解開婦科腫瘤的基因密碼

基因檢測在惡性腫瘤的治療指導、早期篩查等方面發揮著重要作用。在精準治療時代，它已成為腫瘤診斷及治療的關鍵手段。

一項基于5 萬例癌癥患者數據的研究顯示，根據基因檢測結果對晚期癌癥患者實施精準匹配靶向或免疫治療，患者的5 年生存率較傳統療法提升30%，中位生存期延長5.2 年。5% ～ 10% 的腫瘤發生是由于先天基因異常，疾病可能會遺傳給下一代，此類高危人群可通過基因檢測評估并預測腫瘤的發生風險，將癌癥扼殺在搖籃中。

卵巢癌、子宮內膜癌及宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，它們與基因突變有著密切的關系。在臨床上，醫生會建議婦科惡性腫瘤患者做基因檢測，對于部分患者，還會建議她們的女兒也做基因檢測。為什么要做基因檢測？哪些人需要做基因檢測？今天我們就來回答這些問題。

乳腺癌易感基因突變

由于細胞代謝或紫外線、化學物質等有害物質的攻擊，人體細胞中每天都會發生成千上萬次DNA 損傷。斷裂的DNA 在乳腺癌易感基因（BRCA）的幫助下，可以通過同源重組進行修復。BRCA 突變型細胞中，這種同源重組修復缺陷，讓細胞的DNA 無法修復，最后DNA 雙鏈斷裂，發生癌變。

我國女性的BRCA1 突變率為17.1%，BRCA2 突變率為5.3%。BRCA致病性突變，會顯著增加罹患乳腺癌和卵巢癌的風險。普通女性罹患乳腺癌的風險為12.3%，罹患卵巢癌的風險為1.3%。而有BRCA1 基因突變的女性，罹患乳腺癌的風險上升至65%，罹患卵巢癌的風險上升至39%。有BRCA2基因突變的女性，罹患乳腺癌的風險上升至45%，罹患卵巢癌的風險上升至11%。

以下人群應該進行BRCA1/2 檢測：已知家族成員攜帶BRCA 致病突變的人；有乳腺癌家族史，不到45 歲的人；46 ～ 50 歲，患有乳腺或卵巢疾病者；60 歲以下的三陰性乳腺癌患者；有卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等特定家族史者。

已知攜帶BRCA1/2 突變基因的家庭中，年齡超過25 歲的個體要接受基因檢測，若檢測結果呈陽性，需要考慮采取降低風險的措施，比如使用口服避孕藥，可使卵巢癌發生風險降低40% ～ 60%。有這種情況者應從30 歲開始，每6 個月進行1 次經陰道超聲檢查和CA125 檢測。

BRCA1/2 基因致病性突變者，可通過預防性乳房切除加再造，來降低乳腺癌的發生風險，或是通過預防性雙側輸卵管- 卵巢切除術，降低卵巢癌的發生風險。

錯配修復基因突變

錯配修復基因（MMR）突變可導致遺傳性非息肉性結直腸癌綜合征，又稱林奇綜合征。林奇綜合征患者一生中罹患子宮內膜癌、結直腸癌和卵巢癌的風險顯著增加。子宮內膜癌常被稱為林奇綜合征患者的“前哨癌”。

以下腫瘤患者需要進行MMR 檢測：錯配修復功能缺陷（MSI-H/dMMR）高發腫瘤患者，包括子宮內膜癌、小腸腺癌、胃癌和結直腸癌等；接受免疫治療的實體瘤患者。實體瘤患者在接受免疫治療前，應明確MSI-H/dMMR 狀態，為醫生選擇免疫治療方案提供依據。

林奇綜合征家系成員尤其是已攜帶基因突變者，應采取以下預防措施。

篩查措施 MLH1/MSH2 基因突變攜帶者，建議從20 歲開始每1 ～ 2 年做1 次腸鏡、婦科及泌尿系統檢查；MSH6/PMS2 基因突變攜帶者，建議從25 歲開始每1 ～ 2 年做1 次腸鏡和婦科檢查。早篩查、早診斷、早治療，可降低林奇綜合征及相關腫瘤的發生率和患者的死亡率。

藥物性預防 林奇綜合征患者可應用以孕激素為基礎的口服避孕藥，來預防子宮內膜癌。

預防性手術 林奇綜合征患者在完成生育計劃后，尤其是年齡超過40 歲后，推薦接受預防性全子宮和雙側輸卵管- 卵巢切除術。手術前，應常規進行子宮內膜活檢，排除隱匿性子宮內膜癌。

同源重組修復突變

同源重組修復（HRR）是DNA 雙鏈斷裂的首選修復方式。HRR 是一種高保真的修復方式，該過程需要諸多基因參與， 包括BRCA、PALB2、BARD1、BRIP1 等基因。卵巢癌患者中約有1/3 的患者，存在HRR 基因通路突變。

同源重組修復缺陷（HRD）可由HRR 相關基因胚系突變，或體細胞突變及表觀遺傳失活等諸多因素導致，在高級別漿液性卵巢癌患者中，有50%存在HRD 突變。

HRD 檢測已經成為晚期卵巢癌患者臨床應用多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的新型生物標志物，還可作為PARP 抑制劑的療效預測標志物。目前， 全球已有多種PARP 抑制劑獲批上市，如奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等，已相繼在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤中獲批適應證。

STK11基因突變

黑斑息肉綜合征（PJS）為常染色體顯性遺傳疾病，與乳腺癌、結直腸癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、卵巢腫瘤、子宮頸胃型腺癌、子宮內膜癌和肺癌等多種腫瘤發生風險相關。大多數PJS 患者發病，是由于STK11 基因致病性突變。子宮頸胃型腺癌發病風險為10%，平均發病年齡為34 ～ 40 歲；子宮內膜癌發病風險為9%，平均發病年齡為43 歲。

免疫治療相關基因檢測

近年來，免疫治療在婦科腫瘤的治療中發揮了重要作用。

目前，免疫治療已經進入宮頸癌和子宮內膜癌的一線治療方案，因此，宮頸癌與子宮內膜癌患者還應進行免疫治療相關基因檢測，包括PD-1（程序性死亡受體1）、PD-L1（程序性死亡配體1）、MSI-H（高度微衛星不穩定）、TMB（腫瘤突變負荷）等相關檢測。在患者初始手術取得腫瘤標本后，盡早接受基因檢測，了解基因狀態，可推測疾病預后，幫助指導用藥。

基因檢測在惡性腫瘤治療領域不可或缺，明確患者是否存在基因突變和基因突變類型等，可為疾病治療提供依據，延長患者的生存期，還有助于遺傳性惡性腫瘤患者家屬進行篩查、有效預防。

所以，惡性腫瘤患者應該進行基因檢測，有腫瘤家族史的人群更應接受基因檢測。