撥開迷霧看“萬絡”

龍啟才　劉光耀　張奉春

專家評藥

2004年9月30日，對于國際制藥界巨頭之一的默沙東公司來說，是個黑色的日子。這一天，該公司研發的具有消炎止痛作用的藥——萬絡（即羅非昔布），開始從醫院藥房里，從藥店貨柜中撤出。但是，今年2月，美國FDA專家委員會召開聽證會，分別以31:1和17:15的投票結果同意繼續使用塞來昔布（西樂葆）和羅非昔布(萬絡)。

這一去一回，說明了什么？藥學家、心內科專家以及風濕科專家又是如何看待這一事件的呢？我國醫務工作者，乃至整個醫藥界應該從中得到什么啟示？

事件回放

2004年8月25日召開的第20屆藥物流行病學和治療風險處理國際會議上，萬絡被指大劑量服用可大大增加誘發心臟病和中風的發病幾率。

2004年9月30日，默沙東公司發表了收回萬絡的公開信。

2004年10月1日起，默沙東公司開始在全球范圍內回收治療關節炎的環氧化酶－2抑制劑——萬絡。

隨后，國內各大報刊爭相報道，同時發出有關“默沙東公司的‘萬絡被召回，相似的關節炎類藥物還安全嗎？”的質疑。

2004年10月14日在北京召開的環氧化酶－2抑制劑心血管論壇上，來自全國60多位風濕免疫學、心血管、骨科、藥理學等相關學科領域的專家，對近5年來使用環氧化酶－2抑制劑的心血管安全性研究進行了交流和回顧。

2005年2月16日～18日，經過3天的聽證會，FDA專家委員會對環氧化酶-2抑制劑的益處和風險比進行了評估，并以31∶1的投票結果支持繼續使用塞萊昔布（西樂葆），而羅非昔布(萬絡)的投票結果是17∶15。FDA專家委員會一致肯定了環氧化酶－2抑制劑的臨床價值，同時建議在環氧化酶-2抑制劑和傳統非類固醇類抗炎藥的說明書上添加具有心血管危險的警示。

藥理學家認為萬絡是把“雙刃劍”

□ 中山大學藥學院教授 龍啟才

昔布類藥物雖然能強有力地消炎止痛，而又較少損傷腸胃和腎，但是，它們卻能增大心血管事件的危險性。

一項為期3年的“萬絡預防結腸直腸腺瘤息肉研究”，目的是為了觀察長期服用萬絡是否能預防家族性結腸直腸腺瘤息肉的發生。但是，患者在連續服用萬絡18個月后，卻發現發生心血管方面的危險性增加了，其中包括心臟病和中風等嚴重疾病。在另外一項名為“羅非昔布與萘普生治療類風濕性關節炎引起的上消化道毒性的比較研究”中，醫生們觀察到，8076個患者中，長期服用萬絡50毫克(每天1次)，心肌梗塞的發生率為0.4％；而長期服用萘普生500毫克(每天2次)，心肌梗塞的發生率僅為0.1％。一項循證醫學的研究還表明服用萬絡1年，心肌梗塞的發生率為0.3 ％。

為什么昔布類抗炎藥物會使發生心血管事件的危險性增大呢？這是因為昔布類抗炎藥雖強有力地抑制了環氧化酶-2，減少了炎癥反應，但卻相對地減弱了對環氧化酶-1的抑制作用，使保護性前列腺素和血栓素增加。這樣一來，雖減少了胃腸不良反應，卻造成血小板聚集，形成血栓，增加了發生心血管事件的危險性。這就是為什么默沙東公司要在全球范圍內回收萬絡的原因。

萬絡的自動退出，給另一環氧化酶-2抑制藥西樂葆（塞萊昔布）讓出了更大的市場空間。然而，人們也提出疑問：服用西樂葆會不會出現同樣的問題呢？

西樂葆雖然和萬絡同是昔布類藥物，但從抑制環氧化酶的藥性來看，兩藥存在著顯著的差別。萬絡對抑制環氧化酶-2的作用是環氧化酶-1的883倍，而西樂葆只有375倍。換句話說，萬絡的抗炎作用比西樂葆強。

