重大突破或?yàn)楣陋?dú)癥治療帶來新可能

免疫介導(dǎo)的炎癥因子反應(yīng)是身體抵御感染或其他有害變化的防御系統(tǒng)正常組成部分。但在多種慢性疾病中，持續(xù)的神經(jīng)炎癥可能使神經(jīng)元損傷和退化的循環(huán)持續(xù)下去，成為一些不可逆的進(jìn)行性神經(jīng)疾病的誘因。

小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)里的一群“清道夫”，它們通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以幫助清理代謝廢物。如果它們被過度激活，則會(huì)加劇神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致神經(jīng)組織退化，孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）、阿爾茨海默病（AD）等疾病均與之有關(guān)。

3月25日晚間，清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長、長聘教授丁勝團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊《Immunity》（即《免疫學(xué)》）發(fā)文，首次揭示，控制小膠質(zhì)細(xì)胞“加速—控速”平衡的關(guān)鍵開關(guān)——藥物小分子BMS265246，可以精準(zhǔn)靶向細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵因子CDK2，在不影響正常免疫的同時(shí)，為腦部炎癥精準(zhǔn)“滅火”。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這一過程幫助患病小鼠基本恢復(fù)正常社交和記憶功能。

丁勝在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，該項(xiàng)研究歷經(jīng)5年多，理論上首次證明細(xì)胞周期調(diào)控蛋白能指揮非分裂細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，臨床上讓腦部疾病實(shí)現(xiàn)了“一藥多治”的可能。值得一提的是，由于CDK2也是已知的腫瘤經(jīng)典治療靶點(diǎn)，此次發(fā)現(xiàn)也為藥企開發(fā)CDK2抑制劑提供了新的潛在應(yīng)用方向。

丁勝團(tuán)隊(duì)有個(gè)形象的比喻：如果把大腦比作處于精密運(yùn)轉(zhuǎn)中的自動(dòng)駕駛汽車，小膠質(zhì)細(xì)胞則像是車上關(guān)鍵的“智能車載維保系統(tǒng)”。它們平日里負(fù)責(zé)清理代謝垃圾、修補(bǔ)微小損傷，維持著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平穩(wěn)運(yùn)行，保障大腦這輛“自動(dòng)駕駛汽車”的平穩(wěn)行駛。

但當(dāng)其中的核心元件——MEF2C 基因出現(xiàn)故障時(shí)，原本的保護(hù)機(jī)制就會(huì)陷入混亂：就如同汽車的控速系統(tǒng)失靈，汽車在加速時(shí)失控速度飆升。此時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞切換到“狂飆”模式，引發(fā)神經(jīng)炎癥，這正是孤獨(dú)癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。

“近年來，科學(xué)界已逐漸摸清MEF2C的突變會(huì)誘發(fā)ASD等神經(jīng)疾病，但卻始終難以根據(jù)這個(gè)致病原因開發(fā)出靶向治療藥物。”丁勝告訴記者。

這背后有兩點(diǎn)原因：其一，MEF2C作為轉(zhuǎn)錄因子蛋白，本身不具有被藥物分子作用的“口袋”，這也導(dǎo)致難以找到調(diào)控這種因子活性的藥物分子；其二，前述保護(hù)機(jī)制出現(xiàn)“故障”的原因?yàn)镸EF2C的功能缺失。通常來說，小分子藥物抑制蛋白活性相對常見，而激活蛋白活性則相對較難。

所以，丁勝團(tuán)隊(duì)的研究思路是：從上游原因（MEF2C缺失）出發(fā)，“順流而下”找到炎癥暴發(fā)后可能導(dǎo)致的下游結(jié)果（特定的疾病表型），并由此找到可以精準(zhǔn)干預(yù)的某個(gè)藥物分子。再從結(jié)果出發(fā)，反向求索該藥物分子的靶點(diǎn)和作用機(jī)制。

要實(shí)現(xiàn)前述基于疾病表型的藥物開發(fā)，需要模擬疾病場景。由于從患者腦部獲取小膠質(zhì)細(xì)胞是一件極其困難的事情，為此丁勝團(tuán)隊(duì)采取了基因編輯技術(shù)，終于找到修復(fù)失靈的“車速控制”系統(tǒng)的正確鑰匙。

