重癥感染患者發病的免疫機制和免疫靶向治療策略

安爽 楊見林 婁麗麗 王海洋

(1中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六四醫院感染科,吉林 長春 130021;2日照市人民醫院消化科)

重癥感染是全身感染造成的以器官功能損害為特征的臨床綜合征〔1～5〕。隨著我國新型抗菌藥物的涌現,加之老齡化加劇,使得重癥感染患病率和死亡率呈顯著上升趨勢〔6～10〕。重癥感染患者起病急,并且病情進展迅速,存在較高的病死率〔11～13〕。膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克是感染日益嚴重的全身炎癥反應。膿毒癥在老年人群中常見,對患有癌癥和潛在免疫抑制的患者的影響尤為嚴重〔14～17〕。膿毒癥會導致多器官功能障礙,從而導致以嚴重免疫功能障礙和分解代謝為特征的慢性危重疾病狀態。膿毒癥的發病機制在分子、細胞和完整器官水平上已經有深入了解〔18,19〕。盡管血流動力學管理存在不確定性,并且一些治療方法在臨床試驗中失敗,但研究性治療越來越多地針對敗血癥誘導的器官和免疫功能障礙。膿毒癥的預后總體上有了很大改善,可能是由于對早期診斷和液體復蘇的重視程度提高,有效抗生素的快速使用及危重患者支持性護理的影響〔20〕。包括肺保護性通氣、使用血液制品及減少醫院感染策略的改進。在重癥感染狀態下,機體免疫功能持續激活,抗炎和促炎反應失衡,導致免疫功能紊亂及障礙〔21,22〕。對患者免疫機制進行準確檢測及進行有效調節,可顯著改善重癥感染患者預后及臨床療效。本研究旨在對老年重癥感染患者發病的免疫機制和免疫靶向治療策略進行綜述。

1 重癥感染現狀

重癥感染死亡率高達30%～70%〔23～25〕。據臨床調查結果顯示,重癥感染每年在我國確診病例高達約120萬人次,并且患者病死率約30%〔26〕。同時,相關調查結果發現,隨著年齡的增長重癥感染患者死亡率呈上升趨勢〔27〕。

2 重癥感染免疫機制特點

重癥感染是因人體對感染反應失調,使生命器官功能受到嚴重損害,免疫失衡是重癥感染發病機制〔28〕。固有免疫細胞在疾病早期如自然殺傷(NK)細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞等病原體刺激下持續激活,造成促炎細胞因子大量釋放,生命受到嚴重危及〔29〕。隨著重癥感染病情加重,持續的炎癥反應導致人類白細胞抗原表達下降,造成適應性免疫細胞應答不能有效誘導。

2.1早期固有免疫激活 當病原微生物侵入機體后,固有免疫激活,以此能夠達到病原菌防御、殺傷及清除的效應,使過度激活的炎癥反應受到限制,出現代償性抗炎反應綜合征,而適應性免疫反應受抑制,并且在數小時內會同時出現抗炎免疫反應與促炎免疫效應,即代償性抗炎反應綜合征與宿主全身性炎癥反應綜合征并存。由于固有免疫細胞分泌炎癥介質,會導致出現高炎癥反應,發生高代謝、酸中毒及發熱,甚至可能會出現休克等癥狀。在感染3 d后,通常部分患者可能出現死亡,而在感染5 d后,患者適應性和固有免疫反應逐漸恢復正常。若重癥感染患者病情惡化,則于感染5 d后,機體適應性免疫系統及過免疫會進入免疫抑制狀態,使病原體無法清除,患者由于繼發感染而出現死亡。

2.2固有免疫持續激活 重癥感染患者早期固有免疫激活而適應性免疫抑制,在重癥感染患者晚期固有免疫仍出現持續性激活,從而導致過度的炎癥反應。重癥感染早期巨噬細胞被激活,則會造成大量炎癥介質釋放,發生全身性炎癥反應綜合征。與此同時,重癥感染患者會出現大量中性粒細胞滲出,炎癥反應擴大,則會造成患者器官嚴重損傷。此外,除巨噬細胞和中性粒細胞外,重癥感染患者樹突細胞、NK細胞等其他固有免疫細胞會出現凋亡,而導致該原因與免疫抑制相關。重癥感染患者的早期適應性免疫細胞(如B細胞和T細胞)會導致凋亡增加,造成機體對促炎性Th1細胞分化下降,病原微生物敏感性上升,分泌免疫調節細胞因子,使免疫抑制效應擴大。

