一種有希望的抗腫瘤生物

楊慶華

惡性腫瘤是嚴重影響人類健康的首疾之一，隨著診療水平的不斷改進，臨床腫瘤治愈率雖呈日趨提高之勢，但是仍有相當數量的中、晚期患者失去了治療機會。因此，臨床上迫切需要有一種與傳統化療、放療、免疫療法和中醫療法相比更具高效、低毒和特異性強的抗腫瘤制劑問世。

長期以來。人們對病毒致癌已確信不疑，認為病毒的某些基因可導致細胞內原癌基因激活，終致細胞癌變，這是腫瘤發生的一種學說，并已在某些實驗中得到證實。現代研究進一步表明：病毒既有致癌的一面，還有抗腫瘤的一面。隨著細胞培養和病毒分離技術的日趨成熟，人們在60年代初陸續從哺乳類動物、胚胎組織和腫瘤組織中發現和分離出許多具有相似理化性質和生物學特性的一類病毒，國際病毒命名學會稱之為“細小病毒”。當初，人們認為這類病毒也是致腫瘤病毒，但是，后來的研究結果并不支持這一觀點，相反。卻發現大多數細小病毒不但無致癌性反而具有抑癌性，能顯著降低某些動物自發或誘發腫瘤的形成，并表現出選擇性殺傷某些腫瘤細胞的特性。向人們展示了生物抗腫瘤的美好前景。

細小病毒分類和一般特性

細小病毒類是一個群體，它包括有30多種病毒，廣泛分布于昆蟲、鳥類和哺乳類動物之中。它們各有其特異的宿主生物，如與人類有關的細小病毒H1-1，宿主生物為人、金黃倉鼠和獼猴。

由于細小病毒基因結構十分簡單，缺乏病毒復制必需的酶系，因此不能夠獨立完成病毒自我的繁殖過程，它們必須依賴宿主細胞內的酶系才能完成病毒的自我復制。

細小病毒的來源

大多數細小病毒首先是從腫瘤組織、腫瘤細胞株、腫瘤病毒或受致癌物處理過的動物中分離得到。如細小病毒H-1、H-3都是從人移植性肝癌中提取，小鼠細小病毒是從小鼠腺病毒感染的組織中分離得到，也有一些細小病毒是從胎盤或胎兒組織中發現的。但是，至今尚未從正常成年動物組織中分離到細小病毒。目前認為：細小病毒之所以選擇定位于轉化或腫瘤細胞之中，是因為這類細胞能提供一種適宜的內環境供細小病毒自我復制。

細小病毒抗腫瘤的研究

托蘭(Toolan)首先發現細小病毒具有降低動物腫瘤自然發生率的特性：早在60年代。托氏就曾報告，新生健康的倉鼠感染細小病毒后而幸存者，其腫瘤的自然發生率要比對照組動物少20倍。流行病學調查也證實，80％正常人曾經感染過腺相關病毒(AAV-2或AAV-3)，而宮頸癌或前列腺癌患者中抗AAV抗體陽性率僅占14％左右，顯示了人類感染腺相關病毒后對這兩種腫瘤發生的抑制作用。

采用細胞培養技術已證實；細小病毒H-1對多種人腫瘤細胞株(肝癌細胞株、胃癌細胞株、鼻咽癌細胞株和宮頸癌細胞株)均具有殺傷作用，而對其它正常的肝、胃同源細胞生長則無明顯抑制。動物實驗研究亦顯示：細小病毒H-1能預防和治療實驗鼠體內移植的乳房上皮腫瘤和抑制胃癌細胞的生長，并能明顯地延長動物生存期而無明顯毒副作用。

細小病毒抗腫瘤機理

這一問題至今尚未完全清楚，但是目前多趨向于細小病毒抗腫瘤活性機理主要為細小病毒的直接毒性作用，其次才是間接毒性作用。

1.直接毒性作用細小病毒復制要求宿主細胞必需具有一定的生理狀態和遺傳特性，即宿主細胞必需處于DNA合成期和一定的分化狀態。目前認為：細小病毒非結構蛋白(NS)可能是置腫瘤細胞于死地的主要殺手。

2.間接作用研究表明，細小病毒的抗原決定簇可在受感染的細胞表面上發揮作用，從而間接地影響到宿主細胞。現已證實，細小病毒是一十分微弱的干擾素誘生劑，且對干擾素作用也不敏感，因此，細小病毒并非通過干擾素作用而產生抗腫瘤活性。

細小病毒對正常動物的毒副作用

研究抗腫瘤制劑對機體的毒副作用非常重要，因為這是關系到該制劑能否用于臨床的大問題，當然，細小病毒也不例外。動物實驗表明，正常成年健康金黃倉鼠腹腔內一次給予相當大劑量的細小病毒H-1，隨后動態觀察動物的肝、腎功能和其它臟器的病理變化。結果表明：大部分肝腎血清學指標均在正常范圍，僅血清SGPT在接種后第3天和第14天輕微升高和出現肝細胞輕度炎性改變，并于第30天基本恢復正常；而對其它臟器，如心、肺、腦、腎和骨髓等均無明顯病理影響。總之，與目前常用的化療藥物相比，細小病毒顯示了較多的優越性。

當然，并非所有的細小病毒均對動物無致病性，實驗提示，有的細小病毒能引起人類血液系統疾病和導致豬流產等，不過它們僅占細小病毒家族中的極少數。

近年來，國內上海消化疾病研究所協同復旦大學生物物理系和中科院上海藥物研究所聯合開展了細小病毒H-1抗胃癌活性的分析和利用，研究結果令人振奮：細小病毒具有較高的抗腫瘤活性，且對正常組織毒性較低，是一種有前途的抗腫瘤生物。