那么，就心血管事件不良反應的發生而言，西樂葆是不是另一個萬絡呢？2002年發表的一份名為“CLASS”的西樂葆治療關節炎的長期安全性研究，初步證實了西樂葆的心血管安全性。但在2005年2月出版的《新英格蘭醫學雜志》上發表的題為《預防結腸直腸腺瘤的臨床試驗中與塞萊昔布相關的心血管事件》文章中，列舉了這樣一個事實：對2035名患者進行了2.8～3.1年心血管事件發生率跟蹤觀察。結果發現，每天服用西樂葆400毫克（每天2次）的671個患者中有23個發生了心血管事件(包括心肌梗塞、中風或心力衰竭)，發生率為3.4％；每天服用西樂葆200毫克（每天2次）的發生率為2.3％，而服用安慰劑的發生率為1.0％。所以，從現有的臨床證據看來，只要是昔布類抗炎藥，不管是萬絡，還是西樂葆，或是伐地昔布，只要用久了，用量過大，都不可避免地會產生心血管不良反應，也再次印證了“是藥三分毒”的道理。它們就像一把“雙刃劍”一樣，關鍵在于如何合理使用。

專家簡介：

龍啟才現任中山大學臨床藥理基地副主任。長期從事藥理學和臨床藥理學的教學與科研工作。承擔和參與多項省級以上科研課題，發表論文數十篇，曾獲省級教學研究獎。

心血管專家進言對萬絡不必“因噎廢食”

□ 第三軍醫大學大坪醫院心內科教授 劉光耀

最近，關于“萬絡事件”被各大媒體炒得沸沸揚揚。很多患者也來咨詢相關問題，為此，根據我科多年的臨床經驗作以下的解答：

第一，風濕性疾病急性炎癥期首選水溶性阿司匹林。

阿司匹林是一個老藥，雖然它具有胃腸道損害的危險，但是，在我們臨床中發現，急性期使用阿司匹林仍然是最佳選擇。雖然腸溶阿司匹林可減少胃腸道反應，不過，我們認為，還是普通的水溶性阿司匹林在急性期減輕炎癥效果較好。

第二，環氧化酶－2抑制劑正確使用，副作用不大。

關于醫學上對服用萬絡會發生心血管事件危險的報告，也是以“長期、大劑量服用”為前提的。所以，臨床上我們使用環氧化酶－2抑制劑，比如西樂葆，一般都在緩解期使用，劑量每次200毫克，每日1次，沒有發現有心血管事件發生。這說明，只要掌握正確劑量，是可以避免心血管事件發生的。

第三，發生心血管事件是多種因素共同作用的結果，簡單歸結為一種，是不科學的。

心血管事件的發生由多種原因引起，比如肥胖、冠心病等危險因素。我們可以看到，生活中有很多沒有服用環氧化酶－2特異性抑制劑而發生的心血管事件，而且這個數量非常多。所以，我們不能簡單以是否服用環氧化酶－2特異性抑制劑，來確定其會不會發生心血管事件，但是，我們可以要求廠家在說明書上注明此類藥物有增加心血管的危險。

所以，作為一名心血管專家，我認為西樂葆、萬絡等環氧化酶－2特異性抑制劑是可以使用的，關鍵是要掌握劑量和用藥時間，千萬不能“因噎廢食”，全盤否決。

專家簡介：

劉光耀 第三軍醫大學大坪醫院心內科主任醫師、教授、碩士生導師，現任第三軍醫大學專家組成員。曾任全軍心血管領導小組成員，四川省、重慶市醫學會心血管內科專委會委員。從事內科心血管病專業臨床工作40余年，擅長各種心血管疾病特別是高血壓、冠心病及風濕病的診治，主要從事高血壓發病機制的研究。公開發表學術論文26篇，參編專著4部。獲國家科技進步二等獎1項、軍隊科技進步二等獎2項、軍隊醫療成果二等獎1項。