人工智能（AI）加速了“找鑰匙”的過程。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了獨(dú)特的藥物篩選平臺：用熒光標(biāo)記細(xì)胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析，對 2404 種化合物進(jìn)行地毯式掃描。經(jīng)過多輪篩選，一個(gè)代號 BMS265246 的小分子脫穎而出。

“在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，BMS265246 使炎癥因子水平在 12 小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，且未出現(xiàn)細(xì)胞毒性。”丁勝說。

隨后，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)培育了具有孤獨(dú)癥樣癥狀的 MEF2C 缺陷小鼠，這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴(yán)重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過 8 周使用 BMS265246 治療，這群孤獨(dú)癥小鼠腦部的炎癥因子風(fēng)暴消退，它們開始主動(dòng)嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著提升。更令人振奮的是，實(shí)驗(yàn)顯示藥物對小鼠沒有造成體重減輕、脫毛、血液學(xué)毒性等損傷。

據(jù)丁勝介紹，從2404 種候選化合物中找到代號 BMS265246 的小分子，聽起來復(fù)雜，其實(shí)這一過程只歷經(jīng)了一年左右的時(shí)間。

“基于表型進(jìn)行藥物篩選有個(gè)風(fēng)險(xiǎn)在于，如果一款藥物分子對應(yīng)多靶點(diǎn)，那么基于表型的藥物篩選會(huì)面臨更具挑戰(zhàn)的機(jī)制靶點(diǎn)驗(yàn)證。”丁勝說。幸運(yùn)的是，該研究中篩選出的化合物BMS265246對應(yīng)的治療靶點(diǎn)，為已知的確定性靶點(diǎn)——CDK2。

不過，在此之后，丁勝團(tuán)隊(duì)花費(fèi)了4年左右的時(shí)間進(jìn)行機(jī)制驗(yàn)證，以避免該藥物分子會(huì)“無差別”地攻擊其他細(xì)胞，破壞正常的免疫系統(tǒng)。

“這次研究讓我們最驚喜的一點(diǎn)就在于，成功揭示了通過對CDK2 這樣一個(gè)經(jīng)典的細(xì)胞生長周期靶點(diǎn)的調(diào)控，可以精準(zhǔn)地將過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)到正常狀態(tài)。”丁勝說。

并且，這個(gè)機(jī)制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng)，從而不會(huì)影響其他正常細(xì)胞功能。

既往研究顯示，CDK2異常會(huì)導(dǎo)致增殖、基因組和染色體不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致人類癌癥，并促進(jìn)癌癥的進(jìn)展和侵襲性。一直以來，藥企開發(fā)CDK2抑制劑的主要?jiǎng)訖C(jī)，是將其作為抗腫瘤靶向藥物，目前，已有多款CDK2抑制劑的開發(fā)進(jìn)入到臨床階段。

丁勝認(rèn)為，此次研究結(jié)果證明了細(xì)胞周期調(diào)控中的關(guān)鍵因子——CDKs與神經(jīng)炎癥也直接相關(guān)。也就是說，CDK2除了作為腫瘤領(lǐng)域的經(jīng)典靶標(biāo)，也具備作為神經(jīng)疾病治療靶點(diǎn)的開發(fā)潛力。此外，鑒于多種神經(jīng)發(fā)育和退行性疾病的根源都是小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活和失控，藥物小分子 BMS265246在不同的神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中均具備應(yīng)用潛力，未來進(jìn)一步優(yōu)化的藥物分子甚至可能在臨床上實(shí)現(xiàn)“一藥多治”。

但丁勝同時(shí)提醒，無論是孤獨(dú)癥還是阿爾茨海默病，都是多因素疾病，疾病存在個(gè)體異質(zhì)性且致病原因尚不完全明晰。目前已有治療靶點(diǎn)均無法涵蓋所有發(fā)病機(jī)制，神經(jīng)炎癥也只是誘發(fā)前述神經(jīng)疾病的一種原因。所以，此次研究雖然找到了抑制神經(jīng)炎癥的靶向藥物小分子，但未來在該藥物小分子進(jìn)入臨床階段乃至最終成功上市，仍需考慮藥物聯(lián)合使用的問題。

◎ 來源|第一財(cái)經(jīng)