藥物超敏反應綜合征并人類免疫缺陷病毒感染1例及文獻復習

張靜，李軍友，黃蓉，駱志成

作者單位：蘭州大學第二醫院皮膚科，甘肅 蘭州 730030

藥物超敏反應綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome， DIHS）又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種遺傳背景下，與病毒激活密切相關的由CD8+T 細胞介導的針對藥物及其代謝產物的遲發型超敏反應。常表現為發熱、皮疹、面部水腫、淋巴結腫大、嗜酸性粒細胞升高和至少1 個內臟器官受累（特別是肝臟），尚缺乏統一的診斷標準。系統使用糖皮質激素聯合人免疫球蛋白（Ig）是目前公認最有效的治療方法。由于潛伏期長且臨床表現高度異質性，常造成誤診誤治。現為提高對DIHS/DRESS 和人類免疫缺陷病毒（human immune deficiency virus，HIV）感染者/艾滋病病人藥疹的認識，報告DIHS 并HIV 感染1 例。病人知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1 臨床資料

1.1 一般情況及病史男，54 歲，已婚，因“全身出紅斑伴癢20 d”于2021 年11 月入蘭州大學第二醫院。入院40 d 前病人因不明原因腹瀉、牙齦腫脹、頜下淋巴結腫大，于社區衛生院、中醫院住院治療，考慮“胃腸炎、頜下淋巴結炎、腸易激綜合征”，住院期間肝酶升高，予以“左氧氟沙星、克林霉素、頭孢唑林、頭孢哌酮舒巴坦、雙環醇”等治療，腹瀉較前有所緩解。入院20 d 前雙下肢出紅斑，伴瘙癢，自行外用保濕霜，未見明顯好轉，后皮損累及全身，瘙癢明顯加重。入院10 d 前出現面部腫脹，且伴低熱、乏力，自覺吞咽困難，偶有咳嗽、咳痰，遂就診于我科門診，近1 月體質量下降6 kg。既往甲狀腺功能亢進病史，曾行藥物治療，已遵醫囑停藥。否認有肝炎及結核病史。否認有外傷史及輸血史。否認食物、藥物過敏史。否認冶游史及吸毒史。

入院查體：生命體征平穩。精神差，左側頜下淋巴結腫大。顏面部腫脹，以雙上眼瞼顯著，齒齦黏膜可見糜爛面。軀干、四肢可見散在分布的暗紅斑，融合成片，部分暗紅斑上可見糠狀脫屑；四肢遠端可見密集分布的暗紫紅色瘀點、瘀斑，部分融合成片，境界清楚，壓之不褪色。心、肺檢查無異常。脾肋下可及。

1.2 相關檢查白細胞計數18.25×109/L，中性粒細胞數1.23×109/L，淋巴細胞數11.29×109/L，嗜酸性粒細胞數1.71×109/L；天冬氨酸轉氨酶42 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶149 U/L，白蛋白26.7 g/L，球蛋白46.4 g/L；降鈣素原0.256 μg/L，白細胞介素-6 49.69 ng/L；C 反應蛋白87.47 mg/L；三碘甲狀腺原氨酸0.70 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.41 pmol/L，甲狀腺球蛋白＜0.20 μg/L，甲狀腺球蛋白抗體＞500.00 U/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體＞1 300.00 U/mL，促甲狀腺素受體抗體5.38 IU/L；抗核抗體核顆粒型1∶80；EB 病毒核抗原IgG抗體陽性，EB病毒VCA抗體（IgA）陽性，EB病毒殼抗原（VCA）IgG 抗體陽性；總T淋巴細胞亞群（CD3+/CD45+）95.20%，CD4+/CD8+0.06；外周血涂片分析：白細胞分類中性粒細胞約占12%，細胞質可見中毒顆粒，淋巴細胞約占40%，可見三型異型淋巴細胞，約占白細胞總數的22%，單核細胞約占20%，形態正常；快速血漿反應環狀卡片試驗陽性（1∶2），梅毒螺旋體顆粒凝集試驗陽性；HIV 抗體初篩陽性，并在蘭州市疾控中心確證實驗陽性；腹部彩超檢查示：脾大。再次追問病史，病人訴有男男性行為史。

1.3 診療經過明確診斷：DIHS，HIV 感染，隱性梅毒。入院后立即停用抗生素，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg/d靜脈滴注，人Ig 20 g/d 靜脈滴注，更昔洛韋0.5 g/d靜脈滴注，依巴斯汀20 mg/d口服，3%硼酸溶液貼敷于面部，爐甘石外用于軀干四肢，治療5 d后皮損較前明顯消退，瘙癢緩解，但仍有腹瀉、發熱（不規則熱），病人及其近親屬要求轉至傳染病醫院進一步治療，遂于當日出院。

2 結果

根據歐洲重癥藥疹研究組的評分系統：該例病人有發熱（0 分）、淋巴結腫大（1 分）、嗜酸性粒細胞計數＞1.5×109/L（2 分）、異型淋巴細胞（1 分）、皮疹面積＞50%體表面積（1分）、肝酶異常（1分）、皮膚恢復期＞15 d（0分），總評分為6分，DIHS 診斷成立（＞5分即可確診）［1］。致敏藥物考慮為抗生素，但本研究病人用藥史復雜，尚不能確定具體藥物。本例病人入院后我們認為傳染性單核細胞增多癥亦不能排除。后經全科討論：病人發病前3周有復雜的用藥史、特征性的面部水腫及起病后3 周病情仍在進展，更符合DIHS。大劑量糖皮質激素聯合人Ig 為主的治療有效，但病人及其近親屬要求轉院，因此無法評估病人的治療情況及預后。