2.3炎癥介質 (1)免疫系統:先天免疫細胞對于啟動針對感染的保護性疫苗反應非常重要。在這些細胞中,自噬作為免疫系統的重要調節成分,不僅介導病原體清除和細胞因子的產生,而且通過防止有害的過度反應平衡免疫反應。此外,自噬通過向B細胞和T細胞遞送病原體化合物參與抗原呈遞,對有效的免疫保護很重要。在感染后,自噬也可以被一些病原體劫持進行復制或逃避宿主的免疫反應。因此,自噬在很大程度上取決于所涉及的細胞類型和所使用的感染模型。模式識別受體(PRRs)可識別損傷后釋放的內源性炎性介質,包括高遷移率組蛋白、透明質酸、纖維蛋白原和熱休克蛋白。重癥感染發病機制,PRRs在與病原體相關分子模式(PAMP)結合后,PRRs主要由樹突細胞、中性粒細胞及巨噬細胞表達,通過核轉錄因子(NF)-κb激活細胞內轉導細胞,進而激活一系列凝血因子、誘導型一氧化氮合酶、促炎細胞因子及急性期蛋白。(2)補體系統:補體激活與重癥感染密切相關。補體抑制重要目標主要是避免破壞補體在宿主防御中的作用。

2.4調節性T細胞 免疫功能紊亂在重癥感染中發揮重要作用。最近,調節性T細胞(Tregs)和Th17細胞之間關鍵平衡的破壞與各種自身免疫性疾病有關。Treg負責維持自身耐受性,從而抑制自身免疫,而促炎Th17細胞是自身免疫性疾病的有效介質,有助于炎癥的誘導和傳播。Th17/Treg平衡偏向促炎Th17側的扭曲被懷疑有助于自身免疫性疾病的惡化。天然Tregs能夠表達白細胞分化抗原(CD)25及叉頭轉錄因子(Foxp3)。

3 重癥感染免疫靶向治療研究

3.1粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) GM-CSF作用主要在刺激機體干細胞中的單核巨噬細胞、中性粒細胞等產生,中性粒細胞是固有免疫細胞主要組成成分,是對外來病原體的第一反應者,占骨髓細胞大部分比例。中性粒細胞可于機體形成中性粒細胞外誘捕網,可用于各種微生物的抵御消滅,中性粒細胞外誘捕網被釋放后能夠從血液中捕獲細菌,以此阻止細菌的傳播。Mathias等〔30〕研究表明,GM-CSF可顯著縮短抗感染治療時間,縮短住院時間,改善患者臨床癥狀和免疫功能。

3.2烏司他丁 全身性炎癥反應綜合征發生過程中產生許多中間產物,包括纖溶酶、組激肽釋放酶、組織蛋白酶、胰蛋白酶及凝血因子等,上述這些蛋白酶可通過介導信號通路在炎癥反應中發揮重要作用。烏司他丁是廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑,能夠通過上述蛋白酶功能,抑制信號傳導通路的激活作用,抑制炎癥反應,從而有效避免促炎因子的過度釋放造成的免疫抑制〔31,32〕。徐烔烔等〔33〕研究表明,納入70例膿毒癥患者,經烏司他丁靜脈注射治療7 d后,可促進患者Th1/Th2盡早恢復平衡,從而維持機體免疫力穩定,且可抑制膿毒癥患者高遷移率組蛋白1表達,從而減輕炎癥反應。

3.3胸腺肽α1 胸腺肽α1主要調節樹突細胞和T細胞功能,內源性調節適應性和固有免疫系統,對重癥感染患者免疫應答反應進行調節〔34〕。樹突細胞是抗原提呈細胞中最主要之一,在重癥感染時,抗原提呈細胞可通過識別PAMP釋放的炎性細胞因子而激活,參與免疫反應的調節和啟動。王濤等〔35〕研究發現,胸腺肽α1輔助治療新型冠狀病毒肺炎患者,可改善新冠肺炎患者28 d病死率,并可減輕患者炎癥反應。

3.4靜脈免疫球蛋白 靜脈免疫球蛋白是能夠與抗原特異性結合的一類球蛋白,具有抗體活性。靜脈免疫球蛋白能夠抑制NK細胞、樹突細胞等固有免疫細胞釋放,調節重癥感染患者體內免疫失衡狀態。

綜上,免疫功能在重癥感染狀態下持續激活,使機體抗炎和促炎反應失衡,造成機體免疫功能紊亂及障礙。通過免疫靶向治療能夠減輕重癥感染患者炎癥因子水平,從而調節重癥感染患者免疫狀態,為臨床治療提供一定參考價值。