRP均好轉。2月15日，病兒體溫不穩定，痰培養出CRPA，藥敏試驗結果同上。2月16日，病兒體征等無改善，臨床藥師第1次會診，建議應用美羅培南（0.34 g，每8 h靜脈滴注1次）聯合阿米卡星（0.12 g，每天靜脈滴注1次）抗CRPA治療，美羅培南緩慢持續靜脈輸注3 h。2月17日，病兒體溫正常，肺部聽診痰鳴音減輕。2月21日，痰液病原微生物培養出CRPA，對哌拉西林他唑巴坦敏感。2月22日，臨床藥師第2次會診，意見：病兒體溫及CRP明顯好轉，考慮阿米卡星具有耳、腎毒性，病兒已使用7 d，停用；藥敏試驗報告示PA敏感性提高，結合病兒X線表現（圖2），分析抗感染治療有效，建議繼續上述方案抗感染治療。2月24日，病兒體溫正常，肺部聽診較前好轉，痰不多，臨床無明顯感染征象，雙肺滲出性病變較前顯著好轉（圖2），建議停用美羅培南。臨床醫生采納建議，病人肺部感染控制，撤掉呼吸機。2月26日，病兒體溫正常，肺部感染控制，生命體征穩定，請康復科會診轉科繼續治療。

2討論

侵襲性真菌感染病人使用伏立康唑靜脈給藥的血藥濃度有大于口服給藥的趨勢，但兩組間的目標濃度達標率以及臨床療效和安全性差異均無統計學意義[1]。根據中國藥理學會發布的指南，中國人群伏立康唑推薦的目標濃度范圍為0.5～5.0 mg/L；但對于嚴重感染病人，推薦血清谷濃度范圍為2～6 mg/L[23]。腰椎真菌感染一般用藥至感染的全部癥狀及體征消退，最短治療時長為6周[45]。研究顯示，2型糖尿病病人骨關節術后手術部位感染和心血管事件發生風險均顯著增加[6]。危重癥PA感染首選CZA等高級別抗菌藥物治療[7]，如果PA對CZA等敏感，不推薦常規使用聯合抗感染治療方案[89]。聯合給藥主要用于具有多重耐藥PA危險因素的下呼吸道感染病人[7]。有研究結果表明，PA對亞胺培南和美羅培南兩種抗生素的耐藥率分別達45.54%和39.60%[10]；相比亞胺培南，美羅培南對PA的抗菌活性較強[11]；專家共識建議對于重癥PA感染病人可采用2 g負荷劑量[12]。還有研究顯示，延長美羅培南滴注時間（3～4 h），可提高臨床抗感染療效；靜脈滴注氨基糖苷類對美羅培南的增效作用略強于氟喹諾酮類[7]。

本文例1病人應用伏立康唑片口服治療，達穩態血藥濃度時間較靜脈用藥時間略長。臨床藥師及時與醫師溝通測定血藥濃度的時間，在報告伏立康唑血藥濃度2.86 mg/L時，認為病人血藥濃度適宜，建議用足療程；并及時對病人進行床旁用藥教育，提高病人依從性。例1病人有糖尿病病史，腰椎感染黃曲霉菌、PA，在CZA藥敏試驗結果出來前，臨床藥師建議經驗性選用抗菌藥物CZA，并與醫師溝通輸注時間為3 h，積極對病人進行依從性教育。由于CZA需要臨時采購且國內仿制藥價格依然較高，醫師咨詢是否可以應用敏感藥物亞胺培南。雖然亞胺培南藥敏試驗結果僅有1次為中介，其余均敏感，但臨床藥師考慮該病人病程較長、感染較重，不建議改用亞胺培南治療，醫師采納。

本文例2病人痰液病原微生物培養出PA，PA對美羅培南耐藥，所以上調美羅培南用量為0.34 g（按照腦膜炎兒童治療劑量40 mg/kg計算），并聯合應用阿米卡星，藥師強調延長輸注時間可明顯提高游離血藥濃度，增強殺菌效果，醫師認可采納。

美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）M100S33標準提到，所有抗菌藥物在延長治療期間可致PA發展為耐藥，對重復分離菌株需做藥敏試驗。本文2例病人感染的PA對TZP、美羅培南由中介、耐藥變敏感，再變為耐藥，比較罕見。分析其原因，可能與不同菌株、異質性耐藥、生物被膜的影響等有關。CRPA的耐藥機制非常復雜，包括抑制外膜孔蛋白表達產生水解酶、主動外排泵功能、改變藥物靶點等[13]。異質性耐藥指同一克隆菌株中同時存在對某種抗菌藥物耐藥及敏感亞群的現象[14]。HE等[15]研究還表明，碳青霉烯類異質性耐藥PA生物膜明顯增加。為了維持在宿主體內的持續生存，PA會形成生物被膜，降低其毒力因子的表達，逃避宿主免疫反應，誘發低水平炎癥反應[16]。

總結上述2例病人的抗感染過程，從病人癥狀、體征、影像學等表現可判斷本文2例病人感染的PA不是定植菌，考慮為致病菌；均出現CRPA，對哌拉西林他唑巴坦敏感。臨床藥師認為要結合病人癥狀、體征、影像學、感染指標等，評估抗感染治療有效性，不能盲目根據藥敏試驗結果調整用藥。在例1病人的診療過程中，臨床藥師在抗真菌治療藥物用量、療程及抗細菌治療藥物用量、輸注時間、解讀藥敏試驗報告方面發揮重要作用，優化了抗感染治療效果，且避免了嗜麥芽窄食單胞菌等定植菌的過度無效治療。例2病人美羅培南采用治療中樞神經系統感染的用量，屬于超說明書用藥，在CZA需要臨時采購且原研藥價格較高情況下，應用美羅培南（腦膜炎治療劑量）聯合阿米卡星治療是一次積極、理性的用藥探索，最終達到良好的抗感染效果，實現了用藥安全、有效、經濟的原則。如果本文2例病人抗感染治療效果不佳，可嘗試針對PA生物膜進行治療。

綜上所述，本文2例病人抗CRPA感染治療有效，是臨床醫師與臨床藥師在醫療實踐中合作的成功實踐。臨床病人細菌藥敏試驗改變及危重癥感染時，醫師可要求臨床藥師會診，參與抗感染治療方案的制定及全程藥學監護，給予臨床藥師充分信任，以促進抗菌藥物合理使用。本文研究對抗菌藥物應用多學科協作有一定借鑒意義。

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（本文編輯黃建鄉）

［收稿日期］20241112;［修訂日期］20241220

［基金項目］山東省醫學會臨床科研專項資金項目（YXH2021ZX019）

［第一作者］郭艷（1981），女，碩士。

［通信作者］楊永潔（1975），女，碩士，館員。Email：qddxyxbbkb@126.com。