風濕免疫專家呼吁正確認識“萬絡事件”

□ 中國協和醫科大學北京協和醫院風濕免疫科主任 張奉春

萬絡事件的直接原因是因為有研究證實：環氧化酶－2抑制劑在長期、大劑量服用的情況下，會增加心血管事件的發生率。但是，我們不能就此否定環氧化酶－2抑制劑在臨床中消炎止痛、減少胃腸道不良反應的優勢。

任何一個藥物都會有它的副作用，百年老藥阿司匹林就是一個典型的例子。從1829年首次從柳樹皮中純化出其活性成分－水楊酸，到1899年乙酰水楊酸上市，命名為阿司匹林，如今已有百多年歷史，而且其年均銷量已達15千億片。但是，就是這樣一個銷量如此巨大、歷史悠久的藥物，卻有胃腸道損傷、肝腎損害、皮疹、血細胞減少、心血管事件等等毒副作用。其中最為常見的是對胃腸道的損害，它可能造成患者出現消化不良、胃腸道黏膜糜爛、消化性潰瘍和出血，甚至因此危及生命。

雖然為了減少胃腸道副作用，人類也想到了不少對策，如用腸溶片、前體藥，或者改變給藥途徑，比如直腸給藥、餐后給藥等等。但這些方法都沒有從根本上解決阿司匹林類傳統非甾體藥物對胃腸道的不良反應。

直到環氧化酶－2理論的提出，人們對非甾體類抗炎藥的認識有了第二次質的飛躍。1999年環氧化酶－2特異性抑制劑賽萊昔布(西樂葆)、羅非昔布（萬洛）分別上市，使更多的關節炎患者和醫務工作者看到了希望。而且大量的臨床試驗證實：與傳統非甾體藥物相比，環氧化酶－2特異性抑制劑不僅具有相同的療效，而且沒有明顯的胃腸道或血小板功能的變化。當然，任何一個藥物都可能出現不良反應，環氧化酶－2特異性抑制劑也不例外。后期臨床研究已經發現這類藥物所造成的心腦血管意外的危險性較對照組高。不過，在我們看來，心腦血管事件多發生在一些本身存在著危險因素，又長期、大量服用環氧化酶－2類藥物的患者中。

所以，不管是醫務工作者，還是廣大患者都應該認識到：每一種藥物都有它的局限性，不能由于害怕出現毒副作用而鄙棄它，而應該“揚長避短”，讓它更好地為我們服務。

但是，“萬絡事件”給很多盲目使用非甾體抗炎藥物的醫生和患者都敲響了警鐘。

“萬絡事件”給廣大風濕免疫科醫生啟示——

醫生應該根據藥物特性、患者的具體情況、醫師用藥經驗，在眾多的非甾體類藥物中挑選出適合具體患者的藥物。而不要認為越貴或越新推出藥物就一定越好。很多新的藥物，雖然在某些方面療效有一定優勢，但由于用藥時間短，很多未知因素未被發現，因此在長期使用中還可能出現這樣那樣的問題。反而藥物使用時間越長的，被認識得越清楚。同時，不管是哪一種非甾體類藥物，都應該嚴格掌握用量和使用時間，囑咐患者定期隨訪。

“萬絡事件”給所有關節炎患者的啟示——

每一個患者，尤其是具有心血管疾病者，在向醫生訴說病史時，不能隱瞞病情，以協助醫生選擇適合的藥物，和確定合適的劑量和使用時間。在使用藥物時，一定要緊遵醫囑，定期隨訪。不要聽誰說某個新藥好，就自行服用，這有可能帶來不可彌補的危害。