3 討論

3.1 DIHS/DRESS 診療要點DIHS/DRESS 是一種少見且可危及生命的重癥藥疹，死亡率可達10%。不同于其他藥疹，本病涉及了病毒的激活，且后續可導致自身免疫性疾病的發生，被認為是遺傳背景下藥物、病毒和免疫系統共同作用的結果［2-3］。常見的致敏藥物包括芳香族抗癲癇藥（如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪）、別嘌呤醇、抗生素（如β-內酰胺類、磺胺類、萬古霉素、四環素）、非甾體類抗炎藥、抗病毒藥和抗結核藥等［4］。DIHS/DRESS 臨床表現復雜多樣，為藥物過敏和病毒感染的復合特征，主要表現為發熱、皮疹、血液系統（白細胞增多、嗜酸性粒細胞增多、非典型淋巴細胞增多）和多種內臟器官受累、面部水腫、長潛伏期（2～6周）、病程反復以及人皰疹病毒、EB 病毒、巨細胞病毒等病毒的激活等［2，5］。病程的反復與皰疹病毒按順序激活有關，常發生在起病時和發病后2～3 周。甚至在停藥幾周后，癥狀可能繼續惡化或反復多次出現［6］。但病毒激活是如何參與DIHS/DRESS 的發病和自身免疫病等后遺癥的具體機制尚不清楚。本病皮損無特異性，早期皮損多為泛發的麻疹樣斑疹或斑丘疹，對稱分布于軀干、四肢，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數可出現無菌性膿皰和紫癜等損害。

DIHS/DRESS 的診斷尚無統一的國際標準，目前常用的有歐洲和日本的診斷標準。歐洲標準有詳細的評分系統根據得分將病人評定為排除、可疑、可能以及確診DIHS/DRESS，評估指標包括①發熱；②淋巴結腫大；③嗜酸性粒細胞升高。當嗜酸性粒細胞計數＞0.7×109/L時累積1分，當嗜酸性粒細胞計數≥1.5×109/L 時累積2 分；④異型淋巴細胞；⑤皮疹受累面積＞50%體表面積；⑥皮疹提示DIHS/DRESS；⑦皮膚組織病理；⑧器官受累；⑨皮膚恢復期≥15 d 等［1］。不同于歐洲標準，日本的診斷標準將人皰疹病毒6 再激活納入其中。值得注意的是，由于DIHS 可表現出一些病毒感染的癥狀，臨床上主要需與傳染性單核細胞增多癥、麻疹、柯薩奇病毒、登革熱病毒感染等鑒別。其中，面部水腫雖不是本病診斷標準的一部分，但可在75%以上的病人中存在，并與疾病嚴重程度相關［7］。

由于DIHS/DRESS 臨床表現高度異質性，缺乏像中毒性表皮壞死松解癥嚴重程度評分（SCORTEN）這樣能判斷Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥病情嚴重程度和預后的評分系統，仍需進一步探討。

DIHS/DRESS 治療的重點在于早期診斷，識別致敏藥物并停用致敏藥物。急性期系統使用糖皮質激素聯合人Ig 是當前國內外指南推薦的最有效治療方法，免疫抑制劑如環磷酰胺、環孢素以及生物制劑也有成功應用到臨床的報道。為了防止病情反復，糖皮質激素的給藥時間須延長至2～3個月，即使臨床癥狀消失，仍需逐步減少糖皮質激素劑量。但對于HIV 感染者/艾滋病病人使用糖皮質激素治療仍存在爭議［5，8］。

3.2 HIV 感染如何參與DIHS/DRESS 發病HIV感染可影響重癥藥疹的發病機制和臨床表現。對于HIV 陽性的重癥藥疹病人，CD4+T 細胞的減少、免疫紊亂和糖皮質激素的應用等可使人皰疹病毒、EB病毒和巨細胞病毒持續激活。另外，HIV 感染可使T 細胞和B 細胞的功能異常，異常的Th1/Th2 和過度活化的CD8+T 細胞介導的促炎反應，這些都增加了HIV感染者/艾滋病病人對藥物過敏的易感性［9-10］。

3.3 HIV/AIDS 病人藥疹特點HIV 感染者/艾滋病病人常合并各種機會性感染、惡性腫瘤、代謝紊亂等，用藥頻率增多，藥物代謝產物在體內堆積，這些都使HIV 感染者/艾滋病病人藥疹的發病率增加，并且不同于HIV 陰性病人的常見致敏藥物（抗生素、中藥、解熱鎮痛藥），HIV 感染者/艾滋病病人常見的致敏藥物為抗逆轉錄病毒治療藥物、抗結核藥物和磺胺類藥物。因此對于無過敏史的HIV 感染者/艾滋病病人，在臨床選擇用藥時需警惕藥物不良反應特別是重癥藥疹的發生［11］。張維等［12］報道HIV感染合并重癥藥疹者常發生多器官功能障礙，尤其是肝功能受累者可高達82.5%，明顯高于HIV 陰性病人。

4 小結

DIHS/DRESS 可使多系統受累，臨床表現高度異質性，且潛伏期長，導致不易識別，臨床醫師需提高對DIHS 的認識，做到早期診斷和治療對于本病的預后有顯著的影響。此外，在HIV 感染者/艾滋病病人臨床用藥時應警惕藥物不良反應的出現。本例也提示，對可疑病例應詳細病史采集、追問性接觸史，及時行傳染病篩查。