非甾體類藥物是全世界范圍內使用最廣泛的一類處方藥，而我國可能是世界上使用非甾體類藥物最多的國家之一，但遺憾的是，我們并沒有對萬絡的不良反應提出過質疑，相反，萬絡卻是由它的生產者默沙東公司主動撤出市場的。雖然FDA專家委員會最近一致肯定了環氧化酶-2抑制劑的臨床價值，同時建議在環氧化酶－2抑制劑和傳統非類固醇類抗炎藥的說明書上，添加心血管危險的警示。但是，“萬絡事件”卻讓我國醫藥界深刻認識到，加強藥物上市后的繼續觀察，是勢在必行的。盡管我國對此已有嚴格規定，但由于種種原因，在我國目前執行并不理想。希望能通過此次事件，提高醫生與患者的共識，加強對藥物不良反應的監測，最大限度地避免藥物對患者的損傷。

專家簡介：

張奉春 現任北京協和醫院風濕免疫科主任，博士生導師，中華醫學會風濕病學會主任委員。

抗炎藥小檔案

萬絡是抗炎藥物的一種?？寡姿幱袃纱箢?，一類是腎上腺皮質激素，因它們的化學結構圖形與“甾”（音“災”）字相似，故叫甾體抗炎藥；另一類是沒有甾體結構的抗炎藥，藥學上稱之為非甾體抗炎藥。羅非昔布（萬絡）、塞萊昔布（西樂葆）、阿司匹林、消炎痛、雙氯芬酸、布洛芬（芬必得）、萘普生、保泰松、炎痛喜康、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等等都是非甾體抗炎藥。

非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥可治療風濕性疾病和慢性炎性關節疼痛、腫脹，如各種關節炎、肩周炎、網球肘、腰肌勞損等。也可治療局部或全身感染以及炎性疾病引起的發熱、組織腫脹和疼痛，如扁桃體炎、牙齦炎、牙周炎、呼吸道感染和泌尿系感染等等。臨床經驗證明，在抗感染治療的同時，合用一種非甾體抗炎藥可促進病情改善和縮短病程。非甾體抗炎藥對痛性疾病，如手術后發熱和疼痛、癌性疼痛或神經性疼痛、月經痛等都有效，對運動引起的損傷如肌肉、肌腱、韌帶等的拉傷、扭傷、挫傷和撕裂傷等也有效。另外，長期服用小劑量阿司匹林，還可預防心和腦血管疾病患者出現閉塞性病變。

昔布類非甾體抗炎藥，消炎止痛的佼佼者

炎癥期，人體在環氧化酶的作用下產生前列腺素。在炎癥組織，前列腺素可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應；另一方面，在胃腸黏膜，前列腺素的增加有保護胃腸黏膜的作用。非甾體類抗炎藥主要通過抑制環氧化酶，來減少前列腺素生成，從而減輕炎癥反應；但減少體內前列腺素生成后，勢必可能損傷到胃腸黏膜。20世紀90年代以來，科學家們發現促進前列腺素生成的環氧化酶有兩種亞型，一種是環氧化酶-1，是生理性酶，多分布于胃腸，可促進保護性前列腺素的產生，起到保護胃黏膜和調節血小板的聚集及腎血流量的作用，有益于人體；另一種是環氧化酶-2，是病理性酶，多分布在炎癥組織，在發炎、受傷、有腫瘤生長時量會增多。

傳統的非甾體抗炎藥如阿司匹林，可同時抑制這兩種酶，故叫“非傾向性環氧化酶抑制藥”。

另一類叫“環氧化酶-2傾向性抑制藥”，它包括美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸等。在常規劑量時，它們主要抑制環氧化酶-2，對環氧化酶-1的抑制作用很弱，對胃腸和腎的損傷較少。但用量大時，也會抑制環氧化酶-1，并會明顯地損傷胃腸和腎。

還有一類叫“環氧化酶-2特異性抑制劑”，羅非昔布（萬絡），塞來昔布（西樂葆）和伐地昔布等昔布類藥物都屬于此類。它們主要對環氧化酶－2有很強的抑制作用，而對于環氧化酶－1抑制作用很弱。所以，上市之初，昔布類最大的賣點就是——能強有力地消炎止痛，對胃腸、腎損害小，它們的出現是既有關節炎又有胃病或腎病患者的一個福音，它們被公認為消炎止痛的佼佼者。其中，萬絡還曾被譽為“超級阿司匹